辅助生殖促排卵药物治疗专家共识第一部分Word文档格式.docx
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2.1.1适应证
①有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征（PCOS）及下丘脑性排卵障碍;
②黄体功能不足;
③因排卵障碍（卵泡发育不良）导致的不孕和复发性流产;
④其它，如配合宫腔内人工授精（IUI）治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症（EMs）等。
2.1.2慎用于以下情况
①卵巢早衰（POF）或卵巢促性腺激素抵抗综合征;
②急件盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者;
③盆腔炎性疾病后遗症造成双侧输卵管阻塞;
④先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等;
⑤对促排卵药物过敏或不能耐受者;
⑥男方无精子症，暂无供精标本可提供者;
⑦其它，如男方重度少弱精子症、性质不明的卵巢囊肿、肿痛和其他雌激素依赖性恶性肿瘤患者（如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等）等情况。
2.2COS的适应证和禁忌证
COS过程涉及非生理剂量的促性腺激素（gonadotropin，Gn）运用及超生理剂量的雌激素水平，因此该技术应当严格掌握适应证与禁忌症.以获得适宜的卵巢反应及较少的近、远期并发症。
2.2.1适应证
需要进行IVF-ET及其衍生技术治疗的患者。
2.2.2慎用于以下情况
①原发或继发性卵巢功能衰竭;
②原因不明的阴道出血或子宫内膜增生;
③已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤：
④血栓栓塞史或血栓形成倾向;
⑤对超促排卵药物过敏或不能耐受。
2.2.3禁用于以下情况
①有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病;
②具有吸毒等严重不良嗜好;
③接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期;
④子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。
3、药物的分类及其药理作用
3.1抗雌激素类——CC
CC主要成分为枸橼酸氯米芬，CC是一种三苯乙烯衍生的非甾体化合物，常用制剂是由约38%顺式异构体（zuclomiphere，珠式CC）和约62%反式异构体（enclomiphee，恩式CC）组成。
恩式CC同时具有抗雌激素和弱雌激素效应，而珠式CC则是完全的抗雌激素效应，珠式CC诱导排卵的效果比思式高5倍。
CC口服后经肠道吸收，进入肝血流循环，半衰期一般为5～7d。
CC对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，首先拮抗占优势.通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成激素（LH）与促卵泡生成激素（FSH）的分泌增加，刺激卵泡生长，卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值，于是排卵。
CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。
服药当日，CC抗雌激素效应表现为潮热，3～5d后表现为宫颈黏液和内膜改变，同时也可影响了宫内膜厚度。
当CC与雌激素一同使用时，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。
3.2芳香化酶抑制剂
来曲唑（LE）口服后可完全被吸收，平均终末半衰期人约为45h（范围30～60h），主要在肝脏代谢。
在临床应用中，LE的耐受性好，主要的副作用为胃肠道反应，其他副作用包括潮热红、头痛和背痛。
LE促排卵机制目前尚不十分明确，推测可能分为以下2个方面：
阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水甲.可解除雌激素对下丘脑—垂体—性腺轴的负反馈抑制作用，导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育;
在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导敛雄激素存卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。
同时，卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素村生长因子-I（IGF-I）及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。
3.3Gn类
Gn类药物分为2大类：
天然Gn和基因重组Gn。
天然Gn包括①从绝经妇女尿中提取的的Gn，如人绝经促性腺激素（hMG）、尿源件人卵泡刺激素（uFSH）;
②从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素（uhCG），基因重组Gn包括重组FSH（rFSH）、重组促黄体生成素（rLH）和重组hCG（rhCG）。
rFSH分为α和β2种，均为运用基因工程技术将编码FSH的基因导入到中国仓鼠卵巢细胞，通过制备得到生化纯度超过99%的FSH制剂，平均比活性均可达到13000IU/mg。
有粉针剂和水针剂2种剂型，水针剂的不良反应轻微，可以在更短的时间有更高效的刺激排卵效能。
可促进性腺功能障碍（卵巢功能衰竭除外）妇女卵巢卵泡的生长，并可用于ART促使多个卵泡发育。
rFSHα皮下给药后，绝对生物利用度约为70%。
多次给药后，在3～4d内蓄积3倍达到稳态。
rFSHβ肌肉注射或皮下注射后，达峰时间为12h，半衰期约40h，绝对生物利用度约77%。
重复给药后，FSH的血药浓度比单次用药约高1.5～2.5倍。
rLH（rLHα）为白色冻干粉或无色澄清的注射用溶剂，每支含LH75IU。
其主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上LH/hCG受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH诱导的卵泡发育;
在卵泡发育末期，高水平的LH启动黄体形成并且排卵。
150IU剂量皮下注射时，在无内源性LH的干扰下，其药物血浆峰值浓度（Cmax）为1.1IU/L，绝对生物利用度约为60%。
hMG含有等量的FSH和LH，有国产hMG和进口高纯度uhMG2种。
为白色或类白色冻干块状物或粉末注射剂，以FSH效价计，每支含FSH75IU。
国产hMG在我国已应用多年，可独立作为促排卵治疗用药。
进口高纯度uhMG，纯度>
95%，其LH活性较非hCG驱动的LH活性其有更长的半衰期和更高的生物活性。
hCG分uhCG和rhCG2类，uhCG为白色或类白包冻干块状物或粉末注射剂，剂型为每支5000IU、2000IU、1000IU和500IU;
rhCG为水针剂，每支为250μg，注射rhCG250μg与注射uhCG5000IU和10000IU对诱导卵泡成熟和早期黄体化具有等效作用。
uhcG：
血药浓度达峰时间约12h，120h后降至稳定的低浓度，给药32～36h内发生排卵。
rhCG：
中国妇女单剂量皮下注射250μg，Cmax为380.89±
177.63IU/L.药物达峰时（Tmax）为27.57±
11.98h，分布半衰期（T1/2a）为19.39±
9.18h，消除半衰期（T1/2b）为77.26±
45.17h，曲线下面积（AUC）为每小时48536.61±
30861.00IU/L。
3.4促性腺激素释放激素类似物
促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）根据其与受体的不同作用方式，可分为GnRH激动剂（GnRHagonist，GnRH-a）及GnRH拮抗剂（GnRHantagonist，GnRH-A）。
3.4.1GnRH-a
天然的GnRH为十肽，可迅速被酶切激活，血浆半衰期很短。
GnRH-a通过酶切位点的结构改变提高受体的活性并延长半衰期。
切除第10位甘氨酸后，其生物效应下降90%，将乙基胺结合至第9位脯氨酸，恢复活性;
或通过替代C端第10位甘氨酸增强GnRH的生物效应。
并通过用D—氨基酸替代第6位甘氨酸来增强耐酶解能力，使GnRH-a具有更好的稳定性，且亲酯性增大，与血浆蛋白的结合力提高，可能减少肾脏对其的排泄，导致更长的半衰期。
GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放（flareup），在首次给药的12h内.血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。
若GnRH-a持续使用，则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进一步GnRH-a刺激不敏感，即所谓降调节作用（downregulation），使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7～14d达到药物性乖体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础。
停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。
GnRH-a有短效制剂和长效制剂，短效制剂为每日使用，而长效制剂有1、3、4、6和12个月使用1次之分。
在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射100μg可以迅速被机体吸收。
Tmax=0.63±
0.26h，Cmax=1.85±
0.23μg/L;
经过3～4h的分布期之后，生物半衰期为7.6±
1.6h。
曲普端林由肝、肾共同清除。
3.4.2GnRH-A
GnRH-A是将天然GnRH的十肽的第1、第2、第3、第6和第10位以不同的氨基酸和酰胺取代原来氨基酸的结构。
它与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制垂体Gn的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，发挥线性药代动力学。
一项包括45个随机对照试验（RCT）共7511名妇女的Meta分析指出，GnRH-A方案和GnRH-a长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用GnRH-A的患者OHSS的发生率明显低丁使用GnRH-a的患者，差异有统计学意义。
在低反应患者中，GnRH-A和GnRH-a长方案对于IVF的临床结局无显著性差异。
3.5促排卵的辅助用药
3.5.1口服避孕药（OC）：
OC自1980年开始用于ART中，主要利用雌、孕激素对内源性FSH及LH的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性，之后这一应用被更为有效的GnRH-a降调节作用所取代，但OC在促排卵过程中的其他益处仍被广泛利用。
例如黄体期开始的长方案中，GnRH-a给药初期的“flare-up”作用可能导致功能性卵巢囊肿，并对IVF的结局产生不利影响，提前给予OC抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊肿的发生率，并可避免GnRH-a开始用药时的意外妊娠;
利用OC调整月经周期的作用，选择促排卵开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。
3.5.2二甲双胍
胰岛素抵抗（IR）是PCOS的重要特征之一，高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生，降低肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，导致高雄激素血症;
另一方面是导致PCOS代谢异常改变的中心环节。
二甲双胍是一种双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织（如肌肉）对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用;
同时可通过抑制体内17α羟化酶的活性而降低体内雄激素水平。
二甲双胍是研究最为广泛和深入的胰岛素增敏剂，其安全性相对较高。
二甲双胍对PCOS患者ART助孕结局的作用已有较多的证据，在PCOS患者中，与安慰剂或不用药组比较，ART前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使OHSS的风险降低70%～80%，可能通过影响颗粒细胞上FSH受体的表达及活性发挥上述作用。
3.6其他
多巴胺（DA）在体内是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质，DA受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于DA受体的药物。
DA受体可分成2类5种亚型，它们各具有不同的功能药理特征。
3.6.1溴隐亭
是治疗泌乳素（prolactin，PRI）腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物，是大多数PRL腺瘤的首选治疗药物，为多巴胺2受体激动剂，兼有轻微拮抗多巴胺l受体的作用。
口服吸收迅速完全，绝大部分能进入大脑。
口服l～3h后血药浓度达峰值，服药后1～2h即发挥降低PRL的作用，5～10h达最大效应（血浆PRL降低80%以上），并维持8～12h。
溴隐亭进入体内后90%～96%与血清蛋白结合，血浆半衰期约为6～8h。
药物主要在肝脏代谢，原药及代谢物绝大部分经肝脏排泄，仅6%经肾排泄。
与正常细胞或肿瘤细胞膜上的多巴胺2受体结合，导致细胞内腺甘酸环化酶活性下降，细胞内合成PRL系统关闭，PRLmRNA转录和PRL合成受到抑制，使胞质内分泌颗粒明显减少，进而使PRL合成和释放减少，降低血PRL水平，从而解除高泌乳素血症（HPRL）对GnRH脉冲式分泌的抑制，恢复排卵。
口服使用剂最为2.5～12.5mg/d，一般从小剂量开始，bid，每次1.25mg（半片），餐中进服，若连服3d无不适，可增加剂量为2.5mg，bid，能够适应，以后可加量至每日3～4次，根据血PRL下降情况调整最佳剂量。
3个月为1个疗程。
阴道放置可取得与口服相似的疗效。
单次阴道给药药效可持续24h之久.且胃肠道反应较小。
现有资料多认为溴隐亭在妊娠期的使用未见有致畸作用，但一般建议一旦妊娠确立后，应停止使用，对妊娠妇女在撤药期应严密监控。
3.6.2其他多巴胺受体激动剂
卡麦角林（cabergoline）和诺果宁（又名喹高利特，quinagolide），均为具有高度选择性的多巴胺2受体激动剂，抑制PRL的作用更强大而部良反应相对减少，作用时间更长。
对溴隐亭抵抗（15mg/d溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤患者，改用卡麦角林或诺果宁后50%以上有效。
诺果宁每日服用1次，每次75～300μg：
卡麦角林每周1～2次，常用剂量为0.5～2.0mg。
最近的研究表明，卡麦角林在治疗顽固性HPRL的停经/月经稀发、溢乳方面较溴隐亭更有效。
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