通过体外溶出度曲线判断药品质量的方法学探讨文档格式.docx
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Normally,thequalityofgenericdrugisevaluatedbybioequivalencestudiesincomparisonwiththereferenceddrugs.However,basedonChina’scurrentsituation,thecostofmanpower,materialresourcesandfinancialresourcesofcarryingoutbioequivalencestudieswouldbetoohightobeacceptable.
Thus,comparingdissolutionprofiletoevaluatedrugqualityisaneffectivealternativetoavoidtheproblemsmentionedabove.Butontheotherhand,usingonlythein-vitrodissolutionmethodsforevaluationwillinevitablycomewithsomeconcerns,i.e.,canthein-vitroresultsaccuratelyreflecttherealin-vivobehavior,or,theremightbepossibilityofwrongjudgmentendupforsomedrugs.
Basedonafewrealcasestudies,thearticlehasdiscussedseveralissueswhichmayoccurredinthedissolutionprofilecomparison,althoughimpossibletoincludeallthepossibleissuesthatmightoccur,butworthwhiletodrawalesson.
Keywords:
in-vitrodissolution,bioequivalence,drugqualityconformityevaluation
目录
摘要i
第一章背景1
1.1我国药品行业现状1
1.2研究的意义2
第二章基本概念介绍4
2.1仿制药4
2.2生物等效实验5
2.3体外溶出度试验6
2.4日本“药品品质再评价”工程8
2.5我国药品一致性评价工作方案10
2.5.1药品一致性评价的可行性和必要性10
2.5.2药品一致性评价的工作流程11
2.5.3评价方法12
第三章药品研发中溶出度方法的开发14
3.1化学药物的生物学分类14
3.2缓释产品溶出度方法的开发15
3.3速释产品的溶出度开发20
3.4分析23
第四章溶出曲线比较的实际应用25
4.1以药物A的药物溶出度曲线比较及分析为例25
4.1.1药物A介绍25
4.1.2两种已在美国上市的药品溶出曲线比较26
4.1.3分析29
4.2以药物B的药物溶出度曲线比较及分析为例29
4.2.1药物B介绍29
4.2.2溶出曲线比较30
4.2.3分析40
4.3以药物C的药物溶出度曲线比较及分析为例40
4.3.1药物C介绍41
4.3.2溶出曲线比较41
4.3.3分析49
4.4一个缓释片剂的溶出线比较与分析50
4.4.1产品D介绍50
4.4.2溶出曲线比较51
4.4.3分析56
第五章结论58
第六章讨论59
参考文献60
致谢61
第一章背景
1.1我国药品行业现状
医药行业多年来在我国国民经济中占有举足轻重的地位，被誉为众多战略新兴产业的培育摇篮。
改革开放以来，随着人民生活水平的提高，逐渐要求更加全面的医疗保健服务，使得我国医药行业成为公众和政府瞩目的焦点。
特别是十一五期间，医药行业保持了良好的发展态势，取得了十分显著的成绩：
产业的整体规模保持高速增长，医药企业的综合实力明显增强，药品生产的国际化水平进一步提高。
正是在国家对医疗保障和医药创新的不断投入与支持下，我国医药行业得以长期保持稳定、持续、高速的发展。
就药品消费情况而言，受人口数量增长、人口老龄化加快、医保体系逐步健全等因素的影响，我国药品消费逐年递增，增速之快在全球位居前列并逐渐趋近于美国，预测表明，2020年以前我国将有可能超越美国成为全球最大药品消费市场。
受益于政府政策和消费市场的双重驱动，中国医药市场蕴含着巨大的发展潜力。
我国医药行业和药品消费市场的发展促进了仿制药的研发与制造，而仿制药对维护公众健康发挥了重要作用，但是随着医疗卫生改革工作日益深入的开展和公众对医药产品质量要求的不断增高，我国仿制药中存在的一系列潜在问题不断暴露出
来，例如有些仿制药的质量和被仿制药之间存在较大差距，致使临床疗效在一定程度上受到影响；
以及近年来在我国制药行业中部分仿制药品频频发生的质量问题，不禁引发业内人士深思：
我国的制药行业究竟该采取何种有效手段才能进一步确保并提升药品质量。
此外，由于进口药品质优良，我国每年所进口的药品数量有所增加，众所周知，尽管进口药在品质方面优于同种国产药，但是价格却高出国产药十几倍，甚至几十倍，公众在选择时不惜高价也宁可选择品质优良的进口药，如此一来国内企业面临的竞争压力变得日趋严重。
在这种情况下，国内药企只能通过价格战来占领市场，一味地压缩各类成本，更无力在技术上开展对药品质量提升的研究，最终导致药品质量下降，造成国产药品劣于进口药这一现状。
1.2研究的意义
如上节所述，虽然我国现阶段药品质量与之前相比有了极大的提升，但依然存在许多问题有待解决，因此，进一步全面提高药品质量，走出低价竞争的恶性循环成为我国医药行业迫在眉睫的任务。
为了尽快解决问题、完成任务，国务院特在《国家药品安全十二五规划》中明确提出：
“要提高仿制药质量，全面提高仿制药质量水平”，同时药监局在《仿制药质量一致性评价工作方案》中明确了具体的工作方法，以期借鉴日本药品品质再评价工程成功实施的案例，用经济的低成本手段促使我国药品质量向国际水平看齐。
我国药品一致性评价的方法与日本大致相同，都是对比药品在不同溶出介质中的溶出曲线是否与原研药一致来作为判断药品的质量的手段。
药物溶出度实验自上世纪70年代以来逐渐被国内外所重视，并确立了其重要地位。
通过近几十年的不断发展，已经开发出转篮法，桨法，往复筒法，流池法，桨碟法，转筒法，往复架法和小杯法等数种实验装置，其在药品质量控制中有着广泛使用：
如在研发过程中用溶出度实验预测体内与原研药的生物等效，在放大、转移、变更中用于比较产品的一致性，在生产过程中用于产品的放行，在随后的过程中用于监测产品的稳定性，可以说溶出度实验贯穿于药品的整个生命周期。
鉴于具有广阔的应用范围，溶出度检测装置在我国各大研发、生产单位及检测机构已普遍使用。
溶出度检测仪器的普遍存在使得通过比较溶出曲线确定药品质量具有极大的可实施性，并具有成本低，时间短，可靠性高等特点，这些特点对于我国药品生产企业多，药品文号多，质量参差不齐，监管难度大这一复杂现状来说，可以用最小的代价，得到最大的成果，具有十分现实的意义。
虽然如上所述，溶出度检测作为质量控制手段的优点十分明显，但如果作为证明体内生物等效，却是有一定局限性。
口服固体制剂的体内生物等效性实验是证明仿制药与原研药治疗等效的直接证据，是各国仿制药的申报资料中必不可少的支撑数据。
其中只有少数具有高溶解度、高渗透性的药物，可以用体外溶出度取代生物等效性试验。
这也说明了溶出度曲线相同并不能完全代表体内的生物等效。
本文通过对美国FDA所发布的QualitybyDesignforANDAs中溶出度方法开发的部分进行研究，并对实际药品开发中出现的问题进行分析，提出使用药物溶出度曲线判断药品质量时可能存在的缺陷，并结合日本“药品品质再评价”工程的实施细节，探讨有效地避免发生错误判断的方法。
第二章基本概念介绍
2.1仿制药
化学制药产业可分为原研药和仿制药两种，前者规模庞大，年销售额可达几十亿至几百亿美元，但其研发成本及其高昂，具有投资大、风险大、难度大和周期长的特点，根据经验和统计数据表明，经过筛选的5000种可能成药的新的先导化合物开始，最终只有一种能通过批准并推向市场，其过程往往耗资数十亿美元，耗时十年左右时间，远非一般制药企业力所能及，因此，仿制药的研发成为中小企业的首选。
仿制药是指与原创药在活性成分、剂型、剂量、给药途径、质量、安全性和效力、以及适应症完全相同的一种仿制品。
因此与被仿制药具有相同的、治疗作用，成为价廉物美替代药品。
美国仿制药的快速发展得益于Hatch-Waxman法案的实施，Hatch-Waxman法案又叫做《药品价格竞争与专利期补偿法》，由美国国会议员SenatorHatch和Rep.
Waxman于1984年联合提出，其对美国乃至世界制药产业产生了深远的影响。
在法案实施之前，仿制药与原研药的审批程序之间并没有明显的区别，也需要
通过临床试验来证明药品的安全性和有效性，而这一过程是药品研发中花费最多的
一部分。
由于仿制药必须以同样昂贵的临床成本和非专利保护的药品市场竞争，使得制药厂商积极性不高。
无仿制药竞争，原研药的价格则居高不下，医疗费用成为政府和民众的巨大负担。
美国Hatch-Waxman法案的目的是通过加快仿制药上市来鼓励药品的价格竞争。
它极大的简化了仿制药的审批程序，减免了仿制药的临床前动物试验以及临床试验环节。
取而代之的是与原创药体内生物利用度的比较，即证明生物等效性间接证明其相同的安全性与疗效，由此产生了简化的仿制药上市程序ANDA。
即除申报与原创药同样的化学生产控制资料外，固体口服制剂的仿制药上市申请还需有生物等效性研究资料，证明其体内表现等同。
这样极大地节省了仿制药的研发成本并缩短了仿制药的研发和审批时间。
同时，该法案允许原研药厂延长药品的专利保护期，以弥补药品研发过程中花费的时间，保护其产品专利不受侵犯，以使仿制药厂商和原研药厂商获得各自的利益和市场的平衡，提高了研发的积极性，有效地平衡了原研药厂家和仿制药厂家及公众三者之间的利益。
目前，全球发达国家以及包括中国在内的发展中国家的仿制药上市申报和审批，都遵循与美国类似的原则和标准。
综上所述，鼓励仿制药的目的是使仿制药企能够使用极少于原研药的研发成本，达到在较短时间内研发生产出与原研药具有相同质量和治疗效果的仿制品。
患者用药可以在原研药与仿制药之间选择替换，而不会产生安全性和有效性影响。
而证明仿制药与原创药之间的生物等效，经常也不是一件很容易的事，也需花费几十万到几百万美金不等。
因此，生物等效性成为仿制药研发成本的重中之重。
2.2生物等效实验
当两个含有相同活性成分的药物在药学上相等或具有药学可替换性并且在服用相同剂量后的生物利用度不超出可接受的预定限度时，可以证明两者生物等效。
所设定的限度是为了确保其在体内行为是类似的，如在有效期内的安全性和有效性。
在生物等效试验中，血药浓度和时间关系的曲线通常用来评估药物的吸收速度和程度。
对生物利用度和生物等效的研究是在仿制药审评过程中需要的重要的依据。
生物利用度研究致力于药物在体内从制剂中释放后，并转运到作用部位的过程，通过检测体循环中药物或其代谢物的浓度与时间的关系，可以获得其主要药代动力学参数。
生物等效实验的研究，是通过比较受试制剂和参照药品在体内的吸收曲线，若两者要达到一致，受试制剂中的活性成分必须与参照药品在体内有相同的吸收速度。
目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法，包括：
（1）人体药代动力学研究方法、
（2）体外溶出度实验方法、（3）动物药代动力学研究方法、（4）测定人体排泄尿液方法、（5）药效动力学研究方法、（6）临床比较试验方法。
其中各种方法的可靠程度从上到下递减，应用最普遍的是第一种药代动力学和第二位的体外溶
出度实验方法。
在实际应用中，药代动力学研究方法是口服固体制剂生物等效性实验的首选方
案。
具体方法为测量服药后不同时间点的生物样本中药物或其代谢物的浓度，获得
浓度和时间的关系曲线，从而反映出药物的活性成分在体内从制剂中释放，并被吸收进入体循环的动态过程。
在我国进行生物等效试验，一般情况下需要选取18-24例年龄为18-40岁的男性健康受试者进行药代动力学研究。
通过合理的实验设计取得的原始数据通过计算得出受试制剂与参照药品的药代动力学参数（如曲线下面积、达峰浓度、达峰时间等），通过统计学比较以上参数，判断受试制剂是否与参照药品生物等效，其标准是当前者的曲线下面积和达峰浓度90%的置信区间落在参照制剂的80%-125%之间时，可认为两者生物等效。
影响生物利用度和生物等效性的因素很多，如受试者本身和食物影响，但最可控的却是药品制剂本身，如药物的物理化学特性、制剂配方用料和生产工艺的变异都会影响对药品体内生物利用度。
我国本土制药企业起步较晚，早期的生物等效性要求也与国外发达国家相比有一定差距，再加上实验操作不严格甚至作弊等原因，使市场上相当大的一部份产品号称同质同量却生物不等效。
表现在临床上，就是同种药品与原创药的体内行为差异，不具有相互替代性，给医师和患者带来了极大的问题。
这是此次仿制药一致性评价的主要目标。
但是，由于生物等效性实验成本高，时间长，要求所有口服固体制剂都重新进行生物等效性实验不具经济可行性。
决策者和业界把仿制药一致性评价的目光转向了方法学之二的体外溶出度实验上。
2.3体外溶出度试验
仿制药申报即使省去了临床试验，但每次生物等效性试验依然会耗费数十万到数百万美元不等。
为了进一步降低研发成本，仿制药的研发往往会在进行生物等效性试验之前进行无数次的体外溶出度实验来预测体内生物等效性的结果，以此来提高生物等效实验的成功率。
大多数口服制剂在给药后必须经过吸收才能进入体循环，经过不断地吸收药物
在体内达到一定浓度后才能起到治疗作用，而口服固体制剂中的活性成分必须要经过溶解才能被吸收，这一溶解的过程在生物药剂学中称作溶出，溶出度是指溶出的速度和程度。
为了在体外模拟这一溶解过程，将药物从固体制剂在规定的溶出介质和装置下溶解，并检测其每个时间点的溶出度，我们称之为体外溶出度实验。
体外溶出度实验的结果与所使用的方法有直接关系，例如溶出介质的pH值，添加表面活性剂的种类，用量和装置的运行速度等等。
前面提到过，药物在溶解后才能被吸收进入体循环。
而在口服固体制剂中，药物在溶解前必须要经过崩解，如片剂在体内先崩解成细小的颗粒，颗粒再经过崩解变味微小的粉末，随后才能被溶解，因此当药品的崩解缓慢，导致药物无法从制剂中释放出来或释放缓慢，则会造成药物在体内的血药浓度发生改变。
而对于缓释控释药品，其设计理念是应在体内缓慢释放，若其制剂在体内释放的速度过快，则会导致血药浓度过高，而出现不良反应甚至毒性，同时药效维持的时间也会缩短，达不到应有的治疗效果。
因此，使用体外溶出度实验的方法，虽然不能完全模拟体内行为，但可以在某种程度上避免上述情况的发生。
通常情况下，在制剂过程中活性成分的粒径，晶形和制剂中使用的辅料是控制药物释放的主要因素，溶出度实验处上述作用外，还可针对这几种因素的不同，考察其在制剂中的影响，如晶形的改变，粒径的范围和辅料的种类及用量。
而在药物制剂的稳定性考察过程中，溶出度实验还可用于发现药物制剂在储存过程中可能会发生的溶出度变化。
由此而见，体外溶出度试验主要有两个作用：
一是作为药品质量控制手段，二是在一定程度上预测体内生物表现。
药物溶出度的不同可以严重影响药物的生物利用度，因此溶出度试验一直被各国药典列为质量控制的重要内容，作为评价口服固体制剂的质量及考察剂型、工艺、辅料的合理性的一个客观指标。
根据目的不同，美国FDA把溶出度试验分为如下三类：
A.单媒介、单点：
一般用于固体制剂的合格放行指标
B.单媒介、多点（3-5）溶出曲线：
一般用于制剂上市后各种重大变更前后的
比较
C.多媒介、多点溶出曲线：
一般用于比较两配方的一致性，预测生物等效性试验成功率
日本1998年的“药品品质再评价”工程就是采用类似于美国FDACaseC的溶出度评价方法。
2.4日本“药品品质再评价”工程
上世纪八十年代日本医药行业与我国现状极为相似，日本厚生省药品管理部门为解决这一状况，在1998年展开了“药品品质再评价”工程，目的是令患者在服用不同厂家仿制药时，治疗效果与原研药相同。
“药品品质再评价”采用对体外溶出度进行深入的研究用以替代体内生物利用度研究，从而提高仿制药的门槛，迫使仿制药厂家对产品质量进行提升。
为此日本药审部门成立了专家组，确定了具体的实施方案和待评价的药品目录，并将每一个品种的溶出度检测要求与结果汇编成册，收载在《药品品质情报集》中。
在《情报集》中对活性成分、剂型、规格、参照药品和溶出度实验参数及四条不同pH介质中的溶出曲线及质量标准进行了规定。
其中参照药品的公布，是为了防止在再评价过程中发生各个厂家使用不同的药品作为参照药品，从而导致标准的混乱。
溶出实验参数包括了，实验装置、转速、介质、表面活性剂用量，目的是模拟人体胃肠道的环境。
由于人体的胃肠道差异较大，因此选取更加严格的溶出条件，才能区分出其中的不同。
如果设定得宽松，虽能得到与原研药相同的溶出曲线，却无法对两者进行有效地区分。
而溶出条件设定的过于严格，将会导致由于环境或操作中细微的差别使溶出曲线的变化过大，失去了其可比较性，从而导致这部分工作失去了其应有的意义，因此，在研究过程中合理的平衡个中要素成为关键。
日本药监部门在意识到上述体外溶出的重要性后，将其用于药品品质再评价过程，极大的提高了其国内仿制药质量。
由于人体内各个部位的pH值不同，分别使用pH1.2，pH4.0，pH6.8和水以模拟体内的情况。
日本在进行药品品质再评价过程中，采取了使用四种基本溶出介质涵盖消化道内的体液的方法，分别是：
（1）pH=1.2溶液
（2）pH=4.0醋酸盐缓冲液
（3）pH=6.8磷酸盐缓冲液
（4）水原研药品生产厂家根据设定的溶出参数对自身产品进行检测，得上述四条不同
介质中的溶出曲线，定为“标准溶出度实验条件”，并与专家组进行意见沟通后在，
由专家组在网站上予以公布。
仿制厂家则根据“标准溶出度实验条件”检测其产品在以上四种溶出介质中的溶出曲线，报送专家组。
专家组对仿制药厂家的结果进行分析研究后，将其中一个介质确定为“基本溶出介质”。
原研药生产厂家再根据专家组确定的“基本溶出介质”对三批样品进行检测，并将溶出曲线处于中间的批号定为“标准批号”，再在其他三个溶出介质中，测定“标准批号”的溶出曲线并报送至专家组。
随后专家组将“基本溶出介质”拟定为“标准介质”，同时公布“标准介质”中的“标准溶出曲线”。
同时将原研药厂家生产的“标准批号”的样品提供给仿制厂家，要求其在一定期限内完成对产品的改进，使其产品在不同介质的溶出曲线与公布的一致。
药品品质再评价工程的成功，极大地提高了日本的药品质量，使广大民众受益。
2.5我国药品一致性评价工作方案
2.5.1药品一致性评价的可行性和必要性
目前我国已上市的药品有1.6万种，而相应的药品批准文号18.7万个之多。
其中绝大多数为仿制药。
客观上讲，我国仿制药水平良莠不齐、与被仿原创药的不一致性，有其存在的历史根源。
改革开放后制药业也同其他行业得到了快速发展，化学药品也基本上是仿制国外已上市药品，即仿制药。
当时对仿制药的生产和管理认知还相当粗浅，对其上市审评的经验更是不足。
1996年前仿制药品的审批权在省级卫生部，固体口服制剂并不要求做生物等效性试验，相对容易，因此同一品种就同时批准和很多家上市。
2002年由地方标准
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