脑低氧预适应及其机制Word文档下载推荐.docx
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sferrioxamine，DFX，200
mg/kg）后1~3
h，
HIF-1α和HIF-1β蛋白水平都升高。
大鼠经CoCl2和DFX预处理24
h后缺血缺氧可分别较对照组发挥75%和56%的脑保护作
用。
原代培养大鼠皮质神经元剥夺糖氧30、60、90和120
min后，HIF-1DNA结合活
性增高，而预先剥夺糖氧60
min，48
h后再剥夺糖氧90
min，HIF-1的结合活性反
而降低。
以上这些研究表明，HIF-1参与了脑低氧预适应的形成。
一氧化氮
一氧化氮（NO）参与血管舒缩的调节、免疫功能的调制和神经信息的传递，是一种重
要的信使物质。
NO是由L-精氨酸经一氧化氮合酶（NOS）催化生成的。
NOS同工酶分为
神经元型NOS（nNOS）、诱导型NOS（iNOS）和内皮细胞型NOS（eNOS）
3种，其中nNOS和
eNOS的活性受钙离子调节，合称为结构型NOS（constitutive
NOS，cNOS）。
Gidday
等低氧（8%O2）预处理新生6
d大鼠3
h发现，这种处理可完全抵抗24
h后的缺血
缺氧性损害。
如在新生6
d大鼠脑低氧预处理前
h腹腔注射非选择性NOS抑制剂
左旋硝基精氨酸（2
mg/kg），给药后~
h即可使cNOS
的活性抑制67%~81%，完
全阻断了低氧预适应的保护作用。
但是，如果低氧预处理（本身可降低cNOS
活性5
8%~81%）前腹腔内注射选择性nNOS抑制剂7-硝基吲唑（40
mg/kg），则不能影响低氧
预适应引起的脑保护作用，这与给予iNOS抑制剂氨基胍（400
mg/kg）的结果相一致
。
以上结果表明，NO对低氧耐受的诱导起重要作用。
但是，有学者对nNOS和iNOS是
否参与了低氧预适应却提出了质疑，认为只有eNOS产生的NO介导了预适应的保护效
应。
腺苷
腺苷是一种在缺血缺氧时高能磷酸盐分解产生的内源性复合物。
腺苷A1受体激动剂
可以缩小梗死体积，减慢缺血早期的能量代谢，并有利于缺氧预适应后突触功能的
恢复，而腺苷受体拮抗剂则可以阻止预适应的形成。
Zhang等分别采用酶学
方法和放射性配体结合方法分析了昆明小鼠腺苷含量和腺苷A1受体，发现经4次低
氧预处理组海马腺苷含量明显高于正常对照组和只用1次低氧预处理组，而腺苷A1
受体密度低于正常对照组，与仅用1次低氧预处理组的相同；
4次低氧预处理组海马
、脑桥、延髓等脑区腺苷A1受体的亲和力高于正常对照组，表明低氧预处理可以阻
止一些脑区内的腺苷A1受体密度的进一步下降，使腺苷A1受体的亲和力升高。
上述
结果提示，低氧预适应可使海马腺苷浓度升高，并通过A1受体发挥神经保护作用。
兴奋性氨基酸
中枢神经系统内含有大量兴奋性氨基酸（EAA），几乎所有的神经元都含有谷氨酸受
体，药理学上把谷氨酸受体分为NMDA受体、AMPA受体、红藻氨酸受体、代谢型谷氨
酸受体和L-AP4受体等5型，前3种都是谷氨酸门控的阳离子通道（离子型受体），后
2种受体合称非NMDA受体。
任何引起EAA浓度异常增高的病理变化都会引起兴奋毒性
EAA与低氧预适应是否有关尚待进一步研究证实。
Nakata等[11]用微透析测定方
法表明，低氧预处理并不改变脑内包括EAA在内的任何氨基酸含量，从而认为预处
理导致的低氧耐受与EAA无关。
Xie等[12]用小鼠研究外源离子型NMDA受体激动剂天
门冬氨酸和抑制剂氯氨酮对低氧预适应的效应，并用高效液相色谱法测定低氧预处
理时小鼠整个大脑和不同脑区内源性EAA（天门冬氨酸和谷氨酸）浓度的变化，结果
发现，天门冬氨酸和氯氨酮分别显著地缩短和延长了小鼠的标准耐受时间；
缺氧1
次后EAA的浓度升高，而4次缺氧后预适应EAA浓度保持不变，甚至下降。
这表明离
子型NMDA受体的激活不利于低氧预适应的形成，而抑制其受体则有利于低氧预适应
的形成；
EAA的降解或失活对小鼠低氧耐受的形成可能有益。
肿瘤坏死因子-α和神经酰胺
神经鞘磷脂的代谢产物神经酰胺（ceramide）是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）介导的众
多效应中的第二信使。
Liu等[13]对培养大鼠皮质神经元的研究发现，低氧预处理
有保护作用，这种保护作用可被TNF-α预处理所替代，TNF-α中和抗体可削弱此保
护作用。
低氧预适应和TNF-α预处理可使细胞内神经酰胺水平升高2~3倍，与耐受
状态一致。
烟曲霉毒素B1是一种神经酰胺合酶抑制剂，可减轻神经酰胺的上调。
如
在缺氧损伤前将C2-神经酰胺加入培养基中可模拟低氧预适应的效应。
上述结果表
明，低氧预适应是通过TNF-α触发而合成神经酰胺所介导的。
Chen等[14]在结扎出
生7
d大鼠右侧颈总动脉的同时低氧（8%）预处理2
h，30
min后心室内注射C2-神经
酰胺（150
mg/kg），5
d后测定梗死体积，发现C2-神经酰胺可使缺血缺氧引起的大
脑损伤（梗死体积）较对照组缩小45%~65%，且Bcl-2和Bcl-xl水平升高，TUNEL阳性
细胞数明显减少，表明神经酰胺对未成熟大鼠大脑有神经保护作用。
因此认为，神
经酰胺参与了低氧预适应的形成。
自由基及其清除系统
自由基是具有未配对电子的原子或原子团。
脑缺血缺氧时，活性氧产生过多，自由
基生成，细胞膜磷脂受其攻击导致脂质过氧化，细胞膜流动性降低、通透性增高，
线粒体肿胀，溶酶体受损并释放等一系列变化。
Duan等[15]比较自由基清除系统的
变化发现，与未预处理组相比，仅低氧处理1次组整个脑区的超氧化物歧化酶（SOD
）和谷胱甘肽过氧化物酶的活性明显降低，而海马脂质过氧化物的浓度明显升高。
但是经低氧处理4次后，它们的水平趋向于恢复至正常对照组水平，提示氧自由基
和它们的特异清除酶参与了低氧耐受形成。
Rauca等[16]对成年雄性Wistar大鼠作
低氧预处理（9%O2，91%N2）1
h发现，可阻止戊四氮的致痫作用，而用自由基清除剂
PBN能阻止这种低氧预适应的保护作用。
Garnier等[17]事先用低氧（4%O2）处理沙土
鼠后恢复常氧48
h或7
d，发现海马MnSOD有渐进而持续的表达。
以上研究表明，自
由基及其内源性清除酶系统参与了低氧预适应的形成和发展。
其他机制
预适应可以降低细胞能量代谢。
有实验表明，抑制线粒体复合物Ⅰ、Ⅱ可以形成预
适应，并可试用于提高机体的缺氧耐受能力[18]。
低氧预适应引起的神经保护作用
可以被放线菌酮（一种蛋白合成抑制剂）和放线菌素D（一种RNA合成抑制剂）所抑制，
表明在低氧预适应中有新的基因表达产物形成[19]。
热休克蛋白（HSP）是应激反应
蛋白家族中的一员，Wada等[20]用高温（41℃）预处理15
min和低氧（8%）预处理新生
大鼠3
h后予缺血处理，发现高温和低氧预处理后都不检测到HSP72，只是缺
氧缺血损害本身可诱导背侧纹状体、丘脑（轻度）和海马HSP72的表达，因此认为HS
P72似与耐受无关。
Garnier等[17]也发现，沙土鼠低氧预处理后海马未见HSP72表
达。
星形细胞则参与细胞间液中K+代谢的调节和利用，维持神经元生存微环境的稳
定，分泌神经营养因子，如神经生长因子，从而参与了预适应保护机制。
Garnier
等[17]用免疫组化和免疫印迹法检测胶质纤维酸性蛋白，并用免疫组化检测isole
ctin
B4的表达，结果表明沙土鼠低氧处理与小胶质细胞激活无关，而星形细胞却
明显被激活。
3
脑低氧预适应的应用前景
虽然脑低氧预适应的机制尚不十分清楚，但是预适应的效应提示脑组织具有自身保
护机制。
如能对脑低氧预适应过程中产生的某些物质进行分离、纯化，试用于卒中
和其他缺血缺氧性疾病的治疗中，也许将提高脑神经元等组织对缺血缺氧的耐受性
，延长治疗时间窗，减轻后遗症，并为脑损伤等疾病的防治提供新的选择。
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