原料申报临床资料27号Word文档下载推荐.docx
《原料申报临床资料27号Word文档下载推荐.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《原料申报临床资料27号Word文档下载推荐.docx（19页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
帕洛诺司琼的Cmax出现在静脉注射后5分钟，为122ng/ml；
平均AUC（0-24hr）为194ng-Eq.hr/ml；
帕洛诺司琼的系统清除率（CL）为2.58L.kg-1.hr-1，分布容积为6.95L.kg-1。
帕洛诺司琼犬单次口服0.5mg/kg后迅速吸收，Tmax=1小时，血浆消除终末半衰期（T1/2）为2.17小时，Cmax为16.4ng/ml，平均AUC（0-48hr）为24.2ng-Eq.hr/ml（仅占总放射能AUC（0-24hr）的1.92%）。
帕洛诺司琼0.5mg/kg口服后，估计生物利用度为12.5%。
犬单次静脉注射或口服后血浆中三种主要代谢物（代谢物1、代谢物2和代谢物3）分别占血浆中总放射能AUC的53.5%和64.7%。
静脉注射和口服后代谢物1、2、3和4在尿中分别占总给药量的53.8%和57.5%，尿中缺乏结合代谢物。
犬单次静脉注射和口服0.5mg/kg[14C]-帕洛诺司琼，其主要排泄途径为尿，静脉注射分别在尿和粪中得到总放射能的77.3%和13.5%。
口服给药后在尿和粪中分别为75.4%和18.5%。
给药后在尿中直到24小时、在粪中直到48小时几乎完全排出。
犬连续5天口服帕洛诺司琼不会产生蓄积。
短尾猴单次静脉注射帕洛诺司琼0.5mg/kg后从血浆中消除较慢，终末T1/2=4.44小时；
帕洛诺司琼的Cmax出现在静脉注射后5分钟，为112ng/ml；
平均AUC（0-24hr）为487ng-Eq.hr/ml。
短尾猴单次口服帕洛诺司琼0.5mg/kg后吸收较慢，8小时达到Cmax为5.6ng/ml，AUC（0-24hr）为44.4ng-Eq.hr/ml,口服后的生物利用度为8.97%。
短尾猴静脉注射和口服后血浆中有10种代谢产物，静脉注射主要为代谢物#8，占血浆总放射能的20.8%（基于0-24小时AUC）。
口服后代谢物4为血浆中的主要代谢物，占30.4%。
尿中得到证实的代谢物为#8、9、4、3和14，分别占所给放射能的13.8、11.9、11.7、5.35和4.22%。
口服给药后，尿中的主要代谢物为#4、1和11。
短尾猴口服或静脉注射后主要消除消除途径为尿排泄，单次静脉注射后尿中放射能的回收率为96.8%。
帕洛诺司琼静脉注射后占尿中总放射能的4.43%。
帕洛诺司琼在大鼠、犬和人的血浆蛋白结合率分别为48%、66.2%和61.8%。
27-2帕洛诺司琼体外血浆蛋白结合试验
27-2-1方法：
采用膜透析平衡法研究14C-帕洛诺司琼体外与SD大鼠、Beagle犬和人血浆蛋白的结合。
27-2-2结果：
结果显示帕洛诺司琼仅适度地与大鼠血浆蛋白结合，浓度在255到2011ng/ml范围时，蛋白结合率从49%到46%依次递减（平均结合率=48%）。
与犬的血浆蛋白结合率较高，浓度在75到600ng/ml范围时，蛋白结合率从68.5%到63.4%依次递减（平均结合率=66.2%）。
浓度在5到412ng/ml范围时与人血浆蛋白结合率相对恒定（平均结合率=61.8%）。
因此，与大鼠、犬和人血浆蛋白的结合是非特异性的和非饱和性的（在所研究浓度范围内）。
27-3雄性大鼠单剂量口服帕洛诺司琼的药代动力学
27-3-1试验材料
27-3-1-1试验药物：
[14C]-盐酸帕洛诺司琼，批号：
15188-GTH-106；
盐酸帕洛诺司琼，批号：
13977-86A9012010和15303-51A9201007。
27-3-1-2试验动物：
雄性SD大鼠。
27-3-2试验方法：
大鼠灌胃单剂量的0.5、60和80mg/kg的[14C]-盐酸帕洛诺司琼（以自由基计相当于0.432、53.6和60mg/kg）。
0.5mg/kg剂量为[14C]-盐酸帕洛诺司琼和未标记的盐酸帕洛诺司琼的混合物溶于pH5的10mM的醋酸钠缓冲液中，加入普通氯化钠使成等渗。
60和80mg/kg剂量的盐酸帕洛诺司琼溶于pH7.4的0.1M的磷酸钠缓冲液中。
0.5、60和80mg/kg剂量的给药体积分别为2.5、10和10ml/kg。
给药后在0、15、30分钟、1、2、4、8、24和96小时通过心脏穿孔采集血样（每组每个时间点3只）分析RS-25259-007（帕洛诺司琼的自由基）和RS-17825-007（RS-25259-007的氮氧化物）的血浆水平。
通过每只大鼠的血药浓度-时间曲线计算自由基和氮氧化物的平均Cmax和AUC（0-24hr）。
27-3-3试验结果：
帕洛诺司琼口服后迅速吸收，所有受试剂量的血浆浓度达峰时间均在给药后15分钟。
随着帕洛诺司琼口服剂量的递增（0.5、60和80mg/kg），自由基的Cmax（分别为0.346、2170和5600ng/ml）和AUC（分别为0.454、2520和11300ng.hr/ml）亦呈线性增加。
但是与0.5mg/kg相比，60和80mg/kg的血浆浓度和AUC值的增加是不成比例的。
Cmax和AUC值不成比例增加可以说明消除途径在较高剂量时被饱和。
氮氧化物和RS-17825-007的Cmax水平同样在给药后15分钟达峰（在60和80mg/kg时其Cmax分别为137和421ng/ml）。
RS-17825-007的AUC平均值在这两个剂量下分别为124和431ng.hr/ml。
根据得到的数据未能测出自由基和氮氧化物的半衰期。
27-4雄性大鼠连续5天口服帕洛诺司琼的药代动力学
27-4-1试验材料
27-4-1-1试验药物：
15303-512A9201007。
27-4-1-2溶剂：
pH7.4的0.1M的磷酸钠缓冲液。
27-4-1-3试验动物：
27-4-2试验方法：
大鼠连续5天灌胃口服盐酸帕洛诺司琼溶液60mg/kg，给药体积为10ml/kg。
在第1天给药后的0、15、30分钟、1、2、4、8和24小时和第5天给药后的0、15、30分钟、1、2、4、8、24和96小时通过心脏穿孔（给药前）或眼眶采集肝素化血浆样本（每组每个时间点4只）分析RS-25259-007（盐酸帕洛诺司琼的自由基）和RS-17825-007（RS-25259-007的氮氧化物）的血浆水平。
通过每只大鼠的血药浓度-时间曲线计算自由基和氮氧化物的平均Tmax、Cmax和AUC（0-24hr）。
27-4-3试验结果：
大鼠口服盐酸帕洛诺司琼后迅速吸收，第1天和第5天给药后达峰时间分别为15和30分钟，达峰浓度分别为1970和2030ng/ml。
自由基的AUC（0-24小时）在给药第1天和第5天相似，分别为3340和2490ng.hr/ml，没观察到明显的蓄积。
Cmax和AUC值与大鼠单剂量口服得到的相当，氮氧化代谢物RS-17825第5天的平均Cmax和AUC值分别为145ng/ml和79.1ng.hr/ml，最大血药浓度出现在给药后30分钟。
这些值同样与单剂量给药得到的值相当（目前研究未能测出RS-25259-007或帕洛诺司琼的半衰期）。
27-5有色大鼠单次静脉注射[14C]-帕洛诺司琼后在脑、眼和肠的代谢和组织分布
27-5-1试验材料
27-5-1-1试验药物：
16938-GTH-21，55.2mCi/mmol；
PA15303-615A9204010。
27-5-1-2试验动物：
雄性LongEvans（有色）大鼠。
27-5-2试验方法：
大鼠（血样采集时每个时间点3只，其中一个组6只用于收集排泄物）单次灌胃和尾静脉注射0.5mg/kg的[14C]-盐酸帕洛诺司琼，给药体积为1.0ml/kg。
该剂量由[14C]-盐酸帕洛诺司琼和未标记的盐酸帕洛诺司琼组成，溶于pH5的10mM醋酸钠缓冲液，加入氯化钠使成等渗（终剂量特异活性、浓度和放化纯度分别为138uCi/mg、0.450mg/ml和99.9%）。
给药后在0、5、15、30分钟、1、2、3、4、8、24、48、72和96小时通过心脏穿孔采集血样，给药后收集6只大鼠0-4、4-8、8-24、24-48、48-72和72-96小时这几个时间段的尿样。
在给药前（0）、给药后5、15、30分钟、1、2、4、8、24和96小时切除以下组织用于测定总的组织放射能：
大脑/小脑、眼、大肠、骨髓、小肠和回肠（小肠最后5cm）。
血浆和尿分别全部分散于3N和6N的氢氧化钾中，然后采用液体闪烁计数法（LSC）测定血浆和尿中的总放射能。
采用高效液相、放射免疫法和液体闪烁计数法分离和定量血浆、尿和脑匀浆中的盐酸帕洛诺司琼及其代谢产物，尿液萃取物与ß
-葡（萄）糖苷酸酶和硫酸酯酶共同孵育测定其可能的结合产物。
通过每只动物的血浆浓度-时间曲线计算盐酸帕洛诺司琼及其代谢产物的药代动力学参数。
27-5-3结果：
LongEvans大鼠静脉注射[14C]-盐酸帕洛诺司琼后广泛分布。
表1给出了总放射能在眼、回肠、小肠、大肠、大脑/小脑、骨髓和血浆中分布的Cmax、Tmax和AUC值。
表1LongEvans大鼠单次静脉注射[14C]-盐酸帕洛诺司琼后在组织和血浆中基于总放射能的药代动力学参数
参数
眼
回肠
小肠
大肠
大脑/小脑
骨髓
血浆
AUC（0-96hr）（ng.hr/g）
119000
6980
6700
4640
221
171
166
Cmax（ng/g）
1760
1520
1580
612
137
120
65.5
Tmax（hr）
4
2
0.25
0.083
总放射能在LongEvans大鼠分布（根据AUC（0-96hr））的等级排序为眼、回肠、小肠、大肠、大脑/小脑、骨髓。
在血浆、大脑/小脑、骨髓和大肠的最大浓度出现给药后5-15分钟，在小肠、眼和回肠为给药后2到4小时。
在血浆和脑中消除迅速（T1/2=1.62小时），但在眼和肠中消除较慢。
目前所见放射能分布的主要差异为放射能在眼组织中选择性分布，AUC和Cmax值分别为119000ng.hr/g和1760ng/g。
与之相比，先前在SD大鼠眼组织分布研究中的Cmax和AUC值分别为139ng/g和429ng.hr/g。
此差异可能是由于盐酸帕洛诺司琼的奎宁环胺部分与LongEvans大鼠眼中的黑色素相结合造成的。
血浆萃取物分析表明8种代谢产物，其中1和12分别占总放射能的20.8%和12.6%（根据AUC（0-24hr））。
血浆残余代谢物按其所占总放射能的百分比排序依次为：
11号（8.66%）、14号（16.26%）、6号（3.77%）、4号（1.78%）、10号（1.78%）和13号（1.26%）。
盐酸帕洛诺司琼在血浆和尿中仅分别占总放射能的33.0%和5.76%。
另外，除尿中未检测到的代谢物10和14外，其它代谢物在尿中的代谢特点与在血浆中观察到的相似。
在LongEvans大鼠身上，尿排泄为主要的消除途径，平均50.9%的给药剂量在尿中得到（给药后头24小时内为49.3%）。
总放射能和代谢物1和12的半衰期分别为1.62小时、1.32小时和1.69小时。
最后盐酸帕洛诺司琼在LongEvans大鼠的清除率为8.67L.kg-1.hr-1。
前面所述的盐酸帕洛诺司琼在LongEvans大鼠血浆和尿的半衰期和清除率以及代谢特点的性质和量与在SD大鼠身上所见相似。
该相似性表明盐酸帕洛诺司琼在这两种大鼠身上具有全部共同的代谢途径。
27-6盐酸帕洛诺司琼大鼠单次静脉注射和口服后的代谢及大鼠单次口服后的组织分布
27-6-1试验材料
27-6-1-1药物：
[14C]-盐酸帕洛诺司琼，用于静脉注射的批号为15188-GTH-53，54.9mCi/mmol；
用于口服的批号为15188-GTH-106。
盐酸帕洛诺司琼，批号13977-86A9102010。
27-6-1-2动物：
27-6-2试验方法：
雄性SD大鼠（每组每个时间点3只用于采血，其中一个组6只用于收集排泄物）单次灌胃和静脉注射[14C]-盐酸帕洛诺司琼0.5mg/kg。
该剂量为[14C]-盐酸帕洛诺司琼和未标记的盐酸帕洛诺司琼混合而成，溶于pH5的10mM醋酸钠缓冲液，加入氯化钠使成等渗（终剂量特异活性、浓度和放化纯度用于静脉注射的分别为135uCi/mg、0.469mg/ml和99.9%，用于口服的分别为133uCi/mg、0.194mg/ml和96.8%）。
静脉注射和口服给药的体积分别为1.0和2.5ml/kg。
给药后在0、5（仅静脉注射采此时间点的血）、15、30分钟、1、2、3、4、8、24、48、72和96小时通过心脏穿孔采集血样。
给药后收集6只大鼠0-4、4-8、8-24、24-48、48-72和72-96小时这几个时间段的尿样，同时收集给药后0-24、24-48、48-72小时这几个时间段的粪样。
腹部脂肪、腹部皮肤、肾上腺、膀胱、大腿骨及骨髓、盲肠、大脑/小脑、眼、心脏、肾、大肠、肝、肺、脊髓、骨骼肌、小肠、脾、胃和睾丸。
采用液体闪烁计数法（LSC）测定尿和血浆中的总放射能。
全血和粪中的总放射能先用高效液相进行分离，然后在液体闪烁瓶中采用液体闪烁计数法测定。
血浆RS-25259-007（帕洛诺司琼的自由基）和RS-17825-007（RS-25259-007的氮氧化物）浓度采用高效液相结合放射免疫法测定。
组织用3N的氢氧化钾分散后采用液体闪烁计数法测定总放射能。
采用高效液相结合放射免疫法对血浆、尿和脑匀浆中的帕洛诺司琼及其代谢物进行分离和定量，然后使用LSC分析总放射能。
尿液萃取物与ß
-葡萄糖苷酸酶和硫酸酯酶共同孵育，采用高效液相结合液体闪烁计数法测定其可能的结合产物。
通过每只动物的血浆浓度-时间曲线计算帕洛诺司琼及其代谢产物的药代动力学参数。
27-6-3试验结果：
表2列出了大鼠静脉注射和口服后帕洛诺司琼及其代谢产物在血浆的总放射能的药代动力学参数。
表2大鼠单次静脉注射和口服后帕洛诺司琼及其代谢产物在血浆的总放射能的药代动力学参数
总放射能
代谢物1
代谢物4
代谢物6
代谢物10
代谢物11
代谢物12
代谢物13
代谢物14
帕洛诺司琼
其它
静脉注射
AUC（0-24hr）（ng-Eq.hr/ml）
46.3
2.12
6.41
5.86
5.51
19.7
1.64
2.14
58.9
22.1
%AUC
100
27.1
1.24
3.76
3.43
3.23
11.6
0.96
31.3
34.5
12.9
T1/2（hr）
1.79
1.50
ND
2.43
2.24
1.69
2.13
1.49
Cmax（ng-Eq/ml）
75.7
11.9
0.803
1.6
1.15
1.36
5.68
1.12
1.16
58.3
6.72
Tmax（hr）
1
口服
71
71.5
3.94
6.92
5.52
3.08
30.6
2.49
9.29
33.4
41.8
2.3
4.05
1.8
1.72
5.43
19.5
2.07
1.23
1.3
1.02
2.21
1.57
2.7
119
70.3
2.51
6.24
1.84
21.7
3.17
2.42
0.964
10.2
0.5
终末消除半衰期（T1/2）=-ln2/ß
，ß
为通过线性回归分析浓度对时间的自然对数得到的终末消除速率常数。
对帕洛诺司琼而言，系统清除率（CL）=剂量/AUC=7.96L.kg-1.hr-1。
根据提供的理论剂量0.469mg/kg计算。
对帕洛诺司琼而言，分布容积（ß
）=CL/ß
=17.1L.kg-1，ß
为终末消除速率常数（0.465hr-1）。
静脉注射和/或口服后血浆总放射能分析表明帕洛诺司琼大鼠口服后迅速吸收，在口服后15分钟达到平均最大血浆浓度（Cmax）119ng-Eq/ml；
静脉注射后5分钟达到最大血浆浓度（Cmax）75.7ng-Eq/ml。
静脉注射和口服的AUC值相同（基于总放射能）表明口服吸收完全。
静脉注射和口服后全血和血浆浓度比例（根据5分钟和8小时之间的总放射能）分别为1.50±
0.09和1.1±
0.14，表明部分放射能进入了红细胞。
帕洛诺司琼的血浆分析显示静脉注射后5分钟达Cmax为58.3ng-Eq/ml，AUC（0-24hr）为58.9ng-Eq.hr/ml（0-24小时的AUC占总放射能的34.5%）。
与之相比，口服后15分钟达到Cmax为0.964ng/ml，AUC（0-24hr）为3.94ng-Eq.hr/ml（0-24小时的AUC占总放射能的2.30%）。
但是，帕洛诺司琼口服后的生物利用度为6.41%（基于帕洛诺司琼的AUC比例）。
帕洛诺司琼静脉注射或口服后迅速从血浆中消除（静脉注射T1/2=1.49小时，但未测出口服给药的T1/2）。
最后，帕洛诺司琼的系统清除率和分布容积分别为7.96L.kg-1.hr-1和17.1L.kg-1。
帕洛诺司琼在大鼠身上广泛代谢成8种可定量的代谢产物；
所有的这些代谢产物血浆达峰时间介于给药后15分钟和2小时之间。
所有代谢产物的半衰期范围从1.02到2.7小时。
代谢产物#1（6-羟基-帕洛诺司琼，目前唯一被证实的代谢产物）为主要的血浆代谢产物，静脉注射和口服给药后分别占总血浆放射能的27.1%和41.8%（基于0-24小时AUC）。
数量居第二的代谢产物为代谢产物#12，静脉注射和口服给药后分别占总血浆放射能的11.6%和17.9%（基于0-24小时AUC）。
血浆中观察到的剩余6种代谢产物静脉注射和口服给药后总共分别占总血浆放射能的22.54%（个体差异范围=0.963-3.76%）和18.58%（个体差异范围=1.72-5.43%）（基于0-24小时AUC）。
静脉注射后放射能剂量在尿和粪中的总回收率分别平均为56.2%和33.9%，口服后分别为50.8%和40.7%。
后者表明尿排泄为静脉注射或口服后的主要消除途径。
帕洛诺司琼静脉注射后占尿中总放射能的4.43%，但口服后在尿中的量低于定量限。
帕洛诺司琼在尿样中的代谢特征与在血浆中所观察到的一样是可以定量的，且代谢产物#1和#12同样是最多的。
但是在血浆中检出的代谢产物#10在尿中未检出。
用ß
-葡（萄）糖苷酸酶和硫酸酯酶处理的尿萃取物对色谱特性没有影响，表明大鼠缺乏ß
[14C]-帕洛诺司琼相关放射能口服后分布迅速且广泛，在所有检测的组织中，组织与血浆的比例大于1。
给药后4和8小时在肠和膀胱观察到最大的组织/血浆浓度比例。
组织分布（基于0-96小时AUC）依次排序为：
在脊髓和大脑/小脑最大的组织/血浆浓度比例分别为1.65和1.17，出现在给药后30分钟。
脑组织的萃取物中仅检测到帕洛诺司琼的放射能。
通常，除放射能最大水平出现于给药后1-4小时的膀胱、回肠、小肠、睾丸和腹部皮肤外，放射能从组织中的损耗与从血浆中的损耗是平行的。
给药后96小时仅有很低且可定量的放射能。
27-7-1试验材料
27-7-1-1试验药物：
15188-GTH-53；
盐酸帕洛诺司琼，批号5891-97A9012002和15303-61SA92404100。
27-7-1-2试验动物：
雌性Beagle犬。
27-7-2试验方法：
通过十二指肠插管单剂量给予雌性Beagle犬（4只/组，给药前18小时和给药后4小时禁食）0.5、6和20mg/kg的[14C]-盐酸帕洛诺司琼（以自由基计相当于0.481、5.56和17.8mg/kg）。
0.5mg/kg剂量为[14C]-盐酸帕洛诺司琼和未标记的盐酸帕洛诺司琼的混合物溶于pH5的10mM的醋酸钠缓冲液中，加入普通氯化钠使成等渗。
6和20mg/kg剂量的盐酸帕洛诺司琼溶于pH7.4的0.1M的磷酸钠缓冲液中。
0.5、6和20mg/kg剂量的给药体积分别为0.5、1.1和1ml
升级会员 