XXXX工艺规程Word格式.docx

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英文名称：

InactivitedSplitInfluenzaVaccine

4.2.剂型：

小容量注射剂

5.产品概述

5.1.定义、组成与用途

本品系用X、X型XXXX当前流行株（或相似株）分别接种鸡胚，经培育、收获XXX液、灭活、浓缩、纯化、XXX和再纯化后制成。

用于预防流行性感冒。

5.2.性状：

XXX外观为微乳白色液体，无异物。

5.3.规格：

本品规格为每瓶0.5ml。

每0.5ml含：

X1型≥15μg组分

X3型≥15μg组分

X型≥15μg组分

5.4.包装规格：

0.5ml/瓶/小盒×

10/中盒×

10/大盒×

6/件

5.5.保存与效期：

保存于2～8℃暗处，严防冻结。

运输应在冷藏条件下进行。

自成品检定合格之日起有效期暂为一年。

6.生产工艺流程图

7.

生产工艺的操作要求

7.1.中间产品配制与分批

7.1.1.配制

根据中间产品批生产指令规定量（经计算组分抗原含量并经复核，使成中间产品每型组分含量≥90μg／m），核对领取经检定合格的X1型、X3型、X型单价XXX原液。

将三型单价XXX原液混合后，用PH7.2±

0.2PBS缓冲液稀释至指令规定体积。

旋摇混合容器使旋转保持20分钟，混匀，制成中间产品，取样检定。

取样后立即送2～8℃贮存，贮存期暂定为3个月。

注意：

旋摇过程中注意不要起沫。

控制环境温度25℃以下，配制开始到结束时间控制在8小时以内。

7.1.2.分批

按现行《中国药典》2005年版三部《生物制品分批规程》要求进行。

7.2.中间产品检定（见本规程“10.4中间产品检定”）

7.3.分装

按《中国药典》2005版三部通则中分装方法进行。

分装规格为0.5ml/剂量/瓶。

7.3.1.洗瓶：

7.3.1.1.按批分装指令领取所需西林瓶，理瓶后经供瓶机、CLQ系列链式多功能超声波洗瓶机、MSH－500型隧道式灭菌烘箱自动清洗和链动高温灭菌。

控制参数：

压缩空气压力0.35—0.45MPa，纯化水和注射用水压力0.35—0.45MPa；

灭菌温度高温段350℃～360℃灭菌5min以上。

洗瓶过程中每小时检查记录以上参数一次。

7.3.1.2.抽取试洗瓶50支，检查澄明度合格后，正式开机洗涤。

注：

经清洁灭菌后的西林瓶在4小时内使用，否则应重新进行清洁灭菌处理。

7.3.2.胶塞清洗：

7.3.2.1.将待洗胶塞加入到BGX-1型胶塞清洗机中，纯化水粗洗、注射用水精洗后，取40个胶塞加200ml注射用水检查澄明度，不得有可见异物。

7.3.2.2.加硅油80℃-95℃硅化10分钟后，强力冲洗10分钟，温度115℃，时间30min加热烘干。

取40个胶塞加200ml注射用水检查澄明度，毛点应不超过7个，不得有5mm以的长毛存在。

7.3.2.3.澄清度检查合格后，胶塞用硫酸纸包裹密闭装盒，121℃±

1℃灭菌30min，冷却后取出。

灭菌后的胶塞密闭包装24小时内使用，否则应重新处理。

7.3.3.铝盖清洗：

7.3.3.1.注射用水浸泡15分钟后，漂洗3-4次，每次漂洗时间不低于10分钟。

7.3.3.2.121℃±

1℃高压灭菌30min后取出，灭菌后的铝盖应在24小时内用完，否则应重新处理。

7.3.4.灌装压塞

7.3.4.1.领取核对检测合格的中间产品，维持25℃以下灌装（每10分钟摇匀一次）。

7.3.4.2.调节设备至0.6ml，开始灌装，控制装量为0.6ml±

0.06ml/瓶，每30分钟抽查装量及加塞情况。

灌装品每盘放制品箱卡，标明制品的名称、批号、分装日期，并按灌装先后顺序注明箱号。

7.3.4.3.无菌灌装过程中每班动态监测空气中微生物数，作为成品放行依据之一。

7.4.轧盖：

7.4.1.1.领取已灭菌铝盖，复核上工序轧盖制品。

7.4.1.2.轧盖时应随时检查轧盖的质量，选出轧盖不良者和压塞不紧、脱落等。

胶塞已松脱或疑似松脱者必须弃去作不合格品处理。

7.5.灯检

7.5.1.1.灯检人员远距离和近距离视力应在5.0以上，并不得有色盲，每半年体检一次。

灯检光源照度应l500～3000LX。

制品灯检应在25℃以下进行。

7.5.1.2.灯检透视检查，选出颜色和澄明度异常、有异物或摇不散得凝块、有结晶析出、有封口不严、黑头或裂纹者。

7.5.1.3.灯检合格品由QA抽样复查。

每批抽样50支，可见异物不得超过1支，若发现1支，应重新抽样50支，不得有。

否则，该批制品应全部重新检查，并调查原因。

7.5.1.4.灯检结束后，及时将制品转至2～8℃冷库存放。

7.6.包装

按《中国药典》2005版三部通则中生物制品包装规程进行。

制品包装应在25℃以下进行。

7.6.1.成品检定合格后，按批包装指令领取包材，依据指令规定内容打印批号、生产日期、有效期至。

首个印字包材经首检复核后，首检标签、说明书、小盒样张附批生产记录。

7.6.2.领取待包装品，进行贴标后，依次装说明书和小盒、中盒、大盒，装纸箱，并附装箱单，经复核后打包。

7.6.3.包装规格：

0.5ml/瓶/小盒×

7.6.4.入库

7.7.成品检定（见本规程“10.5成品检定”）

8.生产工艺与质量控制点

生产工艺

质量控制点

控制参数和要求

控制频次

控制人

1．

配比

（中间产品）

1．配比计算、投料

2．环境温度

3．混合时间

4．TritonX-100含量

5．无菌试验

6．鉴别试验

7．贮存条件

8．贮存期限

1.双人复核

2．不超过25℃

3.旋摇20min

4.≤300μg/ml

5．细菌培养阴性

6．盲传鸡胚，血凝试验阴性

7.2～8℃

8.暂定3个月

每批一次

操作人

灌装压塞

1．装量控制

2．无菌灌封

3．压塞质量

1.0.6ml；

波动±

0.06ml

2.人数不得过5人，动态监控沉降菌

3.应符合规定

每30分钟

每班一次

洗瓶塞

1．清洗效果

2．注射用水质量

3．冲洗水压力

4．灭菌温度、时间

1.澄明度合格

2．澄明度合格

3.应符合工艺规定

4.应符合工艺规定

每小时一次

扎盖

5．扎盖质量

5.应符合工艺规定

灯检

6．照度

7．复检

8．现场标志

6.1500～3000Lx

7.复检应复核标准规定

8.待检、已检严格区分

组长

QA

包装

9．包材复核

10．印字首检

11．包材平衡

9.品名、规格应无误

10.批号、效期无误并留样张

11.平衡率100%

成品

成品检验

审核放行

结果符合规定，无异常

审核过程复核规定

9.原辅材料、包装材料规格及质量标准

品名

规格

物料代码

质量标准

文件编码

氯化钠

500g药用

F02

《氯化钠质量标准》

STP/ZL006

碳酸二氢钠

药用

500g瓶

F03

《碳酸二氢钠质量标准》

STP/ZL007

碳酸氢钠

F04

《碳酸氢二钠质量标准》

STP/ZL008

氢氧化钠

500g/瓶

F07

《氢氧化钠质量标准》

STP/ZL011

X醛溶液

F08

《X醛溶液质量标准》

STP/ZL012

硫柳汞

分析纯

100g/瓶

F09

《硫柳汞质量标准》

STP/ZL013

2ml管制瓶

——

B01

《2ml管制瓶质量标准》

STP/ZL016

丁基橡胶药用瓶塞

B02

《丁基橡胶药用瓶塞质量标准》

STP/ZL017

铝塑组合盖

B03

《铝塑组合盖质量标准》

STP/ZL018

XXXXXXXXXX标签

B04

《标签质量标准》

STP/ZL019

XXXXXXXXXX说明书

B05

《说明书质量标准》

STP/ZL020

XXXXXXXXXX小盒

B06

《纸盒质量标准》

STP/ZL021

XXXXXXXXXX中盒

B07

XXXXXXXXXX大盒

B08

防伪标志

B10

《防伪标志质量标准》

XXXXXXXXXX纸箱

B09

《纸箱质量标准》

STP/ZL025

封口胶

B11

《封口胶质量标准》

STP/ZL023

打包袋

B12

《打包袋质量标准》

STP/ZL024

10.中间产品及成品的质量标准

X1型XXXX原液

Z01

《单型XXX原液质量标准》

STP/ZL026

X3型XXXX原液

Z02

X型XXXX原液

Z03

XXXXXXXXXX中间产品

Z04

《XXXXXXXXXX中间产品质量标准》

STP/ZL027

C01

《XXXXXXXXXX成品质量标准》

STP/ZL028

10.1.中间产品检定

10.1.1.鉴别试验：

10.1.2.XXX

按《中国药典》2005版三部附录无菌检查法进行，应无菌生长。

10.1.3.XXX剂TritonX－100含量测定：

用比色法检测，应≤300μg/ml。

10.2.成品检定

10.2.1.物理检查：

XXX外观应为微乳白色液体，无异物。

10.2.2.装量：

按《中国药典》2005版三部中最低装量检查法进行，装量应为0.5ml/瓶。

10.2.3.pH值：

按《中国药典》2005版三部附录中pH值测定（电位）法检测，pH值应为6.5～8.0。

10.2.4.硫柳汞含量：

按《中国药典》2005版三部附录中硫柳汞含量测定方法检测，硫柳汞含量应≤50μg/0.5ml。

10.2.5.游离X醛含量：

按现行《中国药典》2005版三部通则中游离X醛含量测定方法检测，游离X醛含量应≤30μg/0.5ml。

10.2.6.总蛋白含量：

按现行《中国药典》2005版三部通则中蛋白质含量测定（Lowry）方法检测，总蛋白含量应≤250μg/0.5ml。

10.2.7.无菌试验：

按现行《生物制品无菌试验规程》A项进行，应无菌生长。

10.2.8.组分含量测定：

XXX

10.2.9.鉴别试验：

10.2.10.卵清蛋白含量：

XXXX

10.2.11.细菌内毒素含量测定：

按《中国药典》2005版三部附录中内毒素检测试验方法进行，细菌内毒素应≤100EU/0.5ml。

10.2.12.异常毒性试验：

按《中国药典》2005版三部附录中异常毒性试验方法进行，试验动物应无异常反应，健存。

11.收率与物料平衡

11.1.收率

岗位

计算公式

收率范围%

（暂定）

备注

超滤浓缩

85-95%

血凝效价（浓缩前）（A）

尿液总量（浓缩前）（B）

血凝效价（浓缩后）（C）

浓缩总量（D）

血凝效价（纯化）（E）

纯化液量（F）

血凝效价（再纯化）（G）

再纯化液量（H）

层析纯化

60-80%

XXX再纯化

灌装加塞

11.2.物料平衡

公式计算：

物料平衡率=实际值/理论值×

100%

理论值：

为按照所用的原辅料、包装材料量，在生产过程无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。

实际值：

为生产过程实际产出量。

包括：

本工序产出量、取样量、生产中废品、管道系统中残留量等。

工序产品平衡率计算公式

平衡率范围%

97％～101％

99％～100％

11.3.包材平衡

工序

范围

内包装材料

98.0%～100.0%

外包装材料

12.技术安全与防火、劳动保护、工艺卫生及区域卫生

12.1.岗位技术安全与防火管理点

序号

设备名称

管理点

管理要点及操作要求

违规危险性

1

蠕动泵

电源、电机

电源插座应有可靠接地防护，时刻关注电机运转状态。

火灾、电器设备事故、人身伤害

2

PALL超滤器

3

干热灭菌柜

4

超净台

层流罩

5

层析柱

柱效

N0≥3000

影响XXX收率

6

高压灭菌柜

灭菌压力

经专业培训，按操作细则要求

人身伤害，

灭菌质量

7

多效蒸馏器

蒸汽压力

专业培训，按操作细则要求

人身伤害

9

低温库

温度

保证温度正常

造成制品损失

10

滤器

完整性检测

气泡点试验正常

造成生产损失

11

天然气管道

完整性

正常

引起火灾

12

NaOH、重铬酸钠硫酸液

人员防护

操作时要有防护

12.2.操作技术安全与管理点

操作要求

XXX接种与浓缩纯化人员

人员感染

污染XXX的用具

加热或酸碱处理

XXX传播

XXX废弃物处理

高温灭活处理

6

生产现场

无菌操作

制品污染

12.3.工艺卫生及区域卫生

12.3.1.车间洁净划分

根据《药品生产管理规范要求》，按生产区洁净程度划分为100级、10000级和100000级。

其中，100000级为辅助生产区，10000级为制品生产区，100即为制品生产暴露操作区。

不同洁净区域之间压差＞5Pa，洁净区与非洁净区之间压差＞10Pa正压，各区域应有明显的区别标志。

12.3.2.洁净区的温度和湿度

一般控制在18～26℃，相对湿度控制在45～65%之间。

分装过程控制25℃以下，或放置冰浴中分装。

分装后尽快移入2-8℃贮存。

12.3.3.洁净区的照明

洁净室的照度不低于300Lx，辅助室、走廊、气闸、人员净化和物净化室的可低于300Lx，但不宜低于150Lx；

12.3.4.洁净区的噪声

动态时，不大于75dBA，静态时不宜大于60dBA。

12.3.5.工艺区域

各生产区应能满足生产工艺要求，做到工艺衔接合理，人流、物流分开，保持单向流动，并有防止不同物料和混淆和交叉污染措施。

12.3.6.内部建筑要求

厂房内各种管道均应设在技术夹层内，建筑物表面力求光滑无缝隙，无脱落吸附粉尘，墙角均应圆角过渡，彩板连接的所有缝隙均需密封。

内部应有防尘、防昆虫、防鼠及防污染措施。

12.3.7.人员活动限制

无关人员不得进入生产区。

工作人员进入生产区要按规定更衣更鞋。

不同区域工作人员服装要有明显区别，不得混淆。

生产过程中人员不得随意走动。

12.3.8.带进生产车间的物品和原材料，要按工艺要求经过清洁处理，以防对环境造成污染。

12.4.工艺卫生

12.4.1.直接用于XXX制造的生产用具和原材料必须进行灭菌和除热原处理。

12.4.2.车间应定期进行环境菌落检测，如不合格必须进行消毒。

12.4.3.工作人员进入洁净间前要除去首饰、手表，用洗手液洗手并用流动水冲净、烘干，对手消毒后更换灭菌服装。

帽子、口罩必须全部包住头发和胡须鞋罩全部包住脚部以防制品被污染。

12.4.4.操作前，应对台面用消毒液进行擦拭消毒。

操作完成后，要对现场进行清理，擦拭消毒。

12.4.5.生产操作时，应带乳胶手套避免直接接触制品。

12.4.6.生产人员要保持个人卫生，定期洗澡、剪指X。

工作服装要定期清洗并有洗衣记录。

12.4.7.生产人员患有传染病、皮肤病、表面有伤口，不能直接接触药品。

生产人员每年要定期一次体检，生产工人不得涂指X、擦粉化妆，留长发，不得留长指X及胡须，不得配戴手饰、手表。

12.4.8.地面、清洁间、更衣室、不直接接触药品的机械表面、物体表面、洁净区空间利用臭氧灭菌、0.3%洗必泰溶液、0.1%新洁尔灭溶液、2%戊二醛溶液或乳酸进行消毒；

直接接触药品的机械表面用经除菌过滤75%的酒精消毒。

环境、台面污染处理和带毒操作防污染采用1%84消毒液、5%来苏儿处理。

12.4.9.带毒器皿、设备及管道处理、接触活毒的材料、带毒废液等处理：

高压121℃，60分钟或0.5MNaOH溶液2小时以上。

13.综合利用与环境保护

13.1.废水的管理和处理生产过程中产生的废水经污水处理系统处理符合国家排放标准后,排放入下水道。

13.2.废渣的管理和处理生产过程中产生的废料转运到规定垃圾站倾倒。

13.3.锅炉房及生产中产出的废气经处理符合国家排放标准后,排入大气。

13.4.对于粉尘较大的工序,车间应备有相应捕吸尘设施。

14.操作工时与生产周期（以20000只鸡胚计）

项目

人数

时间（小时）

1.5

配型

8

分装

16

24

15.劳动组织与岗位定员

15.1.劳动组织

15.2.岗位定员

生技部

管理人员

车间主任

车间管理

洗衣清洁

毒种组

检定组

XXX车间

准备组

接种组

收液组

3

40

60

配液组

分包装

灌装组

灯检组

包装组

包装统

计员

4

16.设备一览表及主要设备生产能力

型号

生产厂家

用途

生产能力

配液灌

600L

长春亨达水处理设备公司

浓缩PBS配制

1800L/周

2.

高压蒸汽灭菌柜

YXQWF-2.4

山东新华医疗设备厂

高压灭菌

2.4M2

3.

JRSH-4

南通珠峰机械厂

干热灭菌

1.12M2

4.

LD2005-5

丹东市中兴药械设备厂

注射水制备

2000L/小时

5.

纯化水设备

GD-ROⅡ-3.5

大连古德水处理技术有限公司

纯化水制备

3500L

6.

35℃恒温室

30M2

安徽中天空调净化设备厂

鸡胚培育

120000只胚

38℃恒温室

98M2

40000胚/次

8.

2～8℃恒温室

80M2

冷鸡胚

40000胚

9.

滤水器

10KD

上海一鸣

PBS除菌

1000L/小时

10.

INDEX层析设备

INDEX

AMERSHAM公司

XXX纯化

0.6-1L/次/2hr

11.

300KD

PALL公司

尿液浓缩

200L/次

12.

MILLIPORE滤器

0.45μm

MILLIPORE公司

13.

赛多利斯滤器

0.22μm

SARTORIUS公司

XXX浓缩

20L/次

14.

PALL筒式滤器

原液除菌

50L

15.

直线式灌装加塞