翻译TR 28无菌原料药BPCs的工艺模拟Process Simulationamp#46pdfWord文档格式.docx

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Thistechnicalreportwasdisseminatedindraftforpublicreviewandcommentpriortopublication.Manyofthesubmittedcommentshavebeenincludedinthefinaldocument.Webelievethisapproachaccomplishedthewidestpossiblereviewofthedocumentandensuresitssuitabilityasavaluableguidetoindustryintheareaofprocesssimulationtestingforsterilebulkpharmaceuticalchemicals.

Thisdocumentshouldbeconsideredasaguide;

itisnotintendedtoestablishanymandatoryorimpliedstandard.

这份技术报告以草案形式提前发布供公众审查和评论。

大多数提交的意见将被列入最后版本中。

我们相信，这种方法实现了对文件最广泛的审查，并确保作为一个针对无菌原料药的工艺模拟试验领域的宝贵的指导性文件的合格性。

这份文件应被视为指南，而不是任何强制规定或标准。

TableofConents目录

1.INTRODUCTION简介

1.1Purpose目的

1.2SterileBulkPharmaceuticalChemicals无菌原料药

1.3Scope范围

1.4SterileBPCProductionTechnology无菌BPC生产技术

1.4.1ClosedSystems封闭系统

1.4.2OpenSystems开放系统

1.5Considerations需考虑事项

2.PROCESSSIMULATIONCONCEPTSANDPRINCIPLES

工艺模拟的概念和原则

2.1NumberandFrequencyofTests测试的数量的频率

2.2WorstCase最差条件

3PROCESSSIMULATIONTESTMETHODS工艺模拟测试的方法

3.1TotalProcessSimulation总工艺模拟

3.2UnitOperation（s）Simulations单元操作模拟

3.TESTMATERIALSUSEDINPROCESSSIMULATION

过程模拟中用到的测试原料

4.1GrowthMediumSimulations生长介质模拟

4.2PlaceboMaterialSimulation安慰剂原料模拟

4.3SimulationWithoutMaterial无原料模拟

4.4ProductionMaterialSimulation生产原料模拟

5.EVALUATIONOFSIMULATIONTESTMATERIALS模拟测试原料的评估

5.1EvaluationofEntireTestMaterial全体测试原料的评估

5.2EvaluationofTestMaterialSamples测试原料单体的评估

6.DOCUMENTATION　文件

7.ENVIRONMENTALMONITORING环境监测

8.ELEMENTSOFPROCESSSIMULATIONTESTS工艺模拟测试的评估

8.1Interventions干扰

8.2DurationofSimulation时间模拟

8.3ProductionBatchSize/ProcessSimulationTestSize产品的批产量/工艺模拟的批量

8.4IncubationConditions培养条件

8.5OperatingProcedures作业流程

8.6StaffingConsiderations人员的思考

8.7Campaigns活动

8.8EquipmentQualification设备限制

9.INTERPRETATIONOFRESULTSANDACCEPTANCECRITERIA

结果的解释和可接受水平

9.1Background背景

9.2ApproachesforAcceptanceCriteria可接受水平的判定方法

9.2.1Quantitative定量

9.2.2Qualitative品质

10.FAILUREINVESTIGATIONANDCORRECTIVEACTION

失败评估和纠正措施

11.PERIODICREASSESSMENT定期再评估

APPENDIX1,SELECTIONANDSTERILIZATIONOFTESTMATERIALS

附件1，测试原料的选择和灭菌

APPENDIX2,DEFINITIONS

附件2，定义

APPENDIX3,REFERENCES

附件3，参考文献

1.1.Purpose目的

Thepreparationofsterilebulkpharmaceuticalchemicalsrequiresthecombinationofclassicalchemical/biologicalproductionmethodswiththewell-definedconceptsforthepreparationofsterilematerials.Theintegrationofthesefieldsentailsprocessequipmentandoperatingprocedureswhichareoftensubstantiallydifferentfromordinarypracticeineitherdiscipline.Thisdocumentoutlinesprocesssimulationpracticesforsterilebulkpharmaceuticalchemicals（sterileBPCs）,utilizingconceptsdrawnfrombothbulkpharmaceuticalchemicaloperationsandsterileproductmanufacturingandadaptedtofittheuniquenatureofthesematerials.Itpresentsoptionsfordeterminingtheadequacyofasepticoperationsperformedduringlargescalemanufacturingwhileallowingforrealisticacceptancecriteriaforsuchoperations.

无菌原料药的制备需要典型的生化生产方法与无菌原料制备概念的明确理解相结合。

这些领域的合并意味着工艺设备和作业流程实质上往往与通常做法不同。

本文件概述了无菌原料药（无菌BPCs）的工艺模拟实践，系统采用批量原料药作业和无菌产品制造的概念来适应这些材料的独特性质。

报告在允许这些作业的实际验收标准的同时，陈述了在大规模生产中无菌作业的充分性的鉴定观点。

TheasepticproceduresutilizedintheproductionofsterileBPCscanbeevaluatedusingaprocesssimulationmethodology.However,incertaininstancestheuseofamicrobiologicalgrowthmediuminabulkmanufacturingplantcanposesignificantproblems.Itisoftennecessarytoconsiderothersimulationoptionswhichposelesspotentialrisktothemanufacturingarea.Itisusefultoutilizeanarrowerdefinitionofaprocesssimulationinthesecases.Thefollowingdefinitionsmakeacleardistinctionbetweenpossiblemethods:

无菌BPCS生产过程中使用的无菌流程可以用工艺模拟方法论来评估。

然而，在某些情况下，在批量制造工厂中微生物培养基的使用可能造成重大问题。

常常有必要考虑能减少对制造领域构成潜在风险的其他模拟方案。

利用这些案件中工艺模拟的狭义定义是非常有意义的。

下面的定义为各可行方法作出明确区分：

1.ProcessSimulation（withoutmicrobiologicalgrowthmedia）

工艺模拟（无微生物培养基）

Methodofevaluatinganasepticprocessemployingmethodswhichcloselyapproximatethoseusedforsterilematerialsusinganappropriateplacebomaterial.

与使用适当安慰剂原料的无菌原料评估方法相类似的无菌工艺的评价方法，

2.ProcessSimulation（withmicrobiologicalgrowthmedia）

工艺模拟（有微生物培养基）

Methodofevaluatinganasepticprocessusingamicrobialgrowthmediumemployingmethodswhichcloselyapproximatethoseusedforsterilematerials（5）.

与无菌原料评估方法相类似的使用微生物的生长方法的无菌工艺评价方法。

Theprocesssimulationtestalsoprovidesawaytoevaluatechangesmadetoanasepticprocessingoperationwhichmightaffectthesterilityofthefinalproduct.Itcanbeusefulinidentifyingpotentialweaknessesinanasepticprocessingoperationwhichmightcontributetothemicrobiologicalcontaminationoftheproduct.

这个过程模拟试验也提供了一种方法来评估可能影响最终产品失败的无菌工艺的变化。

它可以有助于鉴定在无菌工艺中的潜在弱点，这些弱点可能导致产品的微生物污染。

1.2.SterileBulkPharmaceuticalChemicals无菌原料药

Forthepurposesofthisdocument,asterilebulkpharmaceuticalchemicalisdefinedasasterilematerialderivedfromchemical,fermentationorsemi-syntheticsourceswhichisfinalpackagedorstoredinbulkform.Thebulkmaterialmaybeanactivepharmaceuticalingredient（API）oranexcipient.SterileBPCsaretypicallysolids,butmaybesolutionsorsuspensions.

本文件的目的是定义无菌原料药是由那些最后以批量的形式被包装或存储的化学药品，发酵物或半派生的无菌材料而派生。

其中大部分材料可能是一个活性成份（API）或赋形剂。

无菌BPCs系统通常是固体，但也可能是溶液或悬浮物。

1.3.Scope范围

Thisdocumentaddressesthevalidationofasepticprocessingduringsterilebulkmanufacturingactivities（referredtoasprimarymanufacturinginmanypartsoftheworld）.Itdescribesmethodsandproceduresfortheconductofprocesssimulationtests,includingcrystallization,separation,purification,drying,milling,blendingandbulkpackagingofsterilebulkpharmaceuticalchemicalswhichareasepticallyproduced.AsepticoperationsrequiredinthepreparationofsterileformulationsarenotapartofthisdocumentandhavebeenaddressedbyPDAelsewhere（4）.

这份文件涉及到无菌原料生产活动（在世界的许多地方也叫作二次生产）的无菌工艺的验证。

它描述了管理工艺模拟实验的方法和程序，包括结晶，分离，纯化，干燥，加工，混合与无菌生产的无菌原料药品的无菌包装。

有无菌操作要求的无菌原料和生物技术过程不包括在这份文件中，而在PDA（4）中被陈述。

1.4.SterileBPCProductionTechnology无菌BPC生产技术

Thepreparationofsterilebulkmaterialsentailsthecompletionofaseriesofunitoperationsunderasepticconditions.TheequipmentutilizedfortheseasepticunitoperationsissterilizedusingavalidatedprocedurepriortotheintroductionofthesterileBPC.Dependingupontheprocess,theequipmentmaybeclassifiedaseithera"

closed"

oran"

open"

system（seebelow）.Whileitisrecognizedthata"

systemisgenerallypreferred,thereareprocessandequipmentlimitationssuchthat"

systemsaretheonlymeansavailablefortheexecutionofcertainunitoperations.TheprocesstrainforasterileBPCmayincludeboth"

and"

portions.Thetestmethodsusedfortheprocesssimulationmustincludeallportionsofthesystemwhether"

or"

andtransitionsbetweenthem（seeSection3）.

大量无菌原料的制备需要在无菌条件完成一系列的单元作业。

这些无菌单元操作所使用的设备预先采用无菌BPC技术进行了灭菌。

该设备可以分类为“封闭”或“开放”系统（见下文）。

人们认识到，虽然一个“封闭”系统被普遍采用，但由于工艺及设备的限制，“开放”系统对于某些单元操作来说是唯一可以利用的系统。

无菌BPC的工艺培养可能既包括“开放”又包括“封闭”部分。

在工艺模拟过程中使用的测试方法必须包括系统的所有部分，不论是“开放”或“封闭”，或者是它们之间的过度系统的所有部分（见第3节）。

1.4.1.ClosedSystems封闭系统

A"

systemisonethatisdesignedtopreventtheingressofmicroorganismsbymeansofphysicalseparationfromthesurroundingenvironment.A"

system:

“封闭”系统是旨在通过物理分离方法来防止周围环境中的微生物的侵入。

“封闭”系统：

•Isconstructed,installedandqualifiedinamannerwhichdemonstratesintegrityismaintainedthroughoutthefullrangeofoperatingconditions,andoveratimeperiodinclusiveofthelongestexpectedusage（i.e.,manufacturingcampaign）.Thequalificationisdoneaccordingtoaformalprotocol,followinggenerallyacceptedengineeringprinciples,andisdocumented.

建造，安装的方式保持完整合格的整个运作情况，并且在一段时间内最长的包容性的预期使用（即生产活动）。

遵循普遍接受的工程原则、根据正式协议，条约被制定并记录在案。

•Issterilized-in-placeorsterilizedwhileclosedpriortouseusingavalidatedprocedure

就地消毒或在使用验证程序前封闭消毒

•Canbeutilizedforitsintendedpurposewithoutbreachtotheintegrityofthesystem

可以利用其设计而不违反该系统的完整性

•Canbeadaptedforfluidtransfersinand/oroutwhilemaintainingasepsis

保持无菌的状况下适应液体的流进和/或流出。

•Isconnectabletootherclosedsystemswhilemaintainingintegrityofallclosed