欧洲肿瘤内科学会临床实践指南化疗药物外渗管理Word格式.docx
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二、药物外渗发生率
由于药物外渗事件集中上报登记机制的缺乏，可以获取的药物外渗发生率的相关
数据较少。
相关报道的发生率差异很大。
在各种文献报道的药物外渗发生率在
0.01%-7%之间。
也有研究数据报道因为静脉输液程序的改进、药物外渗的早期识别
和外渗管理培训的幵展等，外渗发生率正逐渐降低。
一项单中心的回顾性研究数据显示，2002年药物外渗的总体发生率较15年之前的发生率降低10倍以上（0.01%VS0.1%）O而从中心导管装置中发生的化疗药物外渗的相关报道有限。
三、药物外渗高危因素
充分识别药物外渗的危险因素对减少在病人身上带来的风险是很重要的。
为了预
防逐渐增加的药物外渗发生率，需要采取相关的预防措施；
或在某些情况下，使用中心静脉导管是可以考虑的。
这些危险因素可以分为“病人相关的危险因素”和“输液操作相关的危险因素”。
表2病人相关及输液流程相关危险因素列表
病人相关危险因素
静脉置管和输液流程相关危险因素
（外周静脉或输液港）
血管细小且脆性大
缺乏培训或缺少经验的医护人员
血管硬化：
由于此前多次使用化疗药物而导致
重复多次穿刺置管
突岀但易滑动的血管（例如，老年人）
置管穿刺处的条件不佳
已知疾病，或与改变或损害机体循环的一些疾病情况，如雷诺综合征、晚期糖尿病、严重的周围血管疾病、淋巴水肿或上腔静脉综合征
血管流速高压力大
存在岀血倾向，血管通透性增加或凝血异常
置管设备的选择、尺寸、钢制蝴蝶针
肥胖导致外周静脉穿刺困难
没有充分覆盖敷料或固定不佳
存在感觉障碍导致病人无法感知静脉化疗穿刺处岀
现的异常改变
中心导管植入不佳（置管过深，难以保护导管安全
定位）
由于存在交流障碍或者年龄小的婴幼儿阻碍了穿刺
处外渗情况的早期报告
长时间静脉输液
表3降低外渗风险的预防措施
穿刺点：
在穿刺之前，要寻找岀最合适的穿刺点。
如果一直存在穿刺困难，那么就需要考虑行中心静脉置管穿刺。
以下是适合进行静脉穿刺的条件：
a）前臂的大静脉血管适合作为静脉穿刺点的选择。
b）静脉置管应避免在关节连接处进行穿刺。
c）手臂内腕和下肢血管不应用于静脉穿刺。
d）肘窝或手背静脉网不推荐作为静脉化疗用，尤其是起疱性的化疗药物。
e）避免在有淋巴水肿的地方进行静脉置管。
f）在乳腺癌根治术旁进行静脉置管任然是存在争议的一个问题。
静脉置管：
与导管类型相关的预防措施包括：
a）带有钢翼的穿刺针（蝴蝶针）不能用于起疱性化疗药物输注时使用，因为穿刺钢针容易移位或刺穿静脉壁。
b）要使用具有柔韧性的穿刺导管。
c）若长时间的（如，12-24小时）静脉输注起疱性的化疗药物，高度建议使用中心静脉导管通路。
操作流程
a）在穿刺完后，检查一下回血情况。
然后，推注10ml的生理盐水，检查是否有外渗的征象。
b）在连续静脉输注两种不同的化疗药物时，建议要间隔推注10-20ml的生理盐水进行冲管。
c）在进行化疗之前，要确保静脉导管可见回血。
同时在整个输液的过程要定时检查是否可见静脉导管有回血。
d）持续监测静脉导管穿刺术的皮肤情况，定时检查是否肿胀、疼痛、泛红或输液速度减慢。
高度建议这样的检查操作要在所有药物静脉输注时施行。
e）起疱性的化疗药物可以与另外一种快速静脉输液的液体并管进行。
四、预防
大多数药物外渗情况可以通过系统性的运用一些仔细的、标准的和循证的穿刺技
术来避免。
为了减少药物外渗的风险，所有参与到细胞毒性药物的输注和监管过程的医护人员都应进行预防措施的培训。
如果外渗情况发生，要清楚认识到皮肤组织损伤的程度取决于药物的类型、药物的浓度、外渗的地方以及造成损伤的时间多长，这是很重要的。
五、诊断
在化疗药物进行输注的过程中，医护人员要告知病人如果出现任何不舒适感觉、征象或不良症状时，要及时报告医护人员。
同时要让医护人员保持警惕，及早识别外渗的征象。
当在输注一种起疱性的化疗药物时，医护人员应该要告知病人相关注意事项。
如果任何特殊的征象或症状出现时，就应该怀疑发生药物外渗。
起初，最常见的症状是：
在穿刺点出现刺痛、烧灼、不舒适/疼痛等感觉，和穿刺点发红的情况。
之后，就会出现水泡，坏死和溃疡。
如果化疗药物输注过程中，穿刺导管见不到回血、用注射器推注时存在阻力，或者输液速度变得
不流畅等征象存在，就应该怀疑发生药物外渗了。
如果怀疑发生了药物外渗，那么静脉输液导管不应立即拔岀，立即采取相关具体的保护措施。
六、鉴别诊断
如果怀疑发生了药物外渗，就应该进行鉴别性诊断评估。
一些化疗药物，即使已经准确进行置管，也可以引起类似外渗的一些局部反应，这不应该与真正的外渗混淆了。
类似外渗的一些局部反应包括穿刺点红斑或沿静脉走向的红线，荨麻疹、局部瘙痒。
那些可以引起这种类似外渗反应的化疗药物见表4.
表4化疗药物可能引起的局部反应
局部皮肤反应
化疗性静脉炎
天（门）冬酰胺酶
Amsacrin
Carmustin
柔红霉素
多柔比星
氮烯咪胺
表柔比星
氟达拉滨
5-氟尿嘧啶（与顺铂一起连续输注）
美法仑
吉西他滨
氮芥
七、外渗管理
由于伦理方面的原因和无法收集足够试验研究病例，到目前为止还没有关于外渗
治疗方法随机实验研究报道。
然而，很多药物外渗即使不处理，也仅仅造成轻微有限的伤害而已。
只有拥有一个符合标准对照研究组的对照研究才能使医生能清楚明确拮抗剂的效果。
很多报道的药物外渗干预措施是没有经过验证证实的。
在很多情况下，抗生素的
治疗也同时进行着。
这应该要考虑到很多建议要追溯一种药物原始的注册登记，而那个时候要求证实疗效的相关限制较少，几乎没有。
一般干预措施
无论何种化疗药物，早期的干预治疗是必须的。
在此背景下，病人的宣教对早期快速识别药物外渗时很重要的。
在药物外渗一旦确诊后，一般的干预措施要及早幵始（见图1）。
为了达到那样目的，高度建议每个进行药物化疗的部门要培训医护人员如何处理药物外渗的情况。
同时，一个处理化疗药物外渗的的急救盒应该能随时方便使用，里面包括指导方法、相关医疗耗材和拮抗药物等。
此外，一个包括护士、医生、肿瘤科医生和外科医生的多学科评估也是应该同步进行的。
特殊干预措施（拮抗剂）
各种针对某些起疱性化疗药物外渗的局部注射药物的拮抗方法已经报到出来
们要意识到很多方法是无效的或者会对外渗皮肤区域造成更进一步损害。
同时也要注意到很多这些拮抗药物是难以获得的或者最多的情况是在欧盟很多国家这些拮抗药物是不能使用的。
局部注射或局部应用糖皮质激素
一项53例不同化疗药物外渗（其中21例时陈旧性的外渗和32例是新近外渗的）单组临床研究显示，多次皮下注射氢化可的松然后配合局部外用倍他米松可以防止组织坏死、脱落，避免手术治疗。
事实上，没有一个病人需要进行外科手术清创，而且所有的陈旧性渗出也最终得到治愈。
治愈的时间取决于药物外渗的程度和药物的类型。
然而，在一项175例药物外渗病例的回顾性研究显示，46%的病人接受皮下糖皮激素治疗的病人需要进行外科手术治疗，而那些没有使用的病人中只有13%的需要外科手术治疗，这样的结果表明皮下糖皮质激素治疗是有害的。
在这样的背景下，皮下注射肾上腺皮质激素是不被推荐。
硫代硫酸钠
盐酸氮芥是一种与DNA吉合的起疱性的化疗药物，一旦发生药物外渗，会造成严重和长时间的皮肤溃烂。
在一些动物实验研究的结果显示，在盐酸氮芥外渗前或外渗后立即通过静脉注射硫代硫酸钠并不能拮抗其毒性。
然而，要是在外渗后通过皮下注射硫代硫酸钠则可以起到保护性的作用。
因此，在盐酸氮芥发生外渗情况的建议是立即皮下注射2毫升1/6摩尔浓度的硫代硫酸钠溶液，这种溶液可以通过将4毫升10%^代硫酸钠和6毫升灭菌注射用水混合获得；
每外渗2ml的盐酸氮芥需要皮下注射1ml的硫代硫酸钠溶液来拮抗。
二甲基亚砜
DMS在动物模
二甲基亚砜（DMSO是一种常见的可穿透皮肤表面组织的溶剂。
这种化合物具有自由基的清除能力，能从外渗区域内加速清除外渗的药物。
尽管最初型研究的结果令人沮丧的；
在上世纪80年代，一项前瞻性试验显示，在20例蔥环类药物外渗患者中，其表现在蔥环类药物外渗管理中的有效作用。
在外渗发生后，将
DMS外用于外渗的皮肤区域，涂覆的面积大于外渗的2倍。
这样的干预措施每两天进行一次，总共进行14天。
结果显示没有任何病例发生皮肤溃疡，也没有需要进行外科手术治疗的情况。
在1995年，一项包含144例研究病例的多种化疗药物不慎外渗后，将DMS用于拮
抗治疗的研究报道出来。
外渗的药物包括多柔比星（n二11）、表阿霉素（n二46），丝裂霉素C（n二5）、米托蔥醌（n二13）、顺铂（N=44），卡铂（n二6）、异环磷酰胺（n二14）和fluouracil（n二5）。
在这些病人中，外渗区域2倍的面积
内，每10cm2的面积内外涂4滴的99%DMSW，待自然干燥，不用任何敷料。
每8小时外涂一次，总共持续1周时间。
84%勺病人是在发生外渗的第一个10min内幵始外涂DMS溶液。
最后结果显示，只有1例病人在表柔比星外渗后出现皮肤溃疡。
这说明DMSO
是蔥环类药物、丝裂霉素C或铂盐输液发生外渗时的一种局部治疗选择。
应该注意的
是，DMSO99%引起局部红斑，这可能会影响组织损伤的正确评价。
而一些国家只有
DMS浓度在50%能供使用。
图1化疗药物外周线性外渗时采取的干预措施步骤
可预防蒽环类药物外渗溃疡伤口的形成。
皮下注射阿霉素、柔红霉素药，或伊达比星后立即给予单一全身性剂量的右丙亚胺可以减少组织的病变范围（根据伤口大小时间曲线面积表示，分别减少96%，70%，和87%）。
右丙亚胺保护作用呈剂量依赖性的，它可以在外渗3小时内给药，不会丧失保护作用。
右丙亚胺最近被证明其全身治疗剂量对对其他外渗蒽环类药物如氨柔比星、米托蒽醌脂质体、聚乙二醇阿霉素小鼠模型具有显着的保护作用。
一个双组的临床研究证实，在蒽环类药物外渗后静脉注射右丙亚胺后可以减轻严重的组织损害。
在参与这项临床研究的54个病人中，只有1人（1.8%）需要接受外科手术清创治疗。
在外渗6小时之内，给予静脉注射右丙亚胺3天一个疗程（（1000,1000and500mg/m2）。
尽管机体对右丙亚胺的耐受性较好。
但仍然会产生血液学毒性、高转氨酶、恶心、在右丙亚胺注射部位产生局部疼痛等副作用。
此外，我们在进行右丙亚胺给药时，应考虑患者的肌酐清除率值V40毫升/分钟时，右丙亚胺应减少50%用量。
在给药前或给药后的前15分钟，不应局部涂敷DMSOS局部冰敷。
在蔥环类药物外渗后，建议在远离外渗区域的对侧手臂选择大血管进行静脉注射。
透明质酸酶
透明质酸酶是一种可以降解透明质酸的生物酶，从而提高外渗组织中药物的吸收。
一项在动物模型上研究肝素钠、透明质酸酶和生理盐水外渗皮肤组织后对溃疡形成的实验研究显示，透明质酸酶可以降低溃疡发生率达50%-60%，同时减少溃疡的面
积达50%。
在1994年，一项纳入7例长春花生物碱外渗病人的临床研究报道，在局部进行透明质酸酶治疗后，没有发生组织坏死的情况。
这些数据均证实了使用透明质酸酶可以有效预防由于长春花生物碱外渗导致的可能的组织坏死并发症。
它的治疗有效剂量时1-6ml的浓度150U/ml的溶液注射在外渗静脉周围。
通常的治疗使用剂量是每外渗1ml的药液对应注射1ml透明质酸酶溶液。
严重组织损伤的外科手术管理
没有解决的组织坏死或疼痛持续超过10天以上的外渗，则需要进行外科手术清创治疗。
需要进行手术治疗的药物外渗仅占1/3的数量。
这样的外科手术操作包括了对外渗区域组织的大幅度的、三维组织清创切除，然后暂时运用生物敷料覆盖伤口，同时取一块裂厚皮片进行保存，待伤口变得清洁干净后，就可以在伤口上移植先前存储好的裂厚皮片（一般在2-3天内）。
皮下冲洗治疗已经在13名发生药物外渗病人身上进行检验的一项外科技术。
这些病人在发生药物外渗后，没有运用拮抗剂或局部处理，立即进行的唯一的治疗。
这些病人皮下冲洗的中位数时间是345min，在之后3个月的随访周期中，没有一个
病人发生了组织坏死。
然后，由于这项操作技术使用的经验较少，不建议使用此项技术较少的外科科室作为一项常规的操作。
记录
每一次药物外渗病例的发生都需要进行正确的记录和报道。
不同的治疗机构的记录形式可以存在差异。
然而，出于病人安全和文书法律考量，药物外渗的某些记录项目是需要要记录的：
i.
ii.
iii.
病人的姓名和ID号
发生外渗的日期
外渗药物名称和使用的稀释药物
iv.
症状和体征
v.
使用静脉通道的描述
vi.
外渗的区域（包括可能的外渗剂量）
vii.
外渗发生后的处理步骤及相对应时间
图片形式的记录对之后的随访和决策具有较大帮助。
我们必须要告知病人可能发生的潜在问题。
如果是起疱性药物的外渗，告知病人的信息中必须包括采取管控措施的时间和相关法律问题。
中心静脉导管外渗
化疗药物从中心静脉导管中发生药物外渗的病例报道较少。
在最近的一系列815个病人的病例回顾性研究数据显示，从中心静脉导管中发生药物外渗的数量仅仅占了0.24%的比例。
在这种情况下，外渗的药液可能会积累在纵膈、胸膜或者胸部和颈部的皮下组织。
从CAVD中外渗的最常见症状是胸痛。
要确诊这样的并发症，需要具备临床的表征，同时还需要借助影响技术来证实，通常是胸部CT扫描。
目前的管
控措施和并发症进展等相关数据都是基于病例的报道。
这种不常发生的药物外渗的管理包括停止从外渗的中心静脉导管继续输液，同时通过此导管尽量抽吸出外渗的药液。
如果外渗的药物是蒽环类药物，右丙亚胺可以考虑作为一种拮抗剂进行使用。
尽管在众多的病例报道中，会优先使用保守的方法进行治疗，通过外手引流的方法去引流在人体组织中积累的药液也会被考虑。
同时，由于药物外渗继发导致的纵隔炎或胸膜炎等情况时，也可考虑使用抗生素、糖皮质激素和麻醉剂以及其他治疗方法等。
病例随访
关于药物外渗病例的随访和随访管理的报道很少。
为了建立一项最合适的病例随访管理，临床医生必须意识到早期的起疱性药物外渗的征象是不明显，难以察觉的。
然而在之后的几天，起初炎症反应的发展会伴随着局部的发红、水肿和疼痛。
最后，由于外渗的药物是起疱性的化疗药物，几天后或几周后外渗区域会出现水泡，炎症会进
步发展为组织坏死。
在这样的背景下，我们医护人员应定期对病人进行随访，在
第一个星期内可能每天或没两天进行随访比较合适，然后是每周对病人进行随访直到所有症状得到解决。
如果有必要的话，可以寻求整形外科医生的帮助。
病人在离
幵医疗卫生机构之前，医护人员要告知病人相关的随访政策。
图2预防中心静脉导管外渗的措施
步骤1
停止输液，保留穿刺导管在原位
步骤2
明确外渗的药物类型
步骤3
通过留在原位的穿刺导管，尽可能轻轻回抽外渗的药业
避免在药物外渗皮肤区域施加人为压力
如果可以的话，先使用一般的干预措施
步骤4
具体干预措施。
如果外渗的药物是蒽环类药物，可以考虑早期静脉使用右丙亚胺。
步骤5
胸膜
步骤6考虑紧急进行胸腔
置管
纵膈
步骤6考虑紧急胸腔镜探
查术和开胸手术
步骤6考虑紧急外科引流
积累的药液
明确外渗区域：
紧急拍胸片或胸部CT;
立即咨询外科医生
液体治疗麻醉考虑抗生素和氧疗
进一步干预措施
无进一步干预措施
门诊病人管理
进行CT检查
逐步停止使用麻醉剂
考虑使用其他外手手术
撤除中心静脉导管
考虑在对侧手臂重新进行中心静脉置管或使用
外周静脉通道进行下次输液
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