骨关节炎的发病机理Word格式.docx

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退变的关节软骨表面不光滑，缺乏光泽，可见龟裂，重者可有软骨面的缺损，其缺损范围及深度在病变的不同时期各异。

光镜下软骨细胞数目减少，排列紊乱，并有成簇现象，可见到细胞核固缩、碎裂或溶解。

电镜下，软骨退变可分早期，表现为细胞外形正常，核膜清晰、完整，核染色质轻度凝集；

中期表现为细胞周晕消失，胞核致密，外形不规则，核膜不清，其中细胞周晕消失是软骨细胞退变的重要标志；

晚期表现为细胞的电子密度明显增加，胞核、胞质结构无法辨认。

胶原纤维排列紊乱或成束状，严重时变性、坏死，钙盐沉着增多。

另外尚可见到部分软骨细胞代谢活性增高，此为残留的软骨细胞代偿所致。

负荷传导紊乱对关节软骨的影响

负荷传导紊乱可致软骨损伤、退变，已有较多文献报道。

正常关节负载时，软骨变形，拱形纤维结构承受沿胶原纤维方向传导的压力，并分散到软骨下骨；

卸载时，压力消失，纤维回复到原状，在这一过程中，软骨细胞始终在纤维网格内受到保护。

但当负荷传导紊乱时，软骨基质的拱形结构将遭到破坏，软骨细胞失去保护作用而受损。

此外当关节软骨负载增加时，一方面使软骨组织内的水分从孔中溢出；

另一方面关节内压力增加，影响滑液的分泌，使得软骨从关节液中获取营养减少，从而使软骨细胞在失水和缺乏营养环境中发生固缩、碎裂、坏死，致使软骨基质形成受限，更进一步加剧了软骨细胞的破坏，如此恶性循环，最终使关节软骨呈现肉眼可见的破坏与缺损。

关节软骨酶对关节软骨的影响

OA关节软骨与软骨酶作用之间的关系，已有确凿证据，但这些酶的激活与释放途径，目前还不清楚，尚需进一步研究，一旦搞清其途径，则预防和治疗OA将成为可能。

对OA关节软骨的生化研究结果表明，OA的软骨成分的合成与分解之间的动态平衡被打破。

多参数综合研究表明OA的关节软骨的分解代谢明显大于合成代谢。

Ehrlich，Martel-pelletier等研究结果表明，OA的关节软骨成分的降解可能与中性蛋白酶和胶原酶（统称关节软骨酶）的降解作用有密切关系，这是近年来对OA研究的一个重大进展。

国外很多学者的研究发现，OA的关节软骨破坏的严重程度与中性蛋白酶和胶原酶的含量和活性呈正向关系。

Sapolsky等在体外实验研究中，发现中性蛋白酶在体外中性环境中较低浓度时即可降解软骨中的蛋白多糖；

Pelletier等在实验中测得胶原酶活性与胶原降解密切相关，指出OA的胶原酶活性呈直接升高。

目前已知中性蛋白酶和胶原酶都是金属依赖性的，在OA实验动物模型研究中发现给实验动物喂饲依地酸（一种阳离子鳌合剂）可以明显减轻实验动物关节软骨的破坏，并能降低这两种酶在病变部位的活性。

Martel-Pelletier等发现人类OA关节软骨中金属依赖性蛋白酶活性比正常软骨组织中的高7～8倍；

Ehrlich等测定了OA实验动物模型关节软骨中中性蛋白酶和胶原酶活性，结果发现OA关节软骨中，这两种酶的活性在软骨破坏最严重的部位最高。

自身免疫反应对关节软骨的影响

近年来，关节软骨损伤退变中的自身免疫反应现象，日益为人们所瞩目，Cooke等曾在OA患者的病变关节软骨部位检测到抗II型胶原的免疫球蛋白IgG、IgA和补体C3沉着。

Kerwar等在用II型胶原免疫大鼠所诱发的关节炎动物模型中，发现大鼠关节软骨表面有免疫球蛋白IgG和补体C3沉着，而在经去除补体处理的大鼠接受抗胶原免疫球蛋白注射后，却未发生关节炎，关节表面只有IgG沉着，没有补体C3，也无软骨损伤，表明抗原抗体对软骨的损伤作用需补体介导。

Donohue等提出“隐蔽抗原”假说，但当软骨受到某种损伤，软骨成分便可被暴露出来，从而引起抗自体软骨成分的自身免疫反应，产生的抗胶原抗体可抑制软骨细胞DNA、硫酸多糖和胶原的合成，进一步加重软骨的退变，使更多的软骨成分暴露出来，再次激发自身免疫反应，临床上所见到OA呈进行性加重，可能与此有关。

抗胶原抗体是关节软骨退变的始因或结果，目前尚无足够的证据，有待于进一步研究证实。

自由基对关节软骨的影响

自由基是含有一个或多个未配对的电子，具有很强反应活性的基团，它可对氨基酸、多肽及蛋白质进行化学修饰，改变其结构和功能，并增加对蛋白水解酶的敏感性，促进其降解，使细胞膜发生脂质过氧化，成为许多疾病发生的基础。

自由基对关节软骨损伤作用，已开始为人们所涉及，Bukhardt等在离体实验研究中，发现自由基可抑制软骨基质蛋白多糖的合成，促进基质中蛋白多糖和胶原的降解。

魏西秦等的研究结果发现自由基可抑制关节软骨细胞DNA、基质蛋白多糖及胶原的合成，同时引起软骨细胞膜性结构的严重损伤。

国内孙材江等对OA患者体内自由基水平进行了研究，发现OA患者红细胞内SOD（超氧化物歧化酶）明显下降，血浆LPO（脂质过氧化物）含量明显增高，二者呈负相关系。

自由基对软骨细胞的损伤不仅表现在细胞形态和生长状态的改变，更重要的表现在细胞功能的改变。

体外实验表明，软骨细胞在自由基作用下，合成和分泌蛋白多糖和胶原的功能明显改变，表现为蛋白多糖合成受到抑制，胶原的分泌由II型转变为I型，势必引起软骨的损伤退变。

然而自由基对软骨的损伤作用与自由基清除剂对此的保护作用的研究还很不够，尚需进行更广泛、更深入的实验与临床研究。

细胞因子对关节软骨的影响

细胞因子在OA的发病过程中起着重要的作用，目前已阐明的达50多种，其中经实验或临床发现与OA有关的近十种。

1．白介素（interleukin-1，IL-1）

IL-1可促进滑膜细胞的软骨细胞合成并释放前列腺素E2（ProstaglandinE2，PGE2）和胶原酶产生强大的促炎症作用，引起滑膜炎症和骨的吸收，而且形成的PGE2反过来又进一步加强IL-1对软骨的分解作用。

IL-1α和IL-1β可能共同作用于同一受体，发挥类似的生物活性，IL-1β刺激滑膜成纤维细胞增殖，促进滑膜细胞粘附分子（ICAM-1）的表达，使滑膜细胞与浸润性炎性细胞反应性增强，从而造成关节软骨生存的恶劣微环境。

2．肿瘤坏死因子－α（Tumornecrosisfactor－α，TNF－α）

TNF-α与IL－1只有3%的同源性，并作用于不同的受体，但两者表现出许多相似的生物学特性。

TNF-α可激活多型核细胞，刺激滑膜细胞的PGE2产生，增加骨，软骨的破坏。

邓廉夫等通过对TNF-α的研究指出，TNF-α以促滑膜成纤维细胞样细胞增殖作用为主，并因其增强滑膜细胞RNA的表达功能，而使滑膜组织纤维性变及滑液中细胞因子水平异常升高，从而改变关节的力学特征，软骨细胞的生活微环境，而成为参与OA关节软骨退变的途径之一。

在OA动物模型中，OA软骨免疫组化染色其基质及细胞中TNF-α及受体均呈现阳性反应，且强度与范围和OA严重程度相平行。

3．白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）

白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）又称B细胞分化因子，其作用与B细胞功能相关联，正常人滑膜免疫组化测不出IL－6，但在OA滑膜衬里细胞及浸润的单核巨噬细胞中可检测其存在。

IL－6可激活B细胞和T细胞，通过其自分泌形式作用于软骨细胞，促进软骨细胞的增殖。

4．胰岛素样生长因子（Insulin－likegrowthfactor，IGF）

OA病理表现中关节软骨表面粗糙不平，软骨基质的原纤维性变，软骨细胞肿胀、崩解、增生，导致这种表现的基本原因之一就是异常增加的胰岛素样生长因子结合蛋白（Insulinlikegrowthfactorbindingprotein，IGFBP）阻碍了IGF－1和受体之间的结合，从而使OA软骨细胞对IGF－1不敏感，OA软骨细胞利用羟脯氨酸合成PG的能力下降，且OA骨赘形成与血清IGF－1水平呈正相关。

5．一氧化氮（Nitricoxygen，NO）与一氧化氮合酶（Nitricoxygensynthease，NOS）

NO是一种细胞间信使分子，可介导许多生物学现象。

NOS可催化重要炎性介质NO的产生。

OA患者血清，滑液中NO含量明显高于正常，NO可引起软骨代谢的紊乱，与OA软骨退变的发生、发展密切相关，OA关节中NO可抑制软骨细胞增殖，促使软骨细胞凋亡，抑制软骨细胞PG、胶原的合成，促进其分解，这些变化可导致关节软骨修复能力下降，软骨破坏增加，加速软骨退变。

6．细胞凋亡

细胞凋亡是细胞死亡的重要形式之一。

彭丹等成功地复制了骨关节炎的动物模型，应用TUNEL（原位末端标记法）标记法，通过对兔膝关节制动时间的动态观察发现，制动后1周即有软骨细胞凋亡的发生，且凋亡主要发生在表层软骨细胞，2周后凋亡呈进展趋势，4周时出现大量中层和表层软骨细胞凋亡，6周达高峰，此改变与光镜下软骨细胞发生退行性变的病理变化相符。

由NO诱导和Fas介导OA关节软骨细胞异常凋亡，使软骨细胞数量减少，软骨修复功能下降，当成簇的软骨细胞凋亡脱落后，形成碎片进入滑液，可刺激骨膜，引起滑膜炎，同时释放炎症介质和自由基等刺激原，进一步诱导软骨细胞发生凋亡，甚至坏死，如此周而复始，形成恶性循环，最终关节完整性破坏。

由此可知OA是由诸多因素引起，但目前人们对OA病变的发生，发展及其各细胞因子作用机制、调节机制尚存诸多不明之处，需进一步研究探索。

骨关节炎的诊治误区分析

骨关节炎的临床表现

北京大学第三医院骨科娄思权

骨关节炎是引起成人局部或广泛关节疼痛的常见原因，起病缓慢，常常没有症状，呈良性发展过程。

疾病的晚期可以出现明显的疼痛、僵硬、关节活动受限，导致关节失用。

骨关节炎引起疼痛的原因没有完全阐明，可能与滑膜炎、骨增生、关节内静脉压升高、关节囊牵张、韧带和腱组织受刺激、软骨下骨骨折等因素有关。

炎症性疼痛是治疗的指征，创伤性滑膜炎、软骨碎片刺激、晶状物沉积（钙磷酸盐沉积）都可引起急性炎症发作。

骨关节炎的影像改变与症状之间的关联不明确，不是所有具有严重X线表现的病人都会有症状，大约30％影像学异常的病人会有关节疼痛和僵硬。

骨关节炎是一种终生性疾病，但是它不一定进展或症状加重，目前没有证据显示早期发现疾病能改变其病程，然而早期的干预有利于功能的保留。

骨关节炎的症状

疼痛、僵硬、失用是骨关节炎的三大主要症状。

1．疼痛：

通常是骨关节炎病人的最初主诉，在病程早期，过度使用关节后出现疼痛，休息可以缓解。

随病情进展，静息时也会疼痛。

寒冷和潮湿会使疼痛加重。

2．僵硬：

是指关节紧束的感觉和运动缓慢。

僵硬不一定与客观的关节活动受限相关。

典型的发作是在早晨，15～30分钟缓解。

类风湿关节炎的僵硬可以持续更长的时间。

僵硬和疼痛一样，大气压下降或湿度增加可以使其加重。

3．乏力和失用：

乏力可能与关节炎的程度相关，失用因为关节炎导致的关节活动受限，代表预后不良。

对于膝关节和髋关节，跛行是常见的失用表现。

骨关节炎的体征

视——关节肿大、畸形触——压痛、关节摩擦感动——活动受限

压痛：

大多数关节压痛在关节线上。

关节肿大：

可以因为骨质突起、滑膜炎、渗出液所致，皮肤发热和红肿少见。

关节摩擦感：

因为关节面的不规则和关节内的碎片，在活动时产生声响。

活动受限：

中重度关节炎使关节活动受限。

原因是：

疼痛、炎症、屈曲挛缩、游离体、畸形。

畸形：

因为屈曲挛缩、对线不良、半脱位、关节肿大引起。

原发性关节炎可以涉及一个或多个关节，最多见的是膝关节炎、近指间关节炎、远指间关节炎，第一腕掌关节炎，也见于脊柱小关节、髋关节、肩锁关节、第一跖趾关节。

发病多为缓慢发生，少数是急性发病。

可能因为一次不严重的关节扭伤起病，关节疼痛持续1月或几个月，超过了软组织损伤的病程。

也可能在天气变冷、阴雨天发病，或者爬山、长距离步行后发病，多数没有诱因。

慢性非对称性单关节发病是骨关节炎的特点，逐渐发展成慢性非对称性多关节炎。

（一）手的关节炎表现

远节指间关节受累后骨端膨大，局部硬性突起，被称为Heberden结节，无痛或伴有疼痛，通常经过数年逐渐增大。

远节指骨向内或向外偏斜。

随病情进展，近节指间关节也会出现类似结节，称为Bouchard结节。

多个关节患病，会出现桡侧或尺侧偏斜，伴有屈曲挛缩，这是骨关节炎与类风湿关节炎的一个鉴别点。

小关节的骨关节炎在女性多见，手部的结节可以多年没有症状，有时会有关节周围小的胶冻样的囊性病变，可以出现疼痛、红肿。

原发性骨关节炎很少累及掌指关节，掌指关节的骨性肥大肿胀可能是假性痛风的表现，一些代谢疾病常影响到掌指关节。

第一腕掌关节是手的骨关节炎的第二个常见发病部位，活动后有疼痛，压痛点在关节周围或舟骨。

（二）膝和髋关节的骨关节炎

请注意骨关节炎与类风湿性关节炎的鉴别要点！

膝关节炎症状隐袭发展，早期行走时，尤其是上下楼可感觉到疼痛，休息可缓解。

晚期休息和夜间也感觉疼痛。

有的病人伴有急性滑膜炎也可以表现为静息痛，待滑膜炎好转，疼痛明显缓解。

膝关节的疼痛可以是广泛的没有定位，也可以是髌骨周围，关节内、外间隙，腘窝疼痛。

关节的僵硬感在活动后会有缓解，但是负重后疼痛加重。

活动关节会有摩擦感，腘窝会有孤立的囊肿（Baker囊肿）。

关节可以肿胀，原因可能是关节渗出液或者滑膜增生肥厚。

股四头肌轻度萎缩，不同于类风湿关节炎常见的股四头肌明显萎缩。

随病情进展，出现膝内翻，偶有膝外翻，膝外翻的病人多数是继发于外侧半月板切除后。

关节可以有不稳定表现，出现因疼痛和不稳定引起的跛行。

在负重位X线片表现为内侧或外侧关节间隙狭窄，关节面骨质硬化不平，边缘骨质增生，关节内有游离体，下肢力线改变，膝内翻或外翻（FTA>

178°

或<

172°

）关节不稳定出现半脱位。

美国风湿病协会诊断膝关节骨性关节炎的标准要求有膝痛和放射学改变并且符合下述之一：

①年龄大于50岁，②晨僵时间少于30分钟，③活动时有关节摩擦感。

髋关节原发性骨关节炎非常少见，多数是继发于髋关节发育不良和股骨头坏死。

疼痛多位于关节前面、外侧或大腿内侧。

也可以表现为臀部或坐骨神经支配区疼痛，或因为闭孔神经牵涉痛沿大腿前侧到膝部。

此时主要与膝关节炎鉴别。

骨关节炎和骨质疏松是两个独立的疾病，由于骨关节炎常常发生在老年人，因此许多骨关节炎的病人合并骨质疏松，但是在膝髋关节局部常常表现为骨质密度增加，一个有趣的现象是髋关节骨关节炎的病人摔伤后很少发生股骨颈骨折。

所以试图通过补钙来治疗骨关节炎是不正确的。

（三）脊柱

颈腰椎椎间盘、后侧小关节的退变在大于60岁的老年人中是很常见的。

退变使得椎间隙狭窄、骨赘形成，压迫神经根和脊髓。

类似四肢关节的骨关节炎，也会产生颈部和腰部的疼痛、僵硬。

寰枢椎关节炎可引起枕骨下方疼痛。

神经根受压会出现支配区的疼痛、麻木、肌无力。

胸椎X线检查也可见到增生的骨赘，但是由此引起的根性症状少见。

当椎间盘和小关节退变严重时会出现椎管狭窄。

骨赘和先天狭窄的椎管、肥厚的黄韧带一起作用压迫神经根、马尾、脊髓，出现间歇跛行。

如果压迫颈椎的脊髓，间歇跛行表现是行走一段时间后出现双下肢的无力，休息后好转。

如果压迫腰椎的神经根，表现为行走一段时间后出现一侧或者双侧神经支配区的疼痛，休息后好转。

腰椎管狭窄的病人弯腰时椎管的容积变大，压迫解除，因此病人可以长时间弯腰骑车而没有疼痛症状。

鉴别诊断

1．全身性关节炎：

特点是进展缓慢、隐袭起病，主要见于手、第一跖趾关节、髋、膝、脊柱。

进一步分为两个亚型：

结节型和无结节型，结节型手的远节指间关节受累，有明确家族史。

2．侵蚀性关节炎：

是骨关节炎的亚型，主要影响手部的小关节。

有明显的骨软骨缺损、软骨下骨硬化，骨侵蚀是主要特点。

疾病早期发生畸形和关节僵直。

3．弥漫性特发性骨肥厚综合征（DISH）：

主要涉及脊柱，不是骨关节炎的亚型。

小关节受累少见，常见椎间盘退变，增生性骨赘，由一个椎体延伸到另一个椎体。

X线表现脊柱前纵韧带钙化。

骶髂关节正常，与强直性脊柱炎不同。

病人主要是脊柱僵硬感，没有疼痛或者疼痛不明显。

糖尿病病人容易患此病。

4．类风湿关节炎：

也有手部关节症状，但是主要累及掌指关节和近节指间关节，而骨关节炎与此相反，累及远节指间关节。

类风湿关节炎可以有关节的红肿，而骨关节炎很少有此表现，但是侵蚀性关节炎除外。

类风湿关节炎手的畸形是尺偏，骨关节炎可以尺偏也可桡偏，呈蛇样外观。

X线类风湿关节炎表现是萎缩性关节炎，骨质疏松；

骨关节炎是增生性关节炎，骨密度增高。

根据这些不难做出诊断。

骨关节炎

类风湿关节炎

手部关节症状部位

远节指间关节

掌指关节或近节指间关节

关节红肿

少有

常有

畸形

尺偏或桡偏

仅尺偏

X线表现

增生性，骨密度增高

萎缩性，骨质疏松

5．此外还要和血色素沉积症，痛风，牛皮癣性关节炎，Reiter综合征，炎性肠病的关节炎相鉴别。

骨关节炎早期往往并没有任何症状和体征，只有到了晚期才出现明显的疼痛、僵硬、关节活动受限，导致关节失用，并出现相应的体征。

根据骨关节炎的临床表现做出准确的诊断尚有一定难度，需通过其影像学改变和实验室检查对该病作出进一步诊断。

骨关节炎诊断研究进展

北京大学第三医院骨科刘延青娄思权

骨关节炎的影像学诊断方法较多，而最有前途的诊断早期OA的影像学方法是什么？

骨关节炎（Osteoarthritis，简称OA）是一种退行性关节疾病，又称增生性关节炎、退行性关节炎或骨关节病，是一种中老年人群中的常见病、多发病。

骨关节炎的影像改变与症状之间的关联不明确，不是所有具有严重X线表现的病人都会有症状，大约30％影像学异常的病人会有关节疼痛和僵硬。

根据骨关节炎的临床表现、影像学改变和化验室检查可对该病作出初步诊断。

但做出准确的早期诊断尚有一定难度。

骨关节炎的临床诊断研究

过去曾有人用萎缩性关节炎及增生性关节炎的命名，前者的含义指滑膜炎症及骨、软骨的破坏。

因此亦包括类风湿关节炎在内。

而将增生性关节炎理解为局部软骨的丢失，很少有炎症，有明显的周围软组织增生，因而得此名称。

以后认识到骨关节炎与年龄老化及过去关节创伤的密切关系，又习称为退化性关节炎。

还有人将骨关节炎称为骨关节病，过度强调了本病没有明显的炎症，实际上炎症在本病也不是完全不存在的，这些命名均有些欠妥，所以目前国际上通用了骨关节炎一词，其它名称皆逐渐废用。

骨关节炎的概念仍在变化中，目前虽未达到全世界的共识，但一般认为骨关节炎是指以软骨丢失及伴有关节周围骨反应为特点的一种滑膜关节病。

应当看到还有一些仅有软骨丢失但不一定有骨的增生反应,如多发性软骨炎、类风湿性关节炎；

另一方面，有些为关节周围新骨形成，但不一定有软骨破坏或丢失，如强直性脊柱炎中的附着点炎症过后出现骨赘。

故此只有上述两种情况并存

于一滑膜关节时，才符合骨关节炎的含义。

骨关节炎主要临床表现是关节痛、关节僵硬，以后随病情的进展而出现关节骨性肥大，关节功能的减退，直至残废或生活不能自理。

典型者涉及多数指间关节，见Herberden氏结节，但是发病更多的还是膝、髋、脊柱骨关节炎，多见于中年女性，有明显的家庭聚集现象。

软骨无痛的神经纤维，故软骨代谢的异常甚至结构的改变似乎不引起疼痛。

疼痛可能是由于关节内高压刺激关节包囊的痛神经纤维，或骨内高压刺激骨膜或骨周围神经纤维，或软骨下骨微细骨折引起或由于关节结构改变后骨赘及滑膜炎引起疼痛。

关节痛一般多在活动后