化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论--余立.ppt

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新药：

尽可能尽可能研究研究详细、全面、规范详细、全面、规范仿制药：

仿制药：

重点考察与文献值的一致性重点考察与文献值的一致性中国药品检验标准操作规范中国药品检验标准操作规范注意测定方法的准确性与规范性注意测定方法的准确性与规范性!

物理常数研究物理常数研究理化常数研究理化常数研究吸收系数吸收系数实验样品的纯度实验样品的纯度-精制品、干燥品精制品、干燥品实验的条件实验的条件-温湿度温湿度记录！

记录！

（环境、仪器）（环境、仪器）温度校正温度校正仪器台间差仪器台间差/编号编号物理常数研究物理常数研究理化常数研究理化常数研究碘值、皂化值、酸值碘值、皂化值、酸值引湿性引湿性比旋度比旋度熔点熔点相对密度相对密度溶解度溶解度吸收系数吸收系数黏度黏度凝点凝点理化特性与常数研究理化特性与常数研究新药：

考察物质的新药：

考察物质的溶解性能溶解性能为药物制剂的为药物制剂的剂型剂型选择选择为提取、精制工艺的为提取、精制工艺的溶剂溶剂选择选择为检验时供试品溶液的为检验时供试品溶液的制备溶剂制备溶剂选择选择提供参考信息提供参考信息仿制药：

考核仿制药品质仿制药：

考核仿制药品质一致性一致性提供提供佐证佐证（晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度）（晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度）溶解度试验的目的溶解度试验的目的问题一：

问题一：

溶剂选择种类不当或不足溶剂选择种类不当或不足毒性毒性（三氯甲烷三氯甲烷）；后续试验缺参考；后续试验缺参考问题二：

问题二：

提供数据不足，定位理由不充分提供数据不足，定位理由不充分两端两端（极易溶解、不溶极易溶解、不溶）才可一点确定才可一点确定不给折算值不给折算值问题三：

问题三：

试验样品质量试验样品质量精品精品-与文献核对与文献核对33批批-确定自己质量标准确定自己质量标准溶解度试验常见的问题溶解度试验常见的问题按溶解度大小依次排列按溶解度大小依次排列极易溶解极易溶解不溶或几乎不溶不溶或几乎不溶在同一溶解档中按溶剂极性大小排列在同一溶解档中按溶剂极性大小排列水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等；水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等；热水或热乙醇放在同一档之首（不用其他热溶剂）热水或热乙醇放在同一档之首（不用其他热溶剂）溶解度的表述溶解度的表述酸和碱酸和碱（注明浓度）（注明浓度）中的溶解度放最后中的溶解度放最后吸收系数吸收系数物理意义为当溶液浓度为物理意义为当溶液浓度为1%1%（g/mlg/ml）,液层厚度为液层厚度为1cm1cm时时的吸光度数值。

的吸光度数值。

研究意义及应用趋势的改变研究意义及应用趋势的改变作为物理常数：

新药考察与仿制药核对作为物理常数：

新药考察与仿制药核对溶出度或含量均匀度用其计算一定研究并放入溶出度或含量均匀度用其计算一定研究并放入标准标准不用其计算但有紫外吸收也应研究但不用放入不用其计算但有紫外吸收也应研究但不用放入标准标准拓展鉴别用途拓展鉴别用途吸收系数研究的关注点吸收系数研究的关注点溶剂选择考虑溶剂选择考虑制剂测定用溶剂制剂测定用溶剂一般大于一般大于100100才用于制剂测定，放入标准才用于制剂测定，放入标准测定溶液浓度既要吸光值在测定溶液浓度既要吸光值在0.30.30707之间，也之间，也要兼顾要兼顾制剂测定溶液浓度制剂测定溶液浓度限度范围一般为限度范围一般为3%3%熔点测定熔点测定药典收载三种方法药典收载三种方法第一法：

测定易粉碎的固体药品第一法：

测定易粉碎的固体药品第二法：

测定不易粉碎的固体药品第二法：

测定不易粉碎的固体药品（如脂肪、石蜡等）（如脂肪、石蜡等）第三法：

测定凡士林或其他类似物质第三法：

测定凡士林或其他类似物质原始记录问题原始记录问题-方法不对、信息不全方法不对、信息不全干燥；校正；升温速率；传温液；初熔；全熔；干燥；校正；升温速率；传温液；初熔；全熔；现象；次数（现象；次数（33次）次）标准中的熔点标准中的熔点品种在标准中收载熔点需注意：

品种在标准中收载熔点需注意：

第一：

由于采用传温液，故收载的熔点宜在第一：

由于采用传温液，故收载的熔点宜在200200以以下。

下。

熔点在熔点在200200以上的视需要而订。

以上的视需要而订。

第二：

应是在熔点以下遇热时晶型不转化，初熔点和第二：

应是在熔点以下遇热时晶型不转化，初熔点和终熔点易于判断的品种；对熔融分解且不易明终熔点易于判断的品种；对熔融分解且不易明确判断的品种也可不订。

对于熔融时同时分解确判断的品种也可不订。

对于熔融时同时分解或另有要求的品种，均应在标准中标明。

或另有要求的品种，均应在标准中标明。

第三：

限度范围第三：

限度范围一般为一般为2244，包括初熔和全熔温度包括初熔和全熔温度个别可放宽至个别可放宽至66；另加另加“熔距熔距”限制的除外限制的除外药典附录变化提示药典附录变化提示引湿性试验指导原则引湿性试验指导原则重金属检查法：

重金属检查法：

pHpH测定法：

测定法：

不溶性微粒检查法：

不溶性微粒检查法：

可见异物检查法：

可见异物检查法：

渗透压摩尔浓度：

渗透压摩尔浓度：

20102010年版年版20052005年版年版（11）供试品）供试品符合药品质量标准符合药品质量标准全检之后全检之后（22）称量瓶）称量瓶试验前一天置试验前一天置25251180802%2%环境中环境中预引湿预引湿（33）瓶盖同条件放置）瓶盖同条件放置（11）供试品）供试品干燥失重或水分符干燥失重或水分符合限度要求合限度要求（22）称量瓶）称量瓶没要求预引湿没要求预引湿（33）瓶盖）瓶盖没提及没提及引湿性试验原始记录引湿性试验原始记录-容易出现的错误容易出现的错误实验日期（全检合格之后）实验日期（全检合格之后）实验时间（实验时间（2424小时）小时）实验温度、湿度实验温度、湿度称量瓶提前放置记录称量瓶提前放置记录吸湿平衡曲线与临界相对湿度吸湿平衡曲线与临界相对湿度在相对干燥或较低相对湿度环境中，一些药物或辅料不在相对干燥或较低相对湿度环境中，一些药物或辅料不吸湿或很少吸湿。

吸湿或很少吸湿。

随着环境相对湿度的增大，吸湿量缓慢增加。

当相对湿随着环境相对湿度的增大，吸湿量缓慢增加。

当相对湿度到达某一定值时，药物的吸湿量急剧上升。

度到达某一定值时，药物的吸湿量急剧上升。

吸湿量急剧上升时的相对湿度吸湿量急剧上升时的相对湿度（RH）（RH）即为该药物的临界相即为该药物的临界相对湿度。

对湿度。

药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿，药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿，相反则容易吸湿。

药物相反则容易吸湿。

药物生产或生产或贮存在该药物的临界相对贮存在该药物的临界相对湿度以下环境，能够延长药物吸湿平衡到达的时间。

湿度以下环境，能够延长药物吸湿平衡到达的时间。

不同无机盐饱和溶液产生的相对湿度不同无机盐饱和溶液产生的相对湿度无机盐无机盐温度温度（）相对湿度相对湿度（RH%RH%）磷酸氢二钠磷酸氢二钠NaNa22HPOHPO4412H12H22O2098O2098硫硫酸酸锌锌ZnSOZnSO447H7H22O2090O2090硫硫酸酸氢钾氢钾KHSOKHSO4420862086硫硫酸酸铵铵（NH（NH44）22SOSO4420812081氯氯化化铵铵NHNH44ClCl220025792579醋醋酸酸钠钠NaCNaC22H2O2H2O23H3H22O2076O2076溴溴化化钠钠NaBrNaBr2H2H22O2058O2058重重铬铬酸钠酸钠NaNa22CrCr22OO772H2H22O2052O2052氯氯化化钙钙CaClCaCl226H6H22O24.531O24.531醋醋酸酸钾钾KCKC22HH33OO2220202020氯氯化化锂锂LiClLiClH2O2015H2O2015Page18干燥失重干燥失重重金属重金属溶液的澄清度溶液的澄清度硫酸盐硫酸盐酸碱度酸碱度氯化物氯化物水分水分铵盐铵盐结晶性结晶性一般检查项研究一般检查项研究2010年版年版药典变化提示药典变化提示pHpH测定法：

测定法：

氢氧化钙标准缓冲液氢氧化钙标准缓冲液是要用是要用2525时取饱和溶液的上清液，所以临用时取饱和溶液的上清液，所以临用时需核对温度才能取用上清液！

时需核对温度才能取用上清液！

纯化水：

取本品纯化水：

取本品100ml100ml，加饱和氯化钾溶液，加饱和氯化钾溶液0.3ml0.3ml极弱电解质品种的极弱电解质品种的pHpH值测定值测定可采用相同的测定方法可采用相同的测定方法药典附录通用检测方法变化提示药典附录通用检测方法变化提示重金属检查法：

重金属检查法：

甲管（标准）乙管（供试品）甲管（标准）乙管（供试品）+丙管（标准丙管（标准+供试品）供试品）如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查勘误！

第二法规定乙管（标准）中显出的颜色勘误！

第二法规定乙管（标准）中显出的颜色与甲管（供试品）比较，不得更深。

与甲管（供试品）比较，不得更深。

药典附录通用检测方法的使用药典附录通用检测方法的使用氯化物氯化物5.0ml5.0ml常用常用硫酸盐硫酸盐2.0ml2.0ml检查法检查法铵盐铵盐2.0ml2.0ml铁盐铁盐1.0ml1.0ml注意标准液的取用量！

注意标准液的取用量！

应保证灵敏检测的需要！

应保证灵敏检测的需要！

建议：

必要时改用仪器法判断建议：

必要时改用仪器法判断20152015版药典科研课题版药典科研课题纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订订u纯化水、注射用水的修订纯化水、注射用水的修订增订：

增订：

电导率电导率氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐钙盐钙盐二氧化碳二氧化碳总有机碳测定总有机碳测定易氧化物易氧化物药典中新检验技术的应用药典中新检验技术的应用第一次飞跃第一次飞跃第二次飞跃第二次飞跃纯度控制纯度控制杂质控制杂质控制杂质谱杂质谱控制控制有关物质有关物质的的研究研究杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁杂质谱的定义杂质谱的定义ImpurityProfile（杂质谱杂质谱）:

Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。

的总的描述。

已鉴定杂质已鉴定杂质IdentifiedImpurity特定杂质特定杂质SpecifiedImpurity潜在杂质潜在杂质PotentialImpurity杂质谱杂质谱ImpurityProfile已确证了已确证了结构特征结构特征的杂质的杂质在质量标准中在质量标准中规定检查并有规定检查并有自己