冻干粉针剂生产工艺验证方案Word格式文档下载.docx
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4.5生产设备
生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。
生产工艺流程及环境区域划分示意图
检验合格检验合格
检验合格
图例：
检验检验合格
合格
冻干粉针剂主要设备验证报告
设备
编号
设备名称
验证报告编码
检查情况
结果评价与结论
评价人／日期复核人／日期
4.6相关文件、规程
序号
文件名称
文件文件编码
1
超声波洗瓶机标准操作规程
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
冻干粉针剂车间称量岗位标准操作规程
17
冻干粉针剂车间配制岗位标准操作规程
18
冻干粉针剂车间理瓶岗位标准操作规程
19
冻干粉针剂车间洗瓶岗位标准操作规程
20
冻干粉针剂车间灌装岗位标准操作规程
21
冻干粉针剂车间冻干岗位标准操作规程
22
冻干粉针剂车间灯检岗位标准操作规程
23
冻干粉针剂车间包装岗位标准操作规程
24
25
5.验证项目、评价方法及标准
5.1人员
生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。
5.1.1培训
1.评价方法：
查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：
GMP及药品管理法培训
安全防护规程
微生物基础知识及微生物污染的防范培训
所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程
进出洁净区更衣技术培训
灌封生产过程质量控制规程培训
生产区操作准则培训
2.标准：
上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，持证上岗。
3.结果评价
评价人／日期
人员培训报告见下页，人员培训记录见附件3
人员培训报告
培训题目
受培训人数
培训日期
培训学时
培训方式
组织部门
授课者
培训主要内容（摘要）
培训对象及成绩（×
岗位人员）
姓名
成绩
确
认
生产车间
年月日
人力资源部
验证小组
5.1.2健康检查
查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。
参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。
见员工健康档案
5.2生产环境
5.2.1操作间温度和相对湿度
在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每天定时记录二次温度和相对湿度。
温度：
18℃～26℃；
相对湿度45%～65%。
温、湿度监控记录见附件4
5.2.2操作间悬浮粒子数
按《洁净区悬浮粒子监测规程》检测操作间的悬浮粒子数。
悬浮粒子（个/m3）
百级
万级
十万级
≥0.5um
≤3，500
≤350，000
≤3，500，000
≥5um
≤2，000
≤20，000
3.结果评价
悬浮粒子监测确认报告
部 门
时间
年 月 日
标
准
≥0.5μm粒子数≤3500个/m3；
≥5μm粒子数0个/m3
10000级
≥0.5μm粒子数≤350000个/m3；
≥5μm粒子数≤2000个/m3
100000级
≥0.5μm粒子数≥3500000个/m3；
≥5μm粒子数≤20000个/m3
悬浮粒子
100，000
（局部百级）
10，000
检测人
复核人
评价人／日期
5.2.3操作间空气微生物计数
在生产操作过程中，按《洁净区沉降菌监测规程》规定的取样方案及检验方法，动态检测空气中的微生物数（沉降菌数）。
沉降菌
（cfu/皿）
9cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）≤1
9cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）≤3
9cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）≤10
评价人／日期
沉降菌监测确认报告
车间
≤1cfu/皿
≤3cfu/皿
≤10cfu/皿
检测位置
级别
检测结果
结论
5.2.4操作间、设备、操作人员表面微生物计数
按“清洁验证擦拭取样操作规程”取样，检查主要操作间、设备、设施、操作人员表面的微生物数。
各种表面的微生物数应<
100cfu／65cm2限度要求。
主要操作间墙面微生物数验证报告
测试点
结果判定
主要设备表面微生物数验证报告
主要操作人员微生物数验证报告
5.2.5操作间压差
生产操作前及生产操作过程中，定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。
在生产操作过程中，高级别洁净区应始终对低洁净区域保持相对正压。
洁净室压差测量确认报告
房间名称
标准规定
验证结果评价
检测人／日期复核人／日期
5.2.6操作间清洁、清场
在每批产品生产操作前，按照生产区清洁清场的有关规定，检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。
所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残余物。
5.3公用介质
5.3.1注射用水
审查注射用水系统验证后，日常监测记录下评价各使用点的注射用水质量。
检验结果符合注射用水标准要求，注射用水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。
5.3.2压缩空气
取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数）。
应符合洁净压缩空气的合格标准：
微生物标准：
含菌数≤1CFU/m3
微粒数：
≥0.5μm悬浮粒子数≤3500个/m3，≥5μm悬浮粒子数≤0个/m3，即百级空气悬浮粒子标准。
压缩空气微粒数验证报告
≥0.5μm
≥5μm
压缩空气微生物数验证报告
5.4原辅料、包装材料
5.4.1质量
检查×
使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格遵守。
所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。
5.4.2贮存条件
检查各种物料特别是原料药、西林瓶、纸盒、纸箱等的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。
各种物料按正确的条件贮存。
评价人／日期设备
5.4.3设备清洁
每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。
所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。
5.4.4过滤器
使用前查阅生产过程中使用的各种过滤器（如洗瓶机、灌封机压缩空气0.2um终端过滤器、注射用水0.2um终端过滤器）的完整性试验检测。
过滤器完整性试验符合标准要求。
过滤器完整性试验报告
过滤器名称
5.5工艺文件
5.5.1工艺文件的正确性
核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。
主处方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。
5.5.2操作指令的明确性
在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。
已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。
5.5.3生产指令的正确性
审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。
主处方、操作规程中的指令正确，不易引起误操作。
5.6洗瓶工艺变量
1.目的：
评价洗瓶用水质量及西林瓶洗涤效果，确认洗瓶工艺。
2.评价方法：
所用生产设备：
洗瓶机型号设备编号
工艺条件：
超声波开启时间；
压缩空气压力、时间、流量；
洗瓶用水的可见异物检查等。
取样：
取洗净的空瓶装水检查可见异物。
3.标准：
过滤后纯化水和注射用水的可见异物符合标准要求；
洗涤后西林瓶的清洁度符合标准要求；
最终冲洗水符合规定。
4.结果评价
洗瓶清净度测定：
分别于清洗后的西林瓶中取样，每间隔30分钟取样50支，灌注合格注射用水，在灯检箱下按规定进行观察，剔除有可见异物的西林瓶，计算西林瓶清洁合格率，每批取样三次，共取连续生产的三个批次。
批号
洗瓶数量
（支）
注射用水
可见异物
最终
冲洗水
西林瓶清洁合格率
操作人
质监员
5.7灭菌干燥
5.7.1隧道烘箱运行时间、温度
评价隧道烘箱的运行与工艺要求的一致性。
记录西林瓶干燥、灭菌的工艺过程，包括温度、时间等。
查阅西林瓶干燥、灭菌过程自动打印记录的数据。
记录数据显示干燥、灭菌过程的运行时间、温度达到了程序设定值。
4.结果评价
评价人／日期
5.7.2西林瓶的无菌性
评价西林瓶灭菌效果。
按《无菌检查操作规程》检查西林瓶的无菌性。
被检验的所有西林瓶均应无微生物生长。
4.结果评价
西林瓶灭菌检查
精洗合格的西林瓶，按照“隧道灭菌烘箱操作规程”进行灭菌，结果应洁净、无菌，并检查灭菌温度和时间。
每批三次，连续三批。
西林瓶洁净度
西林瓶无菌性
灭菌温度
灭菌时间
检查人
5.8工作服洗涤
评价工作服洗涤灭菌效果。
记录工作服洗涤灭菌的工艺条件，包括温度、时间等。
按《洁净区工作服洗涤、灭菌规程》检查洗涤后的清洁度。
工作服的清洁度：
清洁、无菌、干燥、平整。
4.结果评价
5.9物料转移
5.9.1取样及物料转移操作的规范性
由QA检查员观察检验员与生产操作人员的取样过程和原辅料转移过程。
操作人员严格按照规定的方法取样和转移原辅料，其操作方式可以避免污染原料。
5.9.2污染水平监测
在取样及原料转移的过程中，在其操作区域周围摆放培养基平皿以测定沉降菌数。
沉降菌数必须符合相应级别的限度标准。
通过监测原料取样过程与原辅称量过程中沉降菌数，判断物料转移符合要求。
原料名称
原料批号
取样人
沉降菌数
原辅料名称
原辅批号
称量人
检测人
5.10配液工艺变量
评价配液工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程配液能够达到质量标准的要求。
所用生产设备：
配液罐型号设备编号
所用称量器具：
台秤型号设备编号
工艺条件：
注射用水可见异物、温度；
活性炭用量、煮沸时间；
搅拌时间、药液温度、含量、pH值。
搅拌均匀后取样检测，每个样品ml。
检测项目：
注射用水可见异物、药液温度、含量、pH值。
按制定的工艺规程配液，应符合质量标准的要求。
通过检测工艺验证时，试生产×
配制三批药液的质量情况来评价配制工艺。
产品批号
注射用水不溶性微粒
药液温度
含量
PH值
5.11过滤工艺变量
评价过滤工艺的有效性，确认按制定的工艺规程过滤能够达到质量标准的要求。
过滤器型号设备编号
过滤器型号设备编号
过滤器种类、规格、孔径等。
过滤后取样检测，每个样品ml。
气泡点试验、药液的不溶性微粒。
气泡点试验：
0.45μm起泡点压力应≥0.24Mpa
0.22μm起泡点压力应≥0.34Mpa
过滤后药液的不溶性微粒：
含25μm以上微粒，≤2粒/ml；
含10μm以上微粒，≤20粒/ml
试验结果
不溶性微粒
5.12灌封工艺变量
5.12.1药液可见异物检查
确认灌装药液的可见异物能够符合质量标准的要求。
灌装机型号设备编号
所用计量器具：
名称、型号设备编号
灌装药液的可见异物；
药液从稀释到灌装的时间限制等。
在灌装过程中每30分钟取样1次。
药液可见异物。
应符合质量标准要求。
4.结果评价
冻干粉针剂在灌装过程中每隔30分钟取样一次，每次取5支，每批取样3次，总计15支，分别测定其可见异物。
共取连续生产的三个批次。
可见异物检查结果√：
表示符合规定
A1
A2
A3
A4
A5
B1
B2
B3
B4
B5
C1
C2
C3
C4
C5
检测人：
复核人：
5.12.2灌装装量控制
评价装量控制是否符合质量标准的要求。
灌装生产操作人员在生产过程中负责控制装量，质量监控员在正式灌装生产前及生产过程中负责抽样检查装量。
注射剂装量应符合规定。
冻干粉针剂在灌装过程中每隔30分钟取样一次，每次取5支，每批取样3次，总计15支，分别测定其装量。
装量检查√：
5.13冷冻干燥
评价冻干工艺参数符合产品质量的要求。
生产工艺验证时连续生产三批，对制品冷冻最低温度,保温时间;
一次干燥时间;
二次干燥时间等参数进行检测,核对设备自动记录。
冷冻最低温度:
℃保温时间:
h
一次干燥时间:
h二次干燥时间:
第一批验证结果报
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