化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论--余立.ppt

1、化学原料药质量研究化学原料药质量研究化学原料药质量研究化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论 余立余立余立余立010-83226198(O)010-83226198(O)特性研究特性研究-理化、稳定性理化、稳定性对照品研究对照品研究-标化、校正因子标化、校正因子方法研究方法研究-建立、验证建立、验证原料药研究的特点原料药研究的特点 杂质研究杂质研究-工艺、残留溶剂工艺、残留溶剂1432建立标准时要考虑的问题建立标准时要考虑的问题200820072006200520042003 200220012000 常见研究方法误区以及常见

2、研究方法误区以及供参考的经验和体会供参考的经验和体会 新版药典动态对化学原新版药典动态对化学原料药质量研究的影响料药质量研究的影响 原原始始记记录录与与资资料料表表达达常常见见问题及改进建议问题及改进建议 主要讨论内容主要讨论内容吸收系数吸收系数 新药：新药：尽可能尽可能研究研究详细、全面、规范详细、全面、规范 仿制药：仿制药：重点考察与文献值的一致性重点考察与文献值的一致性 中国药品检验标准操作规范中国药品检验标准操作规范 注意测定方法的准确性与规范性注意测定方法的准确性与规范性!物理常数研究物理常数研究理化常数研究理化常数研究吸收系数吸收系数 实验样品的纯度实验样品的纯度-精制品、干燥品精

3、制品、干燥品 实验的条件实验的条件-温湿度温湿度记录！记录！（环境、仪器）（环境、仪器）温度校正温度校正 仪器台间差仪器台间差/编号编号物理常数研究物理常数研究理化常数研究理化常数研究碘值、皂化值、酸值碘值、皂化值、酸值 引湿性引湿性比旋度比旋度熔点熔点相对密度相对密度溶解度溶解度吸收系数吸收系数黏度黏度凝点凝点理化特性与常数研究理化特性与常数研究新药：考察物质的新药：考察物质的溶解性能溶解性能 为药物制剂的为药物制剂的剂型剂型选择选择 为提取、精制工艺的为提取、精制工艺的溶剂溶剂选择选择 为检验时供试品溶液的为检验时供试品溶液的制备溶剂制备溶剂选择选择 提供参考信息提供参考信息仿制药：考核仿

4、制药品质仿制药：考核仿制药品质一致性一致性提供提供佐证佐证 （晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度）（晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度）溶解度试验的目的溶解度试验的目的问题一：问题一：溶剂选择种类不当或不足溶剂选择种类不当或不足 毒性毒性（三氯甲烷三氯甲烷）；后续试验缺参考；后续试验缺参考问题二：问题二：提供数据不足，定位理由不充分提供数据不足，定位理由不充分 两端两端（极易溶解、不溶极易溶解、不溶）才可一点确定才可一点确定 不给折算值不给折算值问题三：问题三：试验样品质量试验样品质量 精品精品-与文献核对与文献核对 3 3批批-确定自己质量标准确定自己质量标准溶解度试验常见的问题溶解度试验常见的问题

5、按溶解度大小依次排列按溶解度大小依次排列极易溶解极易溶解 不溶或几乎不溶不溶或几乎不溶在同一溶解档中按溶剂极性大小排列在同一溶解档中按溶剂极性大小排列水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等；水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等；热水或热乙醇放在同一档之首（不用其他热溶剂）热水或热乙醇放在同一档之首（不用其他热溶剂）溶解度的表述溶解度的表述酸和碱酸和碱（注明浓度）（注明浓度）中的溶解度放最后中的溶解度放最后吸收系数吸收系数 物理意义为当溶液浓度为物理意义为当溶液浓度为1%1%（g/mlg/ml）,液层厚度为液层厚度为1cm1cm时时的吸光度数值。的吸光度数值。研究意义及应用趋势的改变研

6、究意义及应用趋势的改变 作为物理常数：新药考察与仿制药核对作为物理常数：新药考察与仿制药核对 溶出度或含量均匀度用其计算一定研究并放入溶出度或含量均匀度用其计算一定研究并放入标准标准 不用其计算但有紫外吸收也应研究但不用放入不用其计算但有紫外吸收也应研究但不用放入标准标准 拓展鉴别用途拓展鉴别用途 吸收系数研究的关注点吸收系数研究的关注点 溶剂选择考虑溶剂选择考虑制剂测定用溶剂制剂测定用溶剂 一般大于一般大于100100才用于制剂测定，放入标准才用于制剂测定，放入标准 测定溶液浓度既要吸光值在测定溶液浓度既要吸光值在0.30.30707之间，也之间，也要兼顾要兼顾制剂测定溶液浓度制剂测定溶液浓

7、度 限度范围一般为限度范围一般为3%3%熔点测定熔点测定 药典收载三种方法药典收载三种方法 第一法：测定易粉碎的固体药品第一法：测定易粉碎的固体药品 第二法：测定不易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体药品（如脂肪、石蜡等）（如脂肪、石蜡等）第三法：测定凡士林或其他类似物质第三法：测定凡士林或其他类似物质 原始记录问题原始记录问题-方法不对、信息不全方法不对、信息不全 干燥；校正；升温速率；传温液；初熔；全熔；干燥；校正；升温速率；传温液；初熔；全熔；现象；次数（现象；次数（3 3次）次）标准中的熔点标准中的熔点 品种在标准中收载熔点需注意：品种在标准中收载熔点需注意：第一：由于采用传温液

8、，故收载的熔点宜在第一：由于采用传温液，故收载的熔点宜在200200以以 下。下。熔点在熔点在200200以上的视需要而订。以上的视需要而订。第二：应是在熔点以下遇热时晶型不转化，初熔点和第二：应是在熔点以下遇热时晶型不转化，初熔点和 终熔点易于判断的品种；对熔融分解且不易明终熔点易于判断的品种；对熔融分解且不易明 确判断的品种也可不订。对于熔融时同时分解确判断的品种也可不订。对于熔融时同时分解 或另有要求的品种，均应在标准中标明。或另有要求的品种，均应在标准中标明。第三：限度范围第三：限度范围一般为一般为2 244，包括初熔和全熔温度包括初熔和全熔温度 个别可放宽至个别可放宽至66；另加另加

9、“熔距熔距”限制的除外限制的除外药典附录变化提示药典附录变化提示 引湿性试验指导原则引湿性试验指导原则重金属检查法：重金属检查法：pHpH测定法：测定法：不溶性微粒检查法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：渗透压摩尔浓度：20102010年版年版20052005年版年版（1 1）供试品）供试品 符合药品质量标准符合药品质量标准 全检之后全检之后（2 2）称量瓶）称量瓶 试验前一天置试验前一天置252511 80802%2%环境中环境中预引湿预引湿（3 3）瓶盖同条件放置）瓶盖同条件放置（1 1）供试品）供试品 干燥失重或水分符干燥失重或水分符 合限度要求合限度要

10、求（2 2）称量瓶）称量瓶 没要求预引湿没要求预引湿（3 3）瓶盖）瓶盖 没提及没提及引湿性试验原始记录引湿性试验原始记录 -容易出现的错误容易出现的错误 实验日期（全检合格之后）实验日期（全检合格之后）实验时间（实验时间（2424小时）小时）实验温度、湿度实验温度、湿度 称量瓶提前放置记录称量瓶提前放置记录 吸湿平衡曲线与临界相对湿度吸湿平衡曲线与临界相对湿度 在相对干燥或较低相对湿度环境中，一些药物或辅料不在相对干燥或较低相对湿度环境中，一些药物或辅料不吸湿或很少吸湿。吸湿或很少吸湿。随着环境相对湿度的增大，吸湿量缓慢增加。当相对湿随着环境相对湿度的增大，吸湿量缓慢增加。当相对湿度到达某一

11、定值时，药物的吸湿量急剧上升。度到达某一定值时，药物的吸湿量急剧上升。吸湿量急剧上升时的相对湿度吸湿量急剧上升时的相对湿度(RH)(RH)即为该药物的临界相即为该药物的临界相对湿度。对湿度。药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿，药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿，相反则容易吸湿。药物相反则容易吸湿。药物生产或生产或贮存在该药物的临界相对贮存在该药物的临界相对湿度以下环境，能够延长药物吸湿平衡到达的时间。湿度以下环境，能够延长药物吸湿平衡到达的时间。不同无机盐饱和溶液产生的相对湿度不同无机盐饱和溶液产生的相对湿度无机盐无机盐 温度温度（）相对湿度相对湿度（RH%RH%）磷酸

12、氢二钠磷酸氢二钠 NaNa2 2HPOHPO4 412H12H2 2O 20 98O 20 98硫硫 酸酸 锌锌 ZnSOZnSO4 47H7H2 2O 20 90O 20 90硫硫 酸酸 氢钾氢钾 KHSOKHSO4 4 20 86 20 86硫硫 酸酸 铵铵 (NH(NH4 4)2 2SOSO4 4 20 8120 81氯氯 化化 铵铵 NHNH4 4Cl Cl 2 20 025 7925 79醋醋 酸酸 钠钠 NaCNaC2 2H2O2H2O23H3H2 2O 20 76O 20 76溴溴 化化 钠钠 NaBrNaBr2H2H2 2O 20 58O 20 58重重 铬铬 酸钠酸钠 NaN

13、a2 2CrCr2 2O O7 72H2H2 2O 20 52O 20 52氯氯 化化 钙钙 CaClCaCl2 26H6H2 2O 24.5 31O 24.5 31醋醋 酸酸 钾钾 KCKC2 2H H3 3O O2 2 20 20 2020氯氯 化化 锂锂 LiClLiClH2O 20 15H2O 20 15 Page 18干燥失重干燥失重 重金属重金属溶液的澄清度溶液的澄清度硫酸盐硫酸盐酸碱度酸碱度氯化物氯化物水分水分铵盐铵盐结晶性结晶性一般检查项研究一般检查项研究2010年版年版药典变化提示药典变化提示pHpH测定法：测定法：氢氧化钙标准缓冲液氢氧化钙标准缓冲液 是要用是要用2525时

14、取饱和溶液的上清液，所以临用时取饱和溶液的上清液，所以临用时需核对温度才能取用上清液！时需核对温度才能取用上清液！纯化水：取本品纯化水：取本品100ml100ml，加饱和氯化钾溶液，加饱和氯化钾溶液0.3ml0.3ml 极弱电解质品种的极弱电解质品种的pHpH值测定值测定可采用相同的测定方法可采用相同的测定方法药典附录通用检测方法变化提示药典附录通用检测方法变化提示重金属检查法：重金属检查法：甲管（标准）乙管（供试品）甲管（标准）乙管（供试品）+丙管（标准丙管（标准+供试品）供试品）如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查 勘误！第二法规定乙管（标准

15、）中显出的颜色勘误！第二法规定乙管（标准）中显出的颜色与甲管（供试品）比较，不得更深。与甲管（供试品）比较，不得更深。药典附录通用检测方法的使用药典附录通用检测方法的使用 氯化物氯化物 5.0ml5.0ml常用常用 硫酸盐硫酸盐 2.0ml2.0ml检查法检查法 铵盐铵盐 2.0ml2.0ml 铁盐铁盐 1.0ml1.0ml注意标准液的取用量！注意标准液的取用量！应保证灵敏检测的需要！应保证灵敏检测的需要！建议：必要时改用仪器法判断建议：必要时改用仪器法判断 2015 2015版药典科研课题版药典科研课题 纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订订u纯化水、注

16、射用水的修订纯化水、注射用水的修订增订：增订：电导率电导率 氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐钙盐钙盐二氧化碳二氧化碳 总有机碳测定总有机碳测定 易氧化物易氧化物药典中新检验技术的应用药典中新检验技术的应用第一次飞跃第一次飞跃第二次飞跃第二次飞跃纯度控制纯度控制杂质控制杂质控制杂质谱杂质谱控制控制有关物质有关物质的的研究研究 杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁杂质谱的定义杂质谱的定义Impurity Profile（杂质谱杂质谱）:A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。的总的描述。已鉴定杂质已鉴定杂质Identified Impurity特定杂质特定杂质Specified Impurity潜在杂质潜在杂质PotentialImpurity杂质谱杂质谱Impurity Profile已确证了已确证了结构特征结构特征的杂质的杂质在质量标准中在质量标准中规定检查并有规定检查并有自己