奥希替尼Word文档格式.docx

1、肾功能损害 轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。终末期肾病（经 Cockcroft 和 Gault 方程计算的肌酐清除率（CLcr）20%）不良事件为腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和指（趾）甲毒性（25%）。导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图 QTc间期延长（2.2%）和中性粒细胞减少（1.9%）。2%或 2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组 4例患者（1%）出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎（4例患者）和心脑血管意外/脑出血（2例患

2、者）。本品治疗组 5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。两项全球单臂研究中发生率10%的所有 NCI-CTCAE*级别的不良事件及发生率2%的 NCI CTCAE*3-4 级不良事件 安全性数据总结（明确为药物不良反应的部分）列举了服用本品的患者中常见的药物不良反应（ADR）发生率。不良反应根据 MedDRA的系统器官分类（SOC）进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对 ADR 进行了排列，其中频率最高的 ADR 居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对 ADR 进行排列。此外，依据 CIOMS III的常规概念对

3、每项 ADR相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：极常见（1/10）；常见（1/100 至1/10）；少见（1/1,000 至1/100）；罕见（1/10,000 至1/1,000）；极罕见（10%，且下降至50%。老年患者 在临床研究期间服用奥希替尼的患者中（N=411），有 46%的年龄达 65 周岁或以上，有 13%的年龄在 75 周岁或以上。和年龄较轻的受试者（470ms）（见不良反应）。如果可能，患有先天性长 QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QTc间期的药物的患者应定期接受心电图（ECG）和电解质的监测。至少两次独立心电

4、图检测提示 QTc间期500ms 的患者应暂时停用本品，直至 QTc间期=481ms），此时可恢复用药，但应进行减量。合并出现 QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变 AURAex 和 AURA2 临床试验中，具有基线和至少 1 次随访的 LVEF 评估的接受奥希替尼治疗的患者中 2.4%（9/375）发生左心室射血分数（LVEF）下降10%，且下降至50%。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF情况的患者，需要考虑监测心

5、脏功能，包括在基线和服药期间测定 LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括 LVEF功能测定。对驾驶及操纵机器能力的影响 本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。孕妇及哺乳期妇女用药 男女性避孕 育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少 2月，男性至少 4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠 目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性（致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡）。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能

6、对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。哺乳 目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。生育能力 目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力。七、儿童用药 年龄小于 18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据

7、。八、老年用药 临床试验中，411例患者中 187例（45%）为 65 岁或 65岁以上，54例患者（13%）为75 岁和 75 岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于 65岁的患者相比，在 65 岁和 65岁以上患者中 3级和 4级不良反应的发生率较高（32%vs 25%），因不良反应剂量调整更频繁（23%vs 17%）。九、药物相互作用 药代动力学相互作用 强效 CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加 BCRP 底物的暴露量。可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质 体外研究证实，本品主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 进行 I期代谢。在临床药代

8、动力学研究中，与 200mg 每日两次伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响（曲线下面积（AUC）增加 24%，Cmax 下降了 20%）。因此，CYP3A4 抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质 在临床药代动力学研究中，合并服用利福平（600mg每日 1次，共 21 天）会使本品的稳态 AUC 下降 78%。同样，代谢产物 AZ5104的暴露量也有所下降，其 AUC和Cmax分别下降了 82%和 78%。建议应避免同时使用本品和 CYP3A4 的强诱导剂（如苯妥英、利福平

9、和卡马西平）。CYP3A4 的中度诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与 CYP3A 的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用 CYP3A4 的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日 80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用。抑酸药物对奥希替尼的影响 在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内 pH值的药物合并使用，无需任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质 根据体外研究的结果，本品是 BCRP 转运蛋白

10、的一种竞争性抑制剂。在临床 PK研究中，本品与瑞舒伐他汀（一种敏感的 BCRP 底物）合并使用后，后者的 AUC 和 Cmax 分别增加了 35%和 72%。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP 进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。在临床 PK研究中，本品与辛伐他汀（一种敏感的 CYP3A4 底物）合并使用后，后者的 AUC 和 Cmax 分别增加了 9%和 23%。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与 CYP3A4 的底物发生 PK方面的相互作用。除 CYP3A4 外，我们未对受孕烷 X受体（PX

11、R）调控的其它酶的相互作用进行过研究。十、药物过量 I/II期临床研究期间，有少部分患者每日服用奥希替尼的剂量曾达到 240mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日 160mg和 240mg的剂量本品的患者其典型的 EGFR 导致的 AE（主要为腹泻和皮疹）的发生频率和严重程度较 80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了 1次药物，并未出现临床后果。本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。十一、临床试验 在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究，入组患有 EGFR

12、T790M 突变阳性的非小细胞肺癌且既往全身治疗（包括一种 EGFR-TKI）出现进展的患者，分别为AURAex（II期扩展队列（n=201）和 AURA2（n=210）。治疗前，所有患者都要求为经中心实验室 EGFR 突变检测为 EGFR T790M 突变阳性的 NSCLC（研究中采用罗氏 cobas 确定肿瘤组织的 T790M突变状态）。所有患者接受本品 80mg每日一次的剂量。这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核（BICR）根据 RECISTv1.1评价的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括：缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。总体研究人群（

13、AURAex 和 AURA2）的基线特征有：中位年龄 63岁；13%的患者年龄75 岁；女性（68%）；白人（36%）；亚洲人（60%）。所有患者均接受了至少一种既往治疗。31%的患者（N=129）既往接受过 1 种治疗（仅 EGFR-TKI治疗），69%的患者（N=282）接受过 2种或 2 种以上既往治疗。72%的患者从不吸烟，99%患者的世界卫生组织（WHO）体力状况评分为 0或 1分，39%的患者具有脑转移（稳定至少 4周，且无需使用皮质类固醇激素治疗）。大多数患者（83%）在基线时已经出现了内脏转移。AURAex 研究和 AURA2研究的中位随访时间分别为 6.9 和 6.7个月。A

14、URA研究（I期）是一项开放、单臂剂量递增和扩展的 I期研究，其中多个剂量扩展组包括 271名患有局部晚期或转移性 NSCLC 的经治患者。在 63 名经中心实验室检测 EGFR T790M 阳性的经治患者的扩展队列中研究了本品 80mg每日一次的疗效和安全性。既往治疗包括 EGFR-TKI和化疗。该 T790M 阳性的研究人群（n=63）的人口学特征有：中位年龄 60岁；女性（62%）；白人（35%）；亚洲人（59%）；世界卫生组织（WHO）体力状况评分 0或 1 的患者（100%）；不吸烟者（67%）。既往治疗线数范围从 1线到 9线。中位随访时间为 8.2 个月。表 5总结了 AURA

15、研究及研究的汇总分析（AURAex 和AURA2）的疗效。AURA研究的疗效结果 在所有预先定义的亚组（治疗线数、种族、年龄和地区）分析中，客观缓解率都超过50%。在总体人群中，86%（227/263 例）在首次影像学扫描时（6周）出现了疾病缓解；96%（253/263例）在第 2 次影像学扫描时（12周）出现了疾病缓解。在 EGFR T790M de novo 突变的患者中尚未进行临床研究。AURA17（n=171）是一项 II期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼（80mg，口服，每日一次）在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）（IIIB-IV期）、具有 EGFR 敏感型基

16、因突变（EGFRm）和 EGFR T790M 突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病进展的患者中的安全性和疗效。在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便中心实验室对 EGFR T790M 突变状态进行检测（研究中采用罗氏 cobas 确定肿瘤组织的 T790M突变状态）。本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核（BICR）通过 RECIST1.1 版本评估的客观缓解率（ORR）。有效性次要目的是评估缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。AURA17患者的基线特征如下：本研究中大部分患者为女性患者（117/17168.4%例）、亚

17、洲患者（168/17198.2%例）和中国患者（148/17186.5%例）。研究入选时患者中位年龄为 60.0岁（范围：2682岁），50 且65 岁年龄组患者比例最大（79/17146.2%例患者）。31.6%的患者（N=54）既往接受过 1种治疗（仅 EGFR-TKI治疗），68.4%的患者（N=117）接受过 2种或 2 种以上既往治疗。大部分患者为转移性 NSCLC（168/17198.2%例患者）、组织学类型腺癌（165/17196.5%例患者）并且 WHO体力状况为1（145/17184.8%例患者）。基于基线时靶病灶（TL）长径总和，试验开始时肿瘤负荷平均值为 66.1mm（s

18、d，33.55），且大部分患者基线 TL大小为 40至 79mm（77/17145.0%例患者）。多数患者有内脏转移（141/171 82.5%例患者）。中位随访时间为 4.2 个月。十二、药理毒性 药理作用 奥希替尼是表皮生长因子受体（EGFR）的激酶抑制剂，与 EGFR 某些突变体（T790M、L858R 和外显子 19缺失）不可逆性结合的浓度较野生型低约 9 倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带 EGFR 突变（T790M/L858R、L858R、T790M/外显子 19缺失和外显子 19 缺失）的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型 EGFR 基因扩增的抗肿瘤活性

19、较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物（AZ7550 和 AZ5104，约占原形化合物的 10%），其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550 的效力与奥希替尼相似，而 AZ5104对 EGFR 外显子 19 缺失和 T790M突变（约 8倍）及野生型（约 15 倍）的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制 HER2、HER3、HER4、ACK1和 BLK的活性。毒理研究 遗传毒性:奥希替尼 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。生殖毒性:动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼 1个月或更长时间，

20、睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼 40mg/kg剂量约 10 周后，暴露量为人推荐剂量 80mg下 AUC 的 0.5 倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达 1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量 80mg 下 AUC的 0.3倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药 1 个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第 8天给予奥希替尼 20mg/kg/

21、天（约为人推荐剂量80mg/天，下 Cmax 的 1.5 倍），奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后 1个月再交配具有可逆性。大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后（妊娠第220天）给予奥希替尼 20mg/kg/天（血浆暴露量约为临床暴露量的 1.5倍），可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间（妊娠第 616天）给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时（AUC 值是人推荐剂量 80mg时的 0.1倍），与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第 6 天给予奥希

22、替尼 30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第 46 天开始增加。致癌性:目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。十三、药代动力学 本品的药代动力学参数在健康受试者和 NSCLC 患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，本品的血浆表观清除率为 14.2L/h，表观分布容积为 986L，终末半衰期约为 48小时。在 20 至 240mg的剂量范围内，本品的 AUC 和 Cmax 与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服 15天后达到稳态，暴露蓄积量约为 3倍。稳态时，循环血浆浓度在24 小时的给药间期内

23、通常会保持在 1.6倍的范围之内。吸收 口服奥希替尼后，奥希替尼的血浆峰浓度在中位 tmax（最小值-最大值）6（3-24）小时达到，部分患者在给药后的首个 24小时内会出现数个峰值。未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以 80mg剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对本品的生物利用度产生临床显著性影响。（AUC 增加了 6%（90%CI-5,19），而Cmax 下降了 7%（90%CI-19,6）。健康志愿者服用奥美拉唑 5天，胃内 pH值升高后给予本品 80mg片剂，本品暴露量并未受到明显影响（AUC 和 Cmax 分别增加了 7%和2%），且暴露量比值的 90%CI也

24、在 80-125%的限值之内。分布 经群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积（Vss/F）为 986L，提示药物在组织内有广泛分布。由于不稳定性，无法对血浆蛋白结合进行检测，但是根据本品的理化性质，血浆蛋白的结合率可能会较高。研究证实，本品还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。生物转化 体外研究提示，奥希替尼主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢。其中 CYP3A4 介导的代谢可能为次要途径。此外，还可能存在体外研究并未完全明确的其它代谢途径，随后，在临床前样本以及口服奥希替尼的人血浆中检出了两种具有药理学活性的代谢产物（AZ7550 和 AZ

25、5104）；AZ7550 和奥希替尼具有相似的药理学性质，而 AZ5104 对突变型和野生型 EGFR 均有更强的效力。服用本品后，上述两种代谢产物在血浆中缓慢出现，其中位 tmax（最小值-最大值）分别为 24（4-72）和 24（6-72）小时。在人血浆中，奥希替尼原型药物占总放射性活度的 0.8%，上述两种代谢产物分占 0.08%和 0.07%，而大多数放射性活度均与血浆蛋白呈共价结合。根据 AUC，AZ5104 和 AZ7550 暴露量的几何均值分别约为稳态条件下奥希替尼的暴露量的 10%。奥希替尼的主要代谢通路为氧化和脱烷基化。在人体的尿液和粪便的汇总样品中共检出了至少 12种成分，

26、其中有 5 种成分所占总剂量的比例超过 1%，在这些成分中，本品原型、AZ5104 和 AZ7550 分别约占给药剂量的 1.9%、6.6%和 2.7%，而一种半胱氨酸加合物（M21）和一种未知代谢产物（M25）则分别约占 1.5%和 1.9%。体外研究显示，奥希替尼是一种 CYP 3A4/5 的竞争性抑制剂，但在具有临床意义的浓度下不是 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和 2E1的竞争性抑制剂。根据体外研究，在具有临床意义的浓度下，在肝脏本品并不是 UGT1A1 和 UGT2B7 的抑制剂。本品还可能对肠道内的 UGT1A1产生抑制作用，但是否具有临床相关性影响

27、尚属未知。消除 本品以 20mg的剂量单次口服给药后，截止第 84天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的 67.8%（1.2%为原型药物），从尿液中收集的剂量占总剂量的14.2%（0.8%为原型药物）。奥希替尼原型约占消除总量的 2%，其中经尿液和粪便消除的分别占 0.8%和 1.2%。与转运蛋白的相互作用 体外研究显示，奥希替尼不是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。同时体外研究也显示，在有临床意义的浓度条件下，本品不会对 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和 MATE2K产生抑制作用。然而，不能排除本品会与 MATE1 和 OCT2 底物产生相互作用。奥希

28、替尼对 P-gp和 BCRP 的影响 体外研究显示，奥希替尼是 P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但是在临床剂量下，奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用。根据体外研究的数据，奥希替尼是一种 BCRP 和 Pgp 的抑制剂。但是，尚未对除CYP3A4 之外的 PXR调控的酶相互作用进行过研究（见药物相互作用）。特殊人群 在一项群体药代动力学分析中（n=778），未发现预测的稳态暴露量（AUCss）与下列因素存在临床显著性的关系：患者的年龄（范围：21至 89岁）、性别、种族（含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人）和吸烟状态（当前吸烟者 24名，戒烟者

29、232名）。群体 PK分析提示，体重是一项很有意义的协变量，和中位体重（62 kg）下的 AUCss 相比，在 90 kg至 43 kg 的范围内，奥希替尼的 AUCss 会出现-20%至 30%的改变（95%至5%分位值）。如果将体重的极端值考虑在内，则从90 kg，代谢产物 AZ5104的比值范围从 11.8%至 9.6%不等，而 AZ7550 比值范围则从 12.8%至 9.9%不等。上述因体重差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。肝功能损害 奥希替尼主要经过肝脏消除，因此，肝功能损害患者服用本品后的暴露量可能会增加。未对肝功能损害受试者进行过药代动力学研究。依据群体 PK分析，肝功能

30、指标（ALT、AST 和胆红素）和奥希替尼的暴露量之间无明显关系。肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的 PK有影响。已开展的临床研究排除了 AST 或 ALT2.5x 正常值上限（ULN）的患者，或者如果为恶性肿瘤本身所致，5.0 xULN或总胆红素1.5xULN 的患者。基于一项 44名轻度肝功能损害患者和 330 名肝功能正常患者的药代动力学分析，两类患者本品的暴露量相似。肝功能损害患者服用本品的数据有限（见用法用量）。肾功能损害 未对肾功能损害受试者进行过药代动力学研究。基于 330 名轻度肾功能损害患者（CLcr 60至90mL/min）、149名中度肾功能损害患者（CLcr 30至60mL/min）、3名重度肾功能损害患者（CLcr 15 至30mL/min）和 295 名肾功能正常的患者（90mL/min）的一项群体药代动力学分析，这些患者服用奥希替尼后的暴露量相似。重度肾功能损害