GMP验证资料Word文档格式.docx

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充装车间主任

2006年6月2日

复核人

生产技术科科长、工艺员

工程科科长

质检员

质检科科长

批准人

厂长

1.引言:

由于氧气瓶的长期使用，会使瓶内产生腐蚀物和沾染物，如瓶内未干燥，或干燥不佳或气体含有水分致使内壁腐蚀；

气体含油或人为的使油脂进入瓶内；

气瓶使用后未关闭瓶阀或运输时瓶阀侧接嘴未装堵帽，使酸、碱、可燃物或其他杂志落入瓶内；

随压力波动或原处理质量不佳内衬产生裂纹、脱附导致瓶壁腐蚀；

气瓶制造使形成的氧化皮、或机械加工使使铁宵等金属杂质落入瓶内；

更换或拆卸瓶阀使金属屑或密封填料屑落入气瓶等等，都会对气瓶安全和产品质量产生重要影响，因此，瓶内清理工作非常重要。

在可能的情况下，应根据沾染物的类别、状况和特性来确定采取何种处理和清洗方法，我公司根据生产的实践经验，在生产过程中总结出了一套气瓶处理和清洗操作程序，为了确保气瓶的处理和清洗达到GMP的要求，特编制本验证报告对气瓶的处理和清洗效果进行验证。

气瓶的处理和清洗工艺流程图：

放净瓶内余气

卸掉瓶阀

气瓶内外除锈

气瓶内部清洗

空气吹扫气瓶

气瓶烘干处理

气瓶抽真空

气瓶备用

2、目的：

验证气瓶处理和清洗的有效性，确保清洁后符合GMP的要求及产品工艺要求。

3、验证范围：

本方案适用于充装容器具处理及清洗验证

3、验证小组及职责

3.1验证小组

部门

姓名

职位

签名

充装车间

组员

生产技术科

副组长

质检科

组长

工程科

3.2职责：

部 

门

姓 

名

职 

责

起草验证报告，指导验证。

实施验证，培训考核人员，收集验证资料，会签验证报告。

审阅和审核验证报告，检验方法验证，取样，检测，结果评价。

验证中提供技术服务。

负责验证工作，批准方案及验证报告。

3.3验证时间：

2006年6月2日至6月9日

4．文件：

验证根据以下已批准的规定标准进行：

文件编号

标 

题

生效日期

存放地点

SOP-WS-005-00

钢瓶处理和清洗标准操作程序

2006年4月29日

气瓶检验站

SOP-WS-001-00

生产设备、设施清洁SOP

5、验证标准：

5.1气瓶内除锈后，用照明灯检查气瓶内壁，内壁应洁净无锈，无尘、无污物。

5.2气瓶内部清洗，最终检查用过的清洗水，水样应与清洗前一样清澈，PH属中性。

5.3、灯检瓶内应干燥无积水、瓶内无水气。

5.4、检验气瓶真正空度，应达到-80KPa。

6、验证方法

6.1气瓶处理方法

执行SOP-WS-005-00《钢瓶处理和清洗标准操作程序》、SOP-WS-001-00《生产设备、设施清洁SOP》

6.2首先卸下瓶阀。

将铁链放如气瓶，旋紧瓶口，然后把气瓶卧放在既除锈机上，借旋转机带动气瓶旋转15分钟，使瓶内铁链与瓶壁上的沾染物碰撞和摩擦，达到清理的目的。

6.3用机械方法清理过的气瓶，应将其倒置固定的翻转架上，倒出腐蚀产物和污染物。

6.4气瓶处理范围

6.4.1新投入使用

6.4.2长期闲置再次使用时

6.4.3水压实验三年到期时

6.4.4空瓶检查不合格，经维修合格的气瓶

6.5灯检：

向瓶内插入照明灯、插入时注意小心且不得放的过快，以防灯泡与瓶底或瓶壁相撞，应无可见残留物。

6.6清洗验证

6.6.1碱溶液清洗

6.6.1.1碱溶液配制 

配制氢氧化钠溶液，其浓度应控制在0.5％。

6.6.1.2向瓶内灌入略超过气瓶容积一半的热碱溶液后，把瓶口堵牢，放与旋转机上，使其旋转15分钟，立即把气瓶立起，拔掉胶塞后，将热碱溶液排出。

6.6.1.3将气瓶固定在翻转架上，把清洁的自来水注入瓶内，注满为止，再使瓶口倾斜向下，把瓶内溶液放掉，再用自来水冲洗瓶内壁，冲洗时，要使水冲到所有内表面，冲洗时间至少10分钟，当用试纸无碱性反映为止。

6.6.1.4冲洗后的气瓶，应立即进行彻底干燥，并检查确定瓶内处理是否符合要求。

6.6.1.5经检查确认气瓶符合使用条件后，立即装上合适的瓶阀。

6.6.2有机溶剂清洗

6.6.2.1有机溶剂清洗:

从瓶口把清洁有机溶剂注入气瓶，其量为气瓶容积的1/10至1/4。

把瓶口堵塞后，将气瓶卧放在放在旋转机或地坪上，使其旋转或滚动15分钟，最后再把气瓶固定在翻转架上，使其摇动来回冲洗瓶底和瓶肩内壁。

6.6.2.2把有机溶剂从瓶内倒入容器。

如果倒出溶剂很脏，更换新溶剂再次进行清洗。

6.6.2.3清洗后，用热水清洗瓶内残液，而后再用清水冲洗，直至无残液痕迹和气味为止。

6.6.2.4冲冼后，立即进行内部干燥。

经内部检查合格后，立即装上合适的瓶阀。

6.6.2.5有些溶剂具有一定的毒性，使用溶剂应在通风良好的地方，并应穿戴防护用品，为提高清洗效果和节省溶剂，所以在使用溶剂之前，先用热水清洗。

6.7置换瓶内空气

气瓶经过内部清理和检查合格后，进行装配附件符合要求后，即可用氧气置换瓶内的空气和可能存在的某种蒸汽。

经过数次置换后，对瓶内气体化验合格后，关闭瓶阀使瓶内保留一定压力的气体，避免其它气体再进入瓶内。

7、结果分析评价：

从检测数据看，8分钟和10分钟时所取清洁水样的PH值与饮用水的标准相符。

按充装容器的清洁规程清洗，可以避免对产品的污染，能保证药品质量，消除隐患，通过本验证，予以确认，同意按此清洁规程进行设备清洗。

8．验证周期

8.1.清洁程序作重大修改时要进行再验证

8.2生产的产品结构发生改变时要进行再验证

生产过程现场质量控制与管理

杨国栋

实施GMP的目的

消灭差错（混淆），避免污染和交叉污染，确保药品的安全性、有效性和均一性。

GMP的四个基本要素

1.有明确岗位职责的，由经过适当培训的合格人员组成的组织机构；

2.符合质量标准的原辅料；

3.适当的厂房、设施和设备；

4.系统的管理和工艺文件，如工艺规程、质量控制程序、质量标准及其他标准操作规程，保证制造的全过程受控。

具体的GMP基本原则

有下列18点

1.药品生产企业必须有合理的组织机构及足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。

2.操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。

3.应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。

GMP基本原则

4.应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。

5.所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据文件进行系统的检查，并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品。

6.确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。

7.确保符合规定要求的物料、包装容器和标签。

8.确保合适的贮存条件和运输设备。

9.确保生产全过程有严密的有效的控制和管理。

10.对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果。

11.任何变更应按程序进行评价和审批，重大的变更应进行重新验证。

12.确保有合格的质量检验人员、检验设备和实验室。

13.生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。

14.采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部生产历史。

15.对产品的贮存和销售中影响质量的危险降到最低限度。

16.建立由销售渠道收回一批的有效系统。

17.了解市售产品的用户意见，调查质量问题原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。

18.验证是确定一个方法是否可行的唯一证据。

《规范》的控制要求

影响药品质量的因素，既有人员素质、生产方法、检验监控技术等内在原因，又有生产环境、厂房设施、设备、原辅材料等外部原因。

为确保药品质量的万无一失，《规范》对生产中影响质量的主要因素，提出了基本控制要求

《规范》基本控制要求

训练有素的生产人员、管理人员

合格的厂房、设施、设备

合格的原料、包装材料

经过验证的生产方法

可靠的检验、监控措施

完善的售后服务

生产控制的关键

⑴SOP的执行不允许有偏差。

⑵杜绝生产过程中的混淆或交叉污染。

⑶生产区现场人员的严格管理及控制。

⑷生产过程由专业人员执行和监控。

⑸物料按指令定额、定量发放及中转，并记录插签完备。

⑹物料的中转、进入均有规定的程序。

⑺容器的数量、清洗均有明确、有效的管理程序及审核。

⑻防止物料的微生物污染。

⑼防止物料的变质及变化。

⑽物料在生产区域内要隔离存放，待验直至可释放。

⑾区域、设备、物料均严格加之标识表示所处状态。

⑿生产后进行逐批抽查，确保不会发生偏差或超过可接受的偏差。

生产过程中现场质量控制与管理的目的

消灭混淆（差错）和污染

混淆的定义：

混淆是指一种或一种以上的其它原材料或成品与已标签好的原材料或成品相混。

原材料可指原料，辅料，包装材料等。

混淆（Mix-up）的种类

原材料的相混

原材料与产品的相混

产品的相混

包装材料的相混

标签的相混

同品种不同批号的相混

数字打印的相混等等

发生混淆常见的因素

了解了产生混淆的原因，就有利于在生产活动中杜绝事故的发生。

厂房条件因素

1）生产区域过小

生产区域过小，易使操作人员心理压力加大，工作无顺序，生产区域过小，在进行某一步操作时，物料不能集中堆放或堆放混乱，易发生差错。

2）物流不合理

如物流走向反复出现，这种交叉往复，易产生差错，物流合理应呈单向性。

3）同一房内生产不同品种或不同规格的产品，这是绝对不允许的，是百分之百的混淆。

同样如果在某一较大区域分设几条包装线，中间没有隔墙分开，则同样易发生包装材料或成品的混淆。

4）没有门或锁以及区域无标签

生产房间，尤其是有粉尘的房间没有门的话，则容易受到外来产品的粉尘的相混，也易污染其他区域的产品。

一些关键性的区域，如果不安装门锁，外来无关人员的进入会有意无意给生产带来差错。

进行某一操作，区域或门外无标签来标明所生产的产品，则易带来差错

设备因素

1）设备设计不合理：

设备设计本身不合理，存在有看不见摸不着而又积聚物料的死角，则易产生混淆。

2）设备无编号，BPR上无记录：

有关的主要设备、容器如果无编号或无标签，BPR上又无明确指明，生产中就极易出现混乱。

3）设备的清场或清洁不彻底：

清洁或清场不彻底，上一批的物料或标签留到下一批，产生混淆。

材料因素

1）装有物料的容器无标签或标签脱落

这种情况一般容易发生，工作过程中千万不能忽视。

2）物料存放混乱或无容器盛放

如果同一批产品的有关物料不集中堆放，生产时易产生差错。

人员因素

万事皆人为，所有差错几乎都是人引起的，但关键还是生产管理人员，据统计，差错有70—80%应归罪于管理人员，20%—30%归罪于操作人员。

1）管理人员管理不力

管理人员本身不遵守GMP-SOP，或不指导操作人员或监督不力，有错不纠，这必定会引起各种差错。

人员因素

2）工作压力过大，精神紧张

人在高度紧张的情况下易发生工作差错，应创造一个和谐轻松的工作环境。

3）人员的培训不够或工作态度不端正

培训是提高员工素质的一个最重要的手段，没有足够培训的员工是不能进行生产操作的。

员工工作态度不端正，人为的产生差错，应严肃处理。

制度因素

1）无双重复核制

双重复核制是保证生产按SOP及工艺要求进行操作的必要手段，在一些关键的步骤如没有这一制度将带来极大的差错。

2）无产量检查制（或物料平衡检查制度）

一些关键操作后，应有产量或收率检查制，以确保物料量的正确，一旦出现偏差，可立即进行调查。

污染

1、定义

污染是指原材料或产品被微生物或其他外来物所感染。

2、种类

这里所述的污染是指药品受到：

微生物污染

外来异物污染

激素污染

青霉素污染

发生污染的常见因素

（1）原材料因素

1）原材料在其生产过程中就带入了污染源。

原辅料在其生产过程中本身受到诸如青霉素类药或激素类药的污染，将会使我们的产品也存在这些污染。

包装材料如PVC薄膜，生产厂家生产时就粘有昆虫，将使我们的包装成品带了这些昆虫出厂。

2）存放物料的容器不合理

容器不能上盖，不宜清洗，不易干燥等情况下，盛放的物料易受细菌或外来异物污染。

3）原材料的运输条件不符合要求

运输时野蛮装卸，造成包装容器破损，引起污染，运输时，应有遮挡的物品没有按要求遮挡，则受日晒雨淋，引起细菌繁殖或受外界异物感染。

4）、取样或配料过程中可能带入污染源

一些无菌产品，其原辅料在取样或配料时都有严格的要求，如工作人员操作不当，则易带入污染源。

或者取样不均匀，分析结果是假象，则导致产品污染。

（2）内包装材料因素

1）不按要求进行清洗

一些产品的内包装材料，如安瓿、输液瓶、玻璃瓶等，需进行清洗后使用，如果清洗没按规定要求完成，则会留有污染源。

2）灭菌不彻底

有些内包装材料清洗后还需灭菌处理，如灭菌不彻底则会留有微生物，污染以后的产品。

3）存放条件不好

有些内包装条件存放有一定的要求，或者清洗后要有特定存放条件和存放时间，达不到要求，则可能会受到外界异物或微生物污染。

4）在操作处理过程中可能带入污染源。

在清洗时，如水质有问题，就可能带入污染源。

操作人员操作处理时服装穿着不当等都有可能带入污染源

（3）设备因素

1）生产设备设计不合理

设备本身带有死角，易积聚异物，易长菌，则易污染产品。

2）清洗、消毒不符要求

清洗不净，或留有残水存放，或生产前不进行必要的消毒，则易发生细菌污染。

3）灭菌设备故障

灭菌设备故障如不能及时发现，可能造成灭菌不彻底或不均匀，万一取样没有取到，则后果很严重。

（4）环境因素

1）通风或层流的问题

通风、层流出现故障，不能保持应有正压，空气倒灌，将污染源带入生产区，或者过滤套破损没有发现，导致外界异物进入生产区造成污染。

或者通风系统本身设计不合理或管道内材料不合适，有异物逸出，污染生产区

2）地面、墙、天花板的材料不符要求

这些材料应选用没有粉尘逸出的材料，便于清洗，否则将污染产品。

地面与墙的相交不应呈直角，而应该呈圆弧形，以防水、尘粒积聚或长菌。

地面、墙、天花板应该没有裂缝，否则易产生细菌。

3）清洁不彻底

生产区域应根据SOP生产区清洁规程进行清洗，否则易产生污染源。

（5）生产过程的因素

1）敞开操作

生产时，房间的门不关闭，或有盖的设备不上盖则也容易受到到污染。

2）中间品储存不当

配好的溶液，压制好的片子，制好的颗粒都应加盖储存，并随相应生产条件存放，而不能放置于比相应环境低的场所。

（6）人员因素

1）人的健康状况不好

操作人员患有传染性疾病，或有伤口暴露，易对药品产生污染，这样的人员应调离或暂时离开生产部门。

2）操作人员不遵守穿衣规则

人的头发、皮肤、口腔等部位，存在大量微生物及皮肤屑，如果不穿戴工衣衣帽、口罩、手套，则会直接污染产品。

3）不按照GMP-SOP要求进行工作

SOP是GMP实施的细则，是每一步工作的程序规则，不按此执行，则产品的安全无法保证。

在充分了解了混淆与污染发生的因素后，就能有目的地去加以防范，从厂房条件的设计，设备容器的设计制造或选购，原材料的选购，包装材料的选购，对供应商的要求，对自身及员工素质的提高，对SOP的制订和修改等，只要扣住了防止混淆和污染这一基本环节，可以说生产管理就符合GMP了。

生产过程管理的基本内容

1、生产基准技术文件的准备与发布：

※ 

批生产指令（包装指令）

主配方

批生产记录（包装记录）

1.1生产部将生产文件按要求复制，经质量保证部复核签字后，下达到车间。

1.2文件一经发布，必须严格执行，不得随意变更。

2、物料的准备发放：

车间管理人员按批生产指令开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。

3、开工准备：

生产前操作人应确认

3.1生产现场卫生符合要求，清场合格，有前次“清场合格证”（副本）。

3.2设备清洁完后，有“已清洁”和“完好”标记。

3.3计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。

3.4所有物料、半成品均核对正确

4、称量配料过程：

※严格执行规定的SOP及“批配料记录”上的各项指令。

操作人、复核人要独立操作，独立复核，分别签名。

复核要求：

各种物料与“批配料记录”一致无误

物料确经质量保证部检验合格

称量的数量（包括折算的量）与“批配料记录”一致

及时记录称量数据

容器标记齐全，内容完整，准确无误

5、生产操作：

※严格执行批生产（包装）指令、批记录及SOP，不得随意变更。

QA、各工序班组长要随时监控，确保各项指令一丝不苟地执行（有监控记录）。

批生产记录应及时随产品流转。

6、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。

不同品种、规格的制剂生产和包装不得在同一室内同时进行。

品种、规格相同而批号不同的产品在同一室内进行包装时，必须采取有效的隔离措施。

做好状态标记（各工序、各设备、物料、半成品）

严格执行卫生管理规程和清洁规程。

各工序生产操作的衔接要严格执行批生产指令、批生产记录的相关要求。

如有偏差，要按“生产过程偏差处理管理规程”执行。

7、各工序完成的半成品的管理应符合以下规定：

贮于相应的容器内，每容器均应做好状态标记，标明：

品名、规格、生产批号、数量、生产日期、经手人等。

按批堆放或上架贮存，摆放整齐、牢固，禁止直接接触地面。

在指定贮存区域（中贮间或中间站）贮存，色标正确。

8、 

中间站（中储间）贮存物料，半成品要严格递交手续、复核，记录，有明显的状态标记。

9、生产过程、半成品都必须在质量保证部QA检查员的严格监控下，无质量保证部QA检查员发放的各种放行凭证，不得继续操作。

10、生产过程的各关键工序要严格进行收率计算，若超出规定范围或生产中发生异常情况，要按“生产过程偏差处理管理规程”进行分析调查，采取的措施要经质量保证部批准、在QA检查员的严格控制下实施。

11、产品批号的编制执行“批号管理规程”，批号更换时应详细记录。

12、生产记录要真实、详细、准确、及时；

管理人员要及时复核、签字并对发生的异常和偏差作出调查、解释和处理，详细记录。

13、各工序记录要由车间主任严格进行批审计。

14、有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。

15、生产过程中的不合格品要严格执行“不合格半成品、成品管理规程”的有关规定，不得擅自处理。

16、每工序每批产品生产结束，要严格执行“结料、退料标准工作程序”，各岗位不应存有多余的物料。

17、每批生产结束按规定的清场规程进行清场。

四、批生产记录的主要内容

1、封面

品名、规格、批号、

工艺规程（或SOP）编号

生产日期、归档日期、批产量

质量情况（质量标准）

生产主管审核签字

QA人员审核签字

批生产记录的主要内容

2、目录

2.1 

记录

2.2 

凭证

3、批生产指令

3.1产品品名、规格、批号、计划批量

计划生产日期、制订人、审批人

3.2 

处方（工艺规程）编号

物料清单（品名、批号、处方量、纯度、化验单号、实际量）计算过程

4、具体操作步骤及记录

4．1生产前检查记录

清洁卫生、设备状况、文件、清场合格证、环境参数记录（温度、湿度、压差）

4．2 

物料核对及称量复核

4．3 

设备参数及设置核对

4．4 

具体操作过程记录

4．5 

过程控制及中间体控制记录

4．6 

物料平衡

4．7 

清场及检查记录

4．8 

主管人员审核签字

5、偏差及异常情况记录及调查处理（包括返工记录）

6、各种化验单据及状态标志凭证

7、产品释放审查单

批号管理

1 

批号的定义

在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一个生产批，以一组数字作为识别标记，谓之“批号”。

批号管理

2 

批号的用途

药品的每一生产批都有指定的永久批号。

药品的批号一旦确定，所有用于生产的原辅料、包装材料、中