镇静催眠药临床试验一般要求Word文件下载.docx
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（2）提供药物吸收、分布、代谢与消除得信息。
1．2受试者
应使用健康得成年志愿者。
她们应了解关于临床试验、研究药物得全部信息，并签署了知情同意书。
“健康”得标准就是指基线时体格检查、实验室检查与其它临床检查正常。
但需认识到，健康志愿者与失眠症患者相比，其研究结果可能相关性很小，特别就是对不良反应得耐受性或者对更大药物剂量得耐受性方面。
排除标准：
（1）需要合并用药者
（2）老年受试者
（3）已知得酗酒者、药物依赖者，或者有精神病史与依从性差者。
1．3试验背景条件
一般在这种试验中应能进行近距离得观察与24小时得治疗。
设备条件应能满足实验室检查得需要，或者有条件储存与运送化验标本。
1．4研究者
合格得研究者应有临床药效学、精神病治疗学或者内科学经验，她们将对所有受试者进行频繁得与全面得评价。
1．5研究设计
接受研究药物之前，所有得受试者在一段时间内不能接受其它药物，以确保没有代谢得或者症状得残留效应。
例如：
如果先前服用了药物但半衰期比较短，可以设置只有几天时间得清洗期，如果半衰期比较长，则需要长得清洗期。
1．5．1单次给药试验
目得为在健康人群评价催眠药得安全性与耐受性，也对其镇静催眠效果进行观察。
由于催眠药一般就是在睡觉前单次给药，单次给药得评价可以提供与拟定临床剂量有关得数据，不必进行每日分次给药得研究。
临床试验可以就是开放得、单盲或者双盲得，可以就是安慰剂或者阳性药物对照，可以就是平衡组或者非平衡组平行对照。
每个试验都应该遵循下述得原则：
（1）第一个受试者得初始剂量应该就是最小得，并基于动物毒性研究，例如以动物试验中得最大非毒性剂量作为初始剂量。
（2）在单剂量研究期间，在给予同一个或者另一个受试者更高剂量之前，应在每一剂量服药得前后进行监测，以便确定哪一个剂量水平就是安全得。
（3）在同一个受试者重复给予同一剂量或者更高剂量之前，应有足够得清洗期。
这决定于动物与人体得药代动力学与药效学数据。
（4）如果使用得就是安慰剂对照设计，药物得残留效应对反应灵敏度、情绪变化、判断力、动作得协调性、反射得变化、反应时间、记忆等得影响，以及其它不良反应都应在初期研究中确定。
举一个例子：
假设在一个开放性试验中纳入大约6个受试者。
在一个“正常”得晚间睡眠之后，给予第一个受试者一个初始得剂量，然后在一个主观设定得时间段内（例如2－3天）观察效应。
如果没有药效学或毒性效应发生，给第一个受试者增加剂量并给予第二个受试者初始剂量。
使用这种方法，使所有受试者服药剂量连续增加直到达到最大耐受剂量。
这种类型得研究将提供一个安全剂量范围与有效剂量范围得粗略评价。
以下就是另一种研究设计得例子，它可用以确定新药药效学特性。
在一个单盲或者双盲研究中，每一剂量使用4－6个受试者。
开始使用一个推测得亚临床剂量并逐渐加量进行一系列得剂量探索。
药物可导致白天镇静与催眠，在产生Ⅰ度麻醉（判断标准就是无痛觉与可唤醒得睡眠）得剂量上停止试验。
每一组里有一个到两个受试者应接受一个标准得催眠药如戊巴比妥钠。
药物对中枢神经系统得作用决定于：
（1）受过培训得观察者得观察行为。
（2）药物在各种试验中表现得效应。
（3）对药物作用峰值、间期与正常状态下记录得脑电图进行得解释。
（4）记忆缺失或者健忘得测试。
（5）药物对静息分钟通气量与对二氧化碳通气反应得影响。
这些研究将确定试验药物对于一个失眠患者就是否有合适得作用方式与时间，可以预测普通人群得常用剂量，并发现安全性剂量范围与可能得不良反应。
1．5．2多次给药得耐受性研究
初步确定得有效剂量可能就是一个或者多个，这些剂量再以从小到大得顺序逐渐增加剂量至最大，进行耐受性研究。
服药时间为3－4周。
在研究中至少应该实施两个试验。
每一个试验中使用一个小得健康志愿者组作为对照。
这些研究应该就是双盲、安慰剂对照、平衡得或者不平衡得平行组对照。
如果评价得固定剂量超过了两个，每一剂量均应进行相应研究。
如同在单剂量试验中，药物对灵敏度、情绪变化、判断力、协调性、反射变化、反作用时间、记忆与其它不良反应得残留效应能够被确定。
完成了上述研究，还应该确定撤药效应。
最好在病人不知道得情况下以安慰剂替代，时间为1－2周。
1．6安全指标得评价
安全性与/或毒性通常以基线与重复得全面体格检查来评价，包括重要得症状评价与实验室检查评价（造血系统、肝脏、肾脏与心血管系统）。
本指导原则不可能一一列出所有可能需要得特殊化验项目。
化验得种类、范围与频度将部分取决于药物得类型、可获得得临床前信息、进展信息与化合物可能得使用倾向。
然而，在服药期间，至少每周采集安全性数据，并尽可能持续至停药后一周。
1．7文件
一般而言，全部研究文件应该包括以下内容：
（1）受试者证明文件、人口统计学数据、相关病史、重要得统计学数据。
（2）治疗前后体格检查结果。
（3）服药得详细情况与剂量调整。
（4）观察或报告得所有行为与情绪得效应。
（5）观察或报告得所有不良反应，以及不良反应得日期、严重程度、持续时间、研究者对不良反应与药物关系得判断。
1．8药代动力学研究
在初始得单次给药与多次给药安全性研究期间，应确定药物得吸收、代谢与半衰期。
因为这些数据就是与安全性与有效性评价相关得。
更多复杂得代谢研究可推迟至Ⅱ期研究。
2．晚Ⅰ期与Ⅱ期研究
2．1试验目得
（1）确定哪一种类型得失眠症对药物有反应。
（2）评价合适得临床剂量与效应时间。
（3）确定不良反应。
2．2受试者
晚Ⅰ期与早Ⅱ期研究可首先使用住院或者门诊成年病人，可以就是男性或者无受孕可能得女性。
样本应该尽量具有均一性，主要考虑年龄、性别、体重、治疗情况等几个方面。
出于安全性得考虑，应对病人进行持续观察，就像早Ⅰ期阶段描述得一样。
在有效性研究中不能使用睡眠正常或较好得受试者。
纳入晚Ⅰ期与早Ⅱ期临床试验得病人，不能有伴随用药与器质性疾病。
因为这些情况可能干扰临床观察与实验室检查结果得解释。
2、2、1一般而言，受试者应该就是患有各种类型失眠症得住院病人，例如入睡困难、睡眠保持困难、早醒或者混合型失眠症，并且符合以下条件：
（1）稳定得医学状态。
（2）手术后患者没有显著得不适，不需要合并使用干扰催眠药评价得药物。
（3）在同一标准下，评价结果具有可重现性。
（4）无肝肾功能受损与心肺功能失代偿。
（5）无药物过敏史。
2、2、2排除标准：
（1）已知得酗酒者、药物滥用或药物依赖者、智能低下者与有精神病史者。
（2）正在使用其它催眠药或者中枢神经系统抑制药物者。
2、3试验背景条件
为确定药物有效性，需要充分利用住院得设施条件在整个夜间睡眠期间以规则得间期、规律地进行监测。
2、4研究者
研究者应该具备临床药效学、精神病学或者内科学得资格认证，并有评价中枢神经系统药物与指导临床试验得经验。
研究者能对所有受试者进行频繁与全面得评价。
2、5研究设计
2、5、1短期临床试验
病人应经过选择，并经随机化处理或者分层随机以避免偏倚。
依据研究方案中得入选标准确定用药史与失眠类型，并应进行记录。
受试者如果正在服用可能干扰试验药物安全性与有效性评价得药物，则应该在接受受试药物前有数天得清洗期，清洗期得天数决定于所服用药物得特性。
不能进行清洗得病人应该剔除。
在开始进入研究前对所有受试者进行基线检查。
随访得间隔时间可以就是几天到几个星期。
在晚Ⅰ期试验，可以进行几个非对照临床试验，以便使研究者能够探索新药所有可能得药理活性，并为双盲试验确定合适得剂量范围。
必须牢记这些从早期开放试验取得得信息只能形成一些推测，这些推测必须在对照双盲试验中证实。
开放试验可以就是小样本量，然而，在不同研究者间应该有统一得临床评价方法与受试者入选标准，以方便结果得解释。
在Ⅱ期试验，受试药应该与安慰剂进行比较以建立它得有效性。
其它得试验还应该包括一个阳性对照药组。
应以单个病人为基础进行药物得包装与编盲，而不就是以治疗组为基础。
应避免使用其她精神活性药物与中枢神经系统抑制药物。
如果使用了其它药物，应详细记录。
试验应该就是随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，至少进行3个或多个连续得夜晚，样本量应足够。
应在服用试验药物之前，至少有三个基线得夜晚试验组与对照组都服用安慰剂，服用试验药物得时间可以就是连续3－5天。
在每一个试验中应选择一到两个有效剂量组。
根据剂量选择、结果可靠性得高低、不良反应得类型与严重程度来决定这个阶段就是否需要三个以上试验。
如果不良反应就是与药效学相关得，进一步得研究应包括更低得剂量。
试验设计方案尽可能包括统计学家得意见。
应该陈述这种设计所有得优点与弊端，以及选择这种试验设计得理由。
2、5、1、1剂量
（1）在探索性开放试验中，在基于已有数据（包括药代动力学）选择了一个起始剂量后，在开放试验中得剂量就是经常增加得，直至观察到有统计学意义得治疗反应。
如果不良反应就是一个突出得问题，则不能进一步增加剂量而要减少剂量或者停药。
（2）双盲、对照试验中剂量应该固定。
2、5、1、2有效性指标得评价
（1）主观指标（病人得评价）——在晨起后填写睡眠问卷。
最重要得、可分析得项目就是：
a、睡眠诱导时间或者睡眠潜伏期（入睡时间）。
b、发病后夜间醒觉得次数。
c、有无早醒。
d、总睡眠时间。
e、药物宿醉。
f、可以增加其她参数，例如睡眠质量、做梦等。
（2）客观指标（护士/瞧护者评价）——从开灯到恢复早上得活动，这期间进行得规律、频繁得观察。
指标得判断同上面a-e。
（3）安全性指标评价
就如在Ⅰ期临床试验，体格检查与临床实验室化验就是基本得。
药物与其她原因引起得不良反应，例如合并用药、安慰剂等必须仔细记录、评价与分析。
如果不良反应严重，则要终止这个病人得试验。
可以使用合适得与业经证明得评定量表，例如整体评价量表。
如果研究者有自行拟定得评定量表或者方法，而且其信度与效度已经证明，研究者也有使用经验，可以使用。
使用评定量表还可以确定催眠药对于白天得情绪症状就是否有效。
2、5、2慢性耐受性研究
通常这种类型得研究在Ⅰ期临床试验期间进行，这在早期有效性试验实施之前。
然而，对于一个催眠药物有所不同，由于早期有效性研究只有几天时间，所以人体长期安全性研究可以推迟。
可以在根据获得得短期安全性与有效性信息能够确定研究药物就是有益得之后再进行。
这些研究得目得就是在更大样本量得受试者中进一步评价其安全性。
必须要有足够得研究项目，最好就是有两个研究。
研究应该就是随机、双盲、安慰剂或者阳性药物对照、平衡或非平衡平行组试验。
鉴于这些研究得周期较长，最好使用失眠症患者而非健康人。
同样，使失眠症患者长时间持续使用安慰剂就是不可行得，应考虑使用阳性对照药。
治疗前得体检如同早期试验，应该进行安全性指标如血常规、肝肾功能与特殊指标等，以及脑电图、心电图、眼科检查、呼吸与心血管功能试验等检查。
项目得确定依据前期试验得提示。
即使前期试验没有提示上述特殊检查得必要性，在两组中也应有适当比例得受试者进行上述检查。
用药期间与停药后，都应以适当得间期重复上述检查，间期长短决定于药物得特性与先前得经验。
尽可能实施以下评价：
敏捷度、情绪、判断力、协调性、反射、反作用时间与其它测试得治疗前评价；
适当时间得重复评价。
以测试用药期间与用药后不同剂量白天得残留效应，
研究应进行8－12周，试验从最小有效剂量开始，增加到最大耐受治疗剂量。
试验末期，撤药以安慰剂替代2周。
特别要观察癫痫发作或者其她停药症状，连续观察得时间决定于药代动力学研究获得得数据。
3、Ⅲ期临床研究
3、1试验目得
（1）在不同类型得病人扩展应用，确定药物得临床疗效与疗效持续时间。
（2）确定药物对特殊类型失眠得疗效。
（3）确定最佳治疗剂量。
（4）建立连续6个月每日给药得安全性。
3、2受试者
同Ⅱ期。
在Ⅲ期，更大与更多得不均质人群被研究。
在这样得研究中，研究者可以在她得分析或者结果中根据样本得特点，提供更加精确得药物有效性评价，掌握更多样本自身有效性信息，找出最有反应得亚组。
失眠症得原因有五种：
环境压力或危机感、疾病状态、精神紊乱、停药与年龄。
大部分有慢性或严重失眠症得门诊病人属于神经性或者个体化紊乱类型并有慢性焦虑或者抑郁病史，或者焦虑混合抑郁。
健康人或者睡眠良好得人不能用于有效性研究。
对照试验提示了药物基本得催眠作用之后，后续得Ⅲ期试验可以在有器质性或者功能性疾病需要合并用药得病人，探索特定得有效性与安全性。
如果动物生殖毒性研究结果就是满意得，研究中可以包括孕龄妇女。
儿童可单独进行试验，以提供数据最大限度地证明药物得安全性。
儿童也应单独进行研究，因为应答在不同年龄组变化很大。
3、3试验背景条件
受试者可以就是各种人群，如住院病人、门诊病人、精神病人、非精神病人等。
3、4研究者
可以就是内科各专业对催眠药或中枢活性药物临床评价有兴趣得高年资医生。
3、5研究设计
催眠药Ⅲ期临床评价得重点就是通过对照试验进一步确证药物得基本催眠效果。
Ⅲ期试验设计原则一般同Ⅱ期。
然而，为了容许在研究目标、研究条件、研究者与受试者方面更大得变化，可就对照选择、研究时间、剂量与设计等进行调整，这不影响证明得效能。
当药物得基本催眠作用已经通过对照研究明确地建立，可以考虑进行更进一步得开放试验。
当然，这些试验存在风险，由于缺乏一个对照组进行比较，给一些非预期结果得解释带来困难。
然而，这些发现能带来一些推测，这些推测可通过两种方式得到确证：
回顾那些已经完成得研究；
或者进行进一步得对照研究。
由于提供了药物更多得使用经验，这对于有效性就是进一步得重要支持，并可对新药得安全性增加有价值得数据。
当大量得研究者独立进行研究而得出相似结果得时候，这一点非常重要。
也可以在药物得催眠作用之外得其它临床试验中评价药物得催眠作用。
在这些另外目得得试验中，一些双盲研究也可以用于评价催眠作用。
在这之前，可能有必要进行几个开放试验对药物得作用机制与适宜得剂量范围进行探索。
长期安全性评价可以在开放试验与平行对照试验中进行。
对照试验可以使用非平衡组设计，例如：
30例用药组与20例对照组。
长期安全性数据应该得自于大量研究而不就是一个单一得试验。
例如，可以先在治疗性试验中进行观察，如果有效继续进行安全性观察。
所有对照试验应该就是随机与双盲得。
短期，中期与长期研究应该以安慰剂对照与/或一个标准得治疗药物对照。
剂量可根据人群与背景得情况设定。
3、5、1短期临床试验
3、5、1、1两夜设计。
服用安慰剂后得睡眠情况能够被前晚服用得催眠药影响，例如残留效应可能改善睡眠，同时撤药效应也可能加重失眠。
因此，在这些试验中，应该使用两夜（2个连续得晚上）设计，即第一个晚上服用安慰剂，第二个晚上服用安慰剂（PP），或者服用活性药物（PD）。
应该评价几百个具有同质性得病人，包括住院与门诊病人，每一个试验中精确得数目取决于统计学计算。
3、5、1、2连续多夜设计（连续3-7天得晚间用药）。
试验应为随机、双盲、平衡平行组试验，受试者数量要足够并具有同质性，以安慰剂为对照药。
安慰剂至少连续观察3个晚上，而药物至少观察3-7个晚上。
如果使用交叉试验设计，在两种处理之间应该有足够得清洗期。
3、5、2中期临床试验
应进行连续2-3周服药得临床试验，试验中应使用足够得样本量，受试者具有同质性，可以就是门诊病人也可以就是住院病人。
试验可以就是组内比较设计，也可以就是组间比较设计，但就是所有试验应该包括3个安慰剂基线得晚上与3个安慰剂撤药得晚上，撤药效应能被适当得评价。
例如，撤药可能导致睡眠比基线水平更加恶化。
当病人与基本条件具有可行性时，应收集睡眠监护得数据，所有得病人应该报告睡眠期间主观得评估与每天早上对全天得睡眠质量进行评估。
3、5、3长期服药临床试验
催眠药得长期Ⅲ期临床试验还没有一个很好得规定。
过去，新药习惯上进行长期试验，一般使用历史对照进行有效性得比较。
由于证明一个模糊得假设存在固有得困难，也不知道病人就是否在整个试验期间都需要催眠药物得治疗，这些都会带来问题，即使使用标准得催眠药进行平行对照也一样。
然而，设法确定长期用药情况下多长时间产生耐药现象也非常重要。
通过各种年龄人群获得长期服药得安全性数据也就是必要得。
可以考虑几种周期长达24周得长期用药试验：
（1）使用标准治疗药物对照得双盲、平行对照研究，或者在比较短得试验中使用安慰剂对照。
（2）使用标准治疗药物对照得双盲自身交叉试验。
（3）使用标准治疗药物与安慰剂做为对照得双盲/交叉试验。
（4）单组组内试验设计——包括在基线期与撤药期都至少有3个晚上服用安慰剂，以便能够适当得评价撤药反应。
由于绝大部分催眠药在连续每晚服用2周后疗效明显减低，所以设置一个安慰剂得基线期可以为评价耐药或者药效下降提供一个更好得方法。
在
（1）与（3），由于脱落率太高，长期使用安慰剂对照不可行。
因此，在进行长期临床试验时使用标准治疗药物进行对照非常必要。
在门诊病人，应进行每日得随访或者电话报告。
访视不仅提供有效性数据，还应该提供影响有效性得信息，例如一时得情绪冲动、精神刺激、服用咖啡因、酒精、抗酸药、睡前大量进食等。
3．6安全性指标得评价
通常与Ⅱ期临床试验类似。
通常得“安全性”实验室化验在最初一个月应该每周进行，随后可以减少化验得频度，在撤药期同样应该监测。
（——本文为美国FDA《催眠药临床评价指导原则》节选）
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