抗血小板与消化道损伤及预防的研究进展.docx

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抗血小板与消化道损伤及预防的研究进展

抗血小板与消化道损伤及预防的研究进展

抗血小板治疗是急性冠脉综合征和缺血性卒中二级预防的标准治疗，特别是在冠状动脉介入治疗后。

然而，这种疗法与出血并发症有关，例如胃肠道出血，这是最常见的威胁生命的并发症之一。

【关键词】抗血小板消化道损伤质子泵抑制剂

Antiplatelettherapyisthestandardofcareforthesecondarypreventionofacutecoronarysyndromeandischemicstroke,especiallyaftercoronaryintervention.However,thistherapyisassociatedwithbleedingcomplicationssuchasgastrointestinalbleeding,whichisoneofthemostcommonlife-threateningcomplications.

【Keyword】AntiplateletGastrointestinaltractProtonpumpinhibitor

抗血小板治疗广泛用于冠心病和缺血性卒中的二级预防，可有效地降低心肌梗死、脑卒中或心血管性死亡的发生风险。

特别是在介入治疗后，双重抗血小板治疗是标准治疗方案。

2018年《冠心病合理用药指南》指出对于ACS患者，无论是否接受介入治疗，均可考虑双联抗血小板治疗，疗程12～36个月[1]。

而对于接受支架置入，无论是接受裸金属支架还是药物洗脱支架的患者，有效的双抗治疗可以防止症状性冠状动脉疾病患者植入支架后支架内血栓形成。

抗血小板治疗也广泛应用于急性缺血性中风的管理和预防[2]。

但是应用抗血小板药物有效减少心脑血管事件发生的同时，它所引起的不良反应，越来越引起人们的重视。

一方面抗血小板药物会引起从无损伤的症状到消化性溃疡出血等严重并发症，甚至死亡。

另一方面消化道不良反应的出现又会降低人们对抗血小板药物的依从性，从而显著增加心脑血管事件的发生。

本文将围绕抗血小板药物所致的消化道损伤、危险因素及其防护进行综述。

1．抗血小板与消化道损伤机制

1.1阿司匹林对上胃肠道的不利影响是由直接和间接机制作用。

直接作用机制是摄入的阿司匹林通过粘液层到达上皮细胞，在胃部酸性环境中离子化。

在这种电离形式下，阿司匹林对上皮细胞有直接的细胞毒性作用，使胃粘膜上皮细胞水肿，变性，坏死，脱落，破坏了粘膜屏障[3]。

然而，对于上胃肠道的损伤其间接机制起主要作用，主要通过抑制环氧化酶并因此减少前列腺素的合成。

前列腺素的减少会导致胃粘膜血流量降低，黏液和碳酸氢盐的合成及分泌障碍，并降低上皮细胞增生及修复能力[4,5]。

阿司匹林损伤的其他机制可能通过微血管损伤以及随后的缺血，自由基生成和细胞损伤而发生。

此外，阿司匹林介导的血小板聚集抑制可能加剧粘膜损伤，血小板聚集的抑制易导致胃肠道出血。

通过这些机制阿司匹林诱发的胃肠道毒性包括浅表粘膜损伤（上皮下糜烂和出血）和粘膜溃疡;这可能导致出血或穿孔甚至死亡。

1.2氯吡格雷是一种可替代的抗血小板药物，可抑制腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板聚集。

氯吡格雷不抑制环氧化酶的功能，也不会直接引起消化道黏膜明显损伤，氯吡格雷通过抑制VEGF-VEGFR2-ERK信号转导途径抑制胃粘膜细胞增殖和粘膜/粘膜下血管生成，从而延缓或阻止消化道溃疡愈合[6]。

1.3阿司匹林通过抑制环氧化酶和随后的前列腺素（PG）缺乏而对上胃肠道造成损害，前列腺素（PG）在粘膜防御系统中起重要作用。

类似地，阿司匹林诱导的小肠损伤也被认为是由于PG缺乏引起的。

肠道微生物群被认为在阿司匹林诱导的小肠损伤的病理生理学中起关键作用。

一旦由于阿司匹林诱导的PG缺乏和线粒体功能障碍导致粘膜屏障功能被破坏，来自管腔革兰氏阴性细菌和来自受损上皮细胞受体介导，这导致促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β和趋化因子的释放，其诱导中性粒细胞浸润到小肠的粘膜和粘膜下层，从而通过细胞毒性化学物质的产生和释放导致对小肠的损害[7]。

而质子泵抑制剂通过诱导肠道微生物生态失调加剧了诱导的小肠损伤[8,9]。

2.消化道损伤的相关危险因素

2.1消化性溃疡病史或消化道出血史

消化性溃疡或消化道出血病史是NSAIDs相关胃粘膜损伤的重要不良预后因素。

在一项荟萃分析中，Gabriel等人发现胃肠道事件与NSAIDs使用者消化性溃疡或消化道出血风险增加有关[10]。

此外，在一项关于低剂量阿司匹林使用者的研究中，也指出消化性溃疡或上消化道出血的病史与上消化道出血的风险增加相关[11]。

这些研究表明具有消化性溃疡或消化道出血的阿司匹林使用患者中消化道粘膜损伤的风险更高。

2.2年龄临床研究表明，患者的年龄是胃损伤及其并发症的一个重要预测因素。

在一项针对34701名关节炎患者的长期前瞻性研究中，Laine等分析了NSAIDs相关上消化道事件的危险因素。

他们发现年龄≥65岁是NSAIDs引起的出血，穿孔，梗阻或溃疡及其并发症风险的重要预测因素[12]。

当合并年龄≥65岁，既往上消化道临床事件和低剂量阿司匹林则是这些并发症的主要危险因素。

对于老年患者，他们胃腺部分萎缩，粘膜防御受损（碳酸氢盐和前列腺素生成减少，感觉神经支配减少），乙醇，阿司匹林和其他非甾体类抗炎药等各种有害物质对伤害的易感性增加，这会导致损伤愈合受损和溃疡愈合药物治疗效果降低。

另外高龄患者端粒酶活性降低，细胞衰老和脂质过氧化增加也显著导致老化胃粘膜损伤易感性增加[13]。

2.3NSAID同时使用

抗血小板药物的使用者中经常伴随使用NSAIDs（临床试验中约20-25％），主要是老年人。

与单用抗血小板药物相比，这种组合进一步增加消化道损伤风险。

在一项前瞻性病例对照研究中，阿司匹林组上消化道出血的OR为3.9，NSAIDs组为5.3，而阿司匹林和NSAIDs联合组上消化道出血的OR为12.7，这表明这两者的联用对消化道的损伤具有协同作用[14,15]。

2.4同时使用抗凝血剂

抗凝剂是美国最常用的处方药之一，每年处方药量超过3000万。

但它却有频繁的出血风险，在美国，每年有29,000例抗凝相关的出血住院治疗。

而严重的华法林相关出血通常发生在胃肠道，对于同时服用抗血小板药物或非选择性非甾体类抗炎药（NSAID）的抗凝剂患者，这进一步增加了严重胃肠道出血的风险。

在一项关于消化道出血的危险因素分析中，ÁngelLanas等人的研究指出抗凝血剂、低剂量阿司匹林、非甾体抗炎药均与上下消化道出血风险增加有关，但抗凝剂的使用似乎是胃肠道出血的最大危险因素[16]。

WayneA等人的一项研究也表明，不管有没合并其他危险因素史，抗凝治疗并同时使用抗血小板药物或NSAIDs的患者，上消化道出血风险均明显增加，当联用PPIs时对于降低这种胃肠道出血风险具有显著意义[17]。

2.5幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌感染和阿司匹林给药是胃粘膜损伤的两个独立危险因素，这两种因素的共存可能会显着增加消化性溃疡出血的风险。

BorjaRuiz1&UrkoAguirre等人的一项关于《低剂量阿司匹林使用者幽门螺杆菌感染和上消化道出血风险》的系统回顾和荟萃分析中指出：

服用阿司匹林的幽门螺杆菌阳性患者的上消化道出血频率几乎是服用阿司匹林的幽门螺杆菌阴性患者的2.5倍，并表明对于合并老年、消化性溃疡、合用NSAID类药物等高危因素的患者中，筛查和根除幽门螺杆菌感染可以大大减少阿司匹林相关的胃肠道损伤[18]。

2007年欧洲幽门螺杆菌感染管理指南也指出接受双抗血小板治疗或患有溃疡病史或有明显消化道出血史的患者应接受幽门螺杆菌感染检测，如果阳性，则应接受根除治疗[19]。

2.6其他因素

在服用抗血小板药物的患者中，消化道损伤的危险因素除了上述因素之外，多项研究还提到了其他潜在的危险因素，如男性、吸烟和饮酒、低胆固醇血症、肥胖以及糖尿病等[20-22]。

胃肠道出血的相对风险随着患者出现的不良风险因素的数量增加而增加。

3、消化道损伤的预防

3.1.1阿司匹林剂量在开始阿司匹林治疗之前，应仔细权衡其益处和风险。

最重要的是制定缓解风险和避免并发症的措施，以降低患者的心血管疾病风险。

阿司匹林剂量是一个首要考虑因素。

没有证据表明在阿司匹林在心血管益处方面存在剂量-反应关系，使用较高剂量的阿司匹林（300mg/dVS50-100mg/d）没有观察到额外的益处[23,24]。

然而，所有剂量的阿司匹林都与上消化道出血风险增加有关，就胃肠道风险而言，似乎没有“安全”剂量的阿司匹林。

这表明应尽可能规定使用低剂量阿司匹林，不仅要确保心血管益处，还要降低可能与高剂量阿司匹林相关的上消化道出血风险。

目前，对于用于二级预防的冠心病患者，一般建议每日最低剂量应大于75mg/天，但不应超过150mg/天[1]。

3.1.2缓冲和肠溶阿司匹林阿司匹林对上消化道粘膜的不良影响不能通过改变药物的制剂来减少；缓冲和肠溶阿司匹林都不能降低上消化道大出血的风险。

一项病例对照研究的结果表明，普通阿司匹林、缓冲阿司匹林和肠溶阿司匹林（325mg/d）与对照组的胃出血相对风险没有明显差别，这支持了阿司匹林对上消化道的不良反应主要是通过抑制血小板血栓素A2合成来抑制胃十二指肠粘膜中保护性前列腺素的合成[25]。

3.2PPIs接受抗血小板治疗的患者中，上消化道出血风险的降低与抑酸制剂的使用有关。

特别是，PPIs的使用与阿司匹林和氯吡格雷使用者中上消化道出血风险的显着降低有关。

对于合并高龄，同时使用抗凝药物或非甾体类抗炎药（NSAIDs）和幽门螺杆菌感染等高危因素的患者中，美国心脏病学会基金会和美国心脏协会联合共识声明，建议在接受双抗血小板治疗且有胃肠道出血病史或多种危险因素的患者中使用PPIs。

对于没有胃肠道出血危险因素的患者，不建议常规使用PPIs，目前建议不要在氯吡格雷患者中使用奥美拉唑或埃索美拉唑[26]。

PPIs与阿司匹林共同给药的价值不仅在于其降低胃肠道上部不良事件发生率的能力，还在于其降低阿司匹林停药风险的能力，但是也应注意长期使用PPI有许多可能的不良后果，这些包括骨折、细菌性肠道感染和加入PPI治疗引起的成本效益[27]。

3.3H2受体拮抗剂虽然多项研究表明，PPI抑酸效果优于H2受体拮抗剂，更利于消化道损伤及出血的治疗[28]，但是对于出血风险低、未合并消化道损伤的患者不太适合。

TakeoYasu等人的一项针对743人的研究表明，在对药物洗脱支架置入术后常规使用阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者一年随访中。

上消化道出血在H2RA组（296名）中发生2例（0.7％），在对照组（447名）中发生12例（2.7％）。

因此，在没有上消化道事件史的患者中，H2RA可能是双抗治疗期间PPI的有效安全替代品[29]。

3.4小肠治疗阿司匹林患者小肠损伤的最佳方法是停用。

然而，当心血管或脑血管事件的风险增加时，很难停止阿司匹林。

因此，有必要明确治疗阿司匹林患者小肠损伤的有效预防方法。

最近的研究表明，益生菌对改善阿司匹林导致的小肠损伤有一定的疗效[30]；也有研究指出微生物群在阿司匹林诱导的小肠损伤中起关键作用，并且调节肠道微生物群的组成可能是这种损伤的新治疗策略[31]，但还需要进一步的研究来阐明微生物的精确治疗机制。

Watanabe等人还报道了米索前列醇对于阿司匹林引起的小肠粘膜损伤（如红斑和粘膜破裂）有疗效[32]。

然而，长期米索前列醇治疗是不可接受的，因为严重的副作用，如严重腹泻和腹痛发展的频率很高。

目前对于预防和治疗阿司匹林诱导的小肠损伤的策略，还需要进一步的研究来阐明这种损伤的潜在机制。

总结

目前对于抗血小板药物导致的上下消化道损伤相关治疗的认识正在扩大，我们对有望预防它的治疗方法的认识也在不断扩大。

指南建议，对于胃肠道的保护应综合评估患者的心血管和胃肠道风险来选择胃保护剂治疗。

在高风险患者中，我们应该及时地识别患者的风险因素，并且有效、适当地应用胃保护剂来对消化道进行保护。

参考文献

[1]国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会.冠心病合理用药指南（第2版）[J].中国医学前沿杂志（电子版）.2018,10（6）:

1-130.

[2]杜万良，栾璟煜，王春育，等.美国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南[J].中国卒中杂志.2011,06

（1）:

53-86.

[3]LichtenbergerLM,ZhouY,JayaramanV,etal.InsightintoNSAID-inducedmembranealterations,pathogenesisandtherapeutics:

CharacterizationofinteractionofNSAIDswithphosphatidylcholine[J].BiochimicaetBiophysicaActa（BBA）-MolecularandCellBiologyofLipids.2012,1821（7）:

994-1002.

[4]WallaceJL.Prostaglandins,NSAIDs,andGastricMucosalProtection:

WhyDoesn'ttheStomachDigestItself?

[J].PhysiologicalReviews.2008,88（4）:

1547-1565.

[5]FanaroffAC,RoeMT.ContemporaryReflectionsontheSafetyofLong-TermAspirinTreatmentfortheSecondaryPreventionofCardiovascularDisease[J].DrugSaf.2016,39（8）:

715-727.

[6]LuoJC,PengYL,ChenTS,etal.Clopidogrelinhibitsangiogenesisofgastriculcerhealingviadownregulationofvascularendothelialgrowthfactorreceptor2[J].JFormosMedAssoc.2016,115（9）:

764-772.

[7]OtaniK,TanigawaT,WatanabeT,etal.MicrobiotaPlaysaKeyRoleinNon-SteroidalAnti-InflammatoryDrug-InducedSmallIntestinalDamage[J].Digestion.2017,95

（1）:

22-28.

[8]TaiFWD,McalindonME.NSAIDsandthesmallbowel[J].CurrentOpinioninGastroenterology.2018:

1.

[9]ChenWC,LinKH,HuangYT,etal.Theriskoflowergastrointestinalbleedinginlow‐doseaspirinusers[J].AlimentaryPharmacology&Therapeutics.2017,45（12）:

1542-1550.

[10]SherineE.GabrielMM,LiisaJaakkimainenM,AndClaireBombardierM.RiskforSeriousGastrointestinalComplicationsRelatedtoUseofNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs[J].AnnalsofInternalMedicine.1991,115:

787-796.

[11]WuY,HuY,YouP,etal.StudyofClinicalandGeneticRiskFactorsforAspirin‑inducedGastricMucosalInjury[J].ChinMedJ（Engl）.2016,129

（2）:

174-180.

[12]LaineL,CurtisSP,CryerB,etal.RiskfactorsforNSAID-associatedupperGIclinicaleventsinalong-termprospectivestudyof34 701arthritispatients[J].AlimentaryPharmacology&Therapeutics.2010,32（10）:

1240-1248.

[13]TarnawskiAS,AhluwaliaA,JonesMK.Increasedsusceptibilityofaginggastricmucosatoinjury:

themechanismsandclinicalimplications[J].WorldJGastroenterol.2014,20（16）:

4467-4482.

[14]KawasakiK,KuraharaK,YanaiS,etal.Low-DoseAspirinandNon-steroidalAnti-inflammatoryDrugsIncreasetheRiskofBleedinginPatientswithGastroduodenalUlcer[J].DigestiveDiseasesandSciences.2015,60（4）:

1010-1015.

[15]LanasA,Garcia-RodriguezLA,ArroyoMT,etal.Riskofuppergastrointestinalulcerbleedingassociatedwithselectivecyclo-oxygenase-2inhibitors,traditionalnon-aspirinnon-steroidalanti-inflammatorydrugs,aspirinandcombinations[J].Gut.2006,55（12）:

1731-1738.

[16]LanasÁ,Carrera-LasfuentesP,ArguedasY,etal.RiskofUpperandLowerGastrointestinalBleedinginPatientsTakingNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs,AntiplateletAgents,orAnticoagulants[J].ClinicalGastroenterologyandHepatology.2015,13（5）:

906-912.

[17]RayWA,ChungCP,MurrayKT,etal.AssociationofProtonPumpInhibitorsWithReducedRiskofWarfarin-RelatedSeriousUpperGastrointestinalBleeding[J].Gastroenterology.2016,151（6）:

1105-1112.

[18]NgJC,YeomansND.<em>Helicobacterpylori</em>infectionandtheriskofuppergastrointestinalbleedinginlowdoseaspirinusers:

systematicreviewandmeta-analysis[J].MedJAust.2018,209（7）:

306-311.

[19]MalfertheinerP,MegraudF,O'MorainC,etal.CurrentconceptsinthemanagementofHelicobacterpyloriinfection:

theMaastrichtIIIConsensusReport[J].Gut.2007,56（6）:

772-781.

[20]NagataN,NiikuraR,SekineK,etal.RiskofpepticulcerbleedingassociatedwithHelicobacterpyloriinfection,nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,low-doseaspirin,andantihypertensivedrugs:

Acase-controlstudy[J].JournalofGastroenterologyandHepatology.2015,30

（2）:

292-298.

[21]LuoPJ,LinXH,LinCC,etal.Riskfactorsforuppergastrointestinalbleedingamongaspirinusers:

Anoldissuewithnewfindingsfromapopulation-basedcohortstudy[J].JFormosMedAssoc.2019,118（5）:

939-944.

[22]ChiTY,ZhuHM,ZhangM.Riskfactorsassociatedwithnonsteroidalanti-inflammatorydrugs（NSAIDs）-inducedgastrointestinalbleedingresultingonpeopleover60yearsoldinBeijing[J].Medicine（Baltimore）.2018,97（18）:

e665.

[23]ValkhoffVE,SturkenboomMC,HillC,etal.Low-doseacetylsalicylicaciduseandtheriskofuppergastrointestinalbleeding:

ameta-analysisofrandomizedclinicaltrialsandobservationalstudies[J].CanJGastroenterol.2013,27（3）:

159-167.

[24]BergerJS,BrownDL,BeckerRC.Low-doseaspirininpatientswithstablecardiovasculardisease:

ameta-analysis[J].