奥希替尼Word文档格式.docx
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肾功能损害轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。
重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。
终末期肾病（经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐清除率（CLcr）20%）不良事件为腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和指（趾）甲毒性（25%）。
导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图QTc间期延长（2.2%）和中性粒细胞减少（1.9%）。
2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。
本品治疗组4例患者（1%）出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。
1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎（4例患者）和心脑血管意外/脑出血（2例患者）。
本品治疗组5.6%患者因不良事件而中止治疗。
导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。
两项全球单臂研究中发生率10%的所有NCI-CTCAE*级别的不良事件及发生率2%的NCICTCAE*3-4级不良事件安全性数据总结（明确为药物不良反应的部分）列举了服用本品的患者中常见的药物不良反应（ADR）发生率。
不良反应根据MedDRA的系统器官分类（SOC）进行列表。
在每个系统器官分类内部按发生频率对ADR进行了排列，其中频率最高的ADR居首。
在每个频率类别内则按严重程度的降序对ADR进行排列。
此外，依据CIOMSIII的常规概念对每项ADR相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：
极常见（1/10）；
常见（1/100至1/10）；
少见（1/1,000至1/100）；
罕见（1/10,000至1/1,000）；
极罕见（10%，且下降至50%。
老年患者在临床研究期间服用奥希替尼的患者中（N=411），有46%的年龄达65周岁或以上，有13%的年龄在75周岁或以上。
和年龄较轻的受试者（470ms）（见不良反应）。
如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。
患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图（ECG）和电解质的监测。
至少两次独立心电图检测提示QTc间期500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期=481ms），此时可恢复用药，但应进行减量。
合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：
尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。
心肌收缩力改变AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中2.4%（9/375）发生左心室射血分数（LVEF）下降10%，且下降至50%。
根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。
对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。
对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。
对驾驶及操纵机器能力的影响本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。
孕妇及哺乳期妇女用药男女性避孕育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。
此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：
女性至少2月，男性至少4个月。
合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
妊娠目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。
动物研究提示本品具有生殖毒性（致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡）。
根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。
除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。
哺乳目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。
此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。
然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响。
因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。
因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。
生育能力目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。
动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力。
七、儿童用药年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。
目前还没有这方面的数据。
八、老年用药临床试验中，411例患者中187例（45%）为65岁或65岁以上，54例患者（13%）为75岁和75岁以上。
基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。
探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高（32%vs25%），因不良反应剂量调整更频繁（23%vs17%）。
九、药物相互作用药代动力学相互作用强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。
本品可能增加BCRP底物的暴露量。
可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。
在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响（曲线下面积（AUC）增加24%，Cmax下降了20%）。
因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。
目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。
可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质在临床药代动力学研究中，合并服用利福平（600mg每日1次，共21天）会使本品的稳态AUC下降78%。
同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82%和78%。
建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。
CYP3A4的中度诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。
当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。
停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。
本品禁止与圣约翰草合并使用。
抑酸药物对奥希替尼的影响在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。
本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。
服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。
在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀（一种敏感的BCRP底物）合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35%和72%。
服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。
在临床PK研究中，本品与辛伐他汀（一种敏感的CYP3A4底物）合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9%和23%。
该变化很小，因此不太可能具有临床意义。
本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。
除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体（PXR）调控的其它酶的相互作用进行过研究。
十、药物过量I/II期临床研究期间，有少部分患者每日服用奥希替尼的剂量曾达到240mg，但并未出现剂量限制毒性。
在这些研究中，接受每日160mg和240mg的剂量本品的患者其典型的EGFR导致的AE（主要为腹泻和皮疹）的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。
但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。
其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。
本品过量后，尚没有特殊的治疗。
如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。
十一、临床试验在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究，入组患有EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往全身治疗（包括一种EGFR-TKI）出现进展的患者，分别为AURAex（II期扩展队列（n=201）和AURA2（n=210）。
治疗前，所有患者都要求为经中心实验室EGFR突变检测为EGFRT790M突变阳性的NSCLC（研究中采用罗氏cobas确定肿瘤组织的T790M突变状态）。
所有患者接受本品80mg每日一次的剂量。
这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核（BICR）根据RECISTv1.1评价的客观缓解率（ORR）。
次要疗效终点包括：
缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。
总体研究人群（AURAex和AURA2）的基线特征有：
中位年龄63岁；
13%的患者年龄75岁；
女性（68%）；
白人（36%）；
亚洲人（60%）。
所有患者均接受了至少一种既往治疗。
31%的患者（N=129）既往接受过1种治疗（仅EGFR-TKI治疗），69%的患者（N=282）接受过2种或2种以上既往治疗。
72%的患者从不吸烟，99%患者的世界卫生组织（WHO）体力状况评分为0或1分，39%的患者具有脑转移（稳定至少4周，且无需使用皮质类固醇激素治疗）。
大多数患者（83%）在基线时已经出现了内脏转移。
AURAex研究和AURA2研究的中位随访时间分别为6.9和6.7个月。
AURA研究（I期）是一项开放、单臂剂量递增和扩展的I期研究，其中多个剂量扩展组包括271名患有局部晚期或转移性NSCLC的经治患者。
在63名经中心实验室检测EGFRT790M阳性的经治患者的扩展队列中研究了本品80mg每日一次的疗效和安全性。
既往治疗包括EGFR-TKI和化疗。
该T790M阳性的研究人群（n=63）的人口学特征有：
中位年龄60岁；
女性（62%）；
白人（35%）；
亚洲人（59%）；
世界卫生组织（WHO）体力状况评分0或1的患者（100%）；
不吸烟者（67%）。
既往治疗线数范围从1线到9线。
中位随访时间为8.2个月。
表5总结了AURA研究及研究的汇总分析（AURAex和AURA2）的疗效。
AURA研究的疗效结果在所有预先定义的亚组（治疗线数、种族、年龄和地区）分析中，客观缓解率都超过50%。
在总体人群中，86%（227/263例）在首次影像学扫描时（6周）出现了疾病缓解；
96%（253/263例）在第2次影像学扫描时（12周）出现了疾病缓解。
在EGFRT790Mdenovo突变的患者中尚未进行临床研究。
AURA17（n=171）是一项II期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼（80mg，口服，每日一次）在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）（IIIB-IV期）、具有EGFR敏感型基因突变（EGFRm）和EGFRT790M突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病进展的患者中的安全性和疗效。
在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便中心实验室对EGFRT790M突变状态进行检测（研究中采用罗氏cobas确定肿瘤组织的T790M突变状态）。
本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核（BICR）通过RECIST1.1版本评估的客观缓解率（ORR）。
有效性次要目的是评估缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。
AURA17患者的基线特征如下：
本研究中大部分患者为女性患者（117/17168.4%例）、亚洲患者（168/17198.2%例）和中国患者（148/17186.5%例）。
研究入选时患者中位年龄为60.0岁（范围：
2682岁），50且65岁年龄组患者比例最大（79/17146.2%例患者）。
31.6%的患者（N=54）既往接受过1种治疗（仅EGFR-TKI治疗），68.4%的患者（N=117）接受过2种或2种以上既往治疗。
大部分患者为转移性NSCLC（168/17198.2%例患者）、组织学类型腺癌（165/17196.5%例患者）并且WHO体力状况为1（145/17184.8%例患者）。
基于基线时靶病灶（TL）长径总和，试验开始时肿瘤负荷平均值为66.1mm（sd，33.55），且大部分患者基线TL大小为40至79mm（77/17145.0%例患者）。
多数患者有内脏转移（141/17182.5%例患者）。
中位随访时间为4.2个月。
十二、药理毒性药理作用奥希替尼是表皮生长因子受体（EGFR）的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体（T790M、L858R和外显子19缺失）不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。
在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变（T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失）的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。
口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物（AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10%），其抑制作用特征与奥希替尼相似。
AZ7550的效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变（约8倍）及野生型（约15倍）的活性较强。
体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。
毒理研究遗传毒性:
奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。
大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。
大鼠给予奥希替尼40mg/kg剂量约10周后，暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。
根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。
重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.3倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。
给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。
雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天（约为人推荐剂量80mg/天，下Cmax的1.5倍），奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡。
雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。
大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后（妊娠第220天）给予奥希替尼20mg/kg/天（血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍），可见着床后丢失和胚胎早期死亡。
妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间（妊娠第616天）给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时（AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍），与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。
围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；
20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第46天开始增加。
致癌性:
目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。
十三、药代动力学本品的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。
依据群体药代动力学分析，本品的血浆表观清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。
在20至240mg的剂量范围内，本品的AUC和Cmax与剂量成正比。
奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。
稳态时，循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。
吸收口服奥希替尼后，奥希替尼的血浆峰浓度在中位tmax（最小值-最大值）6（3-24）小时达到，部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值。
未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。
基于一项以80mg剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对本品的生物利用度产生临床显著性影响。
（AUC增加了6%（90%CI-5,19），而Cmax下降了7%（90%CI-19,6）。
健康志愿者服用奥美拉唑5天，胃内pH值升高后给予本品80mg片剂，本品暴露量并未受到明显影响（AUC和Cmax分别增加了7%和2%），且暴露量比值的90%CI也在80-125%的限值之内。
分布经群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积（Vss/F）为986L，提示药物在组织内有广泛分布。
由于不稳定性，无法对血浆蛋白结合进行检测，但是根据本品的理化性质，血浆蛋白的结合率可能会较高。
研究证实，本品还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。
生物转化体外研究提示，奥希替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢。
其中CYP3A4介导的代谢可能为次要途径。
此外，还可能存在体外研究并未完全明确的其它代谢途径，随后，在临床前样本以及口服奥希替尼的人血浆中检出了两种具有药理学活性的代谢产物（AZ7550和AZ5104）；
AZ7550和奥希替尼具有相似的药理学性质，而AZ5104对突变型和野生型EGFR均有更强的效力。
服用本品后，上述两种代谢产物在血浆中缓慢出现，其中位tmax（最小值-最大值）分别为24（4-72）和24（6-72）小时。
在人血浆中，奥希替尼原型药物占总放射性活度的0.8%，上述两种代谢产物分占0.08%和0.07%，而大多数放射性活度均与血浆蛋白呈共价结合。
根据AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的几何均值分别约为稳态条件下奥希替尼的暴露量的10%。
奥希替尼的主要代谢通路为氧化和脱烷基化。
在人体的尿液和粪便的汇总样品中共检出了至少12种成分，其中有5种成分所占总剂量的比例超过1%，在这些成分中，本品原型、AZ5104和AZ7550分别约占给药剂量的1.9%、6.6%和2.7%，而一种半胱氨酸加合物（M21）和一种未知代谢产物（M25）则分别约占1.5%和1.9%。
体外研究显示，奥希替尼是一种CYP3A4/5的竞争性抑制剂，但在具有临床意义的浓度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的竞争性抑制剂。
根据体外研究，在具有临床意义的浓度下，在肝脏本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制剂。
本品还可能对肠道内的UGT1A1产生抑制作用，但是否具有临床相关性影响尚属未知。
消除本品以20mg的剂量单次口服给药后，截止第84天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的67.8%（1.2%为原型药物），从尿液中收集的剂量占总剂量的14.2%（0.8%为原型药物）。
奥希替尼原型约占消除总量的2%，其中经尿液和粪便消除的分别占0.8%和1.2%。
与转运蛋白的相互作用体外研究显示，奥希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。
同时体外研究也显示，在有临床意义的浓度条件下，本品不会对OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K产生抑制作用。
然而，不能排除本品会与MATE1和OCT2底物产生相互作用。
奥希替尼对P-gp和BCRP的影响体外研究显示，奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但是在临床剂量下，奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用。
根据体外研究的数据，奥希替尼是一种BCRP和Pgp的抑制剂。
但是，尚未对除CYP3A4之外的PXR调控的酶相互作用进行过研究（见药物相互作用）。
特殊人群在一项群体药代动力学分析中（n=778），未发现预测的稳态暴露量（AUCss）与下列因素存在临床显著性的关系：
患者的年龄（范围：
21至89岁）、性别、种族（含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人）和吸烟状态（当前吸烟者24名，戒烟者232名）。
群体PK分析提示，体重是一项很有意义的协变量，和中位体重（62kg）下的AUCss相比，在90kg至43kg的范围内，奥希替尼的AUCss会出现-20%至30%的改变（95%至5%分位值）。
如果将体重的极端值考虑在内，则从90kg，代谢产物AZ5104的比值范围从11.8%至9.6%不等，而AZ7550比值范围则从12.8%至9.9%不等。
上述因体重差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。
肝功能损害奥希替尼主要经过肝脏消除，因此，肝功能损害患者服用本品后的暴露量可能会增加。
未对肝功能损害受试者进行过药代动力学研究。
依据群体PK分析，肝功能指标（ALT、AST和胆红素）和奥希替尼的暴露量之间无明显关系。
肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的PK有影响。
已开展的临床研究排除了AST或ALT2.5x正常值上限（ULN）的患者，或者如果为恶性肿瘤本身所致，5.0xULN或总胆红素1.5xULN的患者。
基于一项44名轻度肝功能损害患者和330名肝功能正常患者的药代动力学分析，两类患者本品的暴露量相似。
肝功能损害患者服用本品的数据有限（见用法用量）。
肾功能损害未对肾功能损害受试者进行过药代动力学研究。
基于330名轻度肾功能损害患者（CLcr60至90mL/min）、149名中度肾功能损害患者（CLcr30至60mL/min）、3名重度肾功能损害患者（CLcr15至30mL/min）和295名肾功能正常的患者（90mL/min）的一项群体药代动力学分析，这些患者服用奥希替尼后的暴露量相似。
重度肾功能损害
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