ICHQ17部分要求Word下载.docx
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试验次数
试验次数应足以确定原料药的稳定性特点。
在规定的长期试验条件下，试验一般第一年每3个月测一次，第二年每6个月测一次，以后每年测一次。
制剂主要稳定性研究：
加速和长期试验的稳定性资料至少应包括与上市产品具有相同处方、剂型和容器及闭塞物的三批样品的数据，三批中至少有两批样品应是试生产规模生产的，第三批可以少一些（如：
固体口服剂型可以25000~50000片剂或胶囊）。
长期试验至申报时至少应进行12个月。
所用生产工艺应尽可能模拟用于上市药品大规模生产的工艺，该生产工艺应能提供与上市质量相同的药品，同时也要符合与出厂产品相同的质量要求。
若可能，应该用不同批号的原料药生产几批成品。
实验室规模生产的样品数据不得作为主要稳定性资料。
有关筛选处方或包装的资料可作为辅助资料申报。
如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批制剂，应按已批淮的稳定性方案进行长期稳定性研究。
加速试验和长期试验的放置条件及最短所需时间见下表。
应保证长期试验进行至能涵盖
所预期的货架寿命期。
放置条件申报的最短时间期限
当加速试验中样品发生“显著性变化”时，需在中间条件如30±
5%下，
进行附加试验。
加速试验中发生的“显著性变化”包括：
①某批样品的含量比初始测定值低5％；
②任何特定的降解物超过了规定限度；
③pH值超出限度；
④12粒胶囊或片剂的溶出度超出了规定限度；
⑤外观或物理性质，如色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。
如果在40℃/75%RH条件下发生显著性变化，那么原注册申请书应该包括有30℃／60
％RH条件下正在进行的一年研究中最少6个月的数据，也应用上述相同的“显著性变化”的标淮进行判断。
在长期试验进行12个月以后，应以一个合适的试验周期继续进行一段时间，以涵盖货架寿命期。
在注册申请评估期间应向专家递呈进一步的累积数据。
在批准后最初生产的三批制剂，假如与原注册申请的样品有差异，应该按批难了的药物申请书中相同的稳定性试验方案再进行一次加速和长期稳定性研究。
应有足够的试验次数，以便确定制剂稳定性特征。
通常第一年每3个月试验一次，第2
年每6个月试验一次，以后每年试验一次。
Q2a
分析方法的论证讨论了四种最常见的类型：
—鉴别试验；
—杂质的定量试验；
—杂质控制的限度试验；
—原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定组分的定量试验。
典型的论证项目如下：
·
准确性
·
精密度
重复性
中间精密度
专属性
检测限度
定量限度
线性
范围
Q2b
1．专属性
在鉴别、杂质和含量测定的方法学论证中应进行专属性研究，证明专属性的方法将取决于分析方法的预期目的。
1.1鉴别
合适的鉴别试验应能区别出可能存在结构相似的化合物。
可以通过与已知参比物比较，从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含被分析物的样品中得到的负结果来确定。
此外，鉴别试验也可以取与被测物结构相似或相关的物质来试验而得不到正反应来证实。
在考虑可能会造成干扰的前提下，应根据合理科学的判断来选择可能存在的干扰物。
1.2含量测定和杂质检查
在色谱方法中，应用典型的色谱图来证明专属性，并在图上恰当地标出每一种成分，其他分离技术也应如此。
在色谱方法中，应在一等程度上考察关键性的分离。
对关键性分离，可用两个洗脱程度最接近的化合物的分离度来证明其专属性。
下述方法均适用于含量测定和杂质检查
1.2.1可以得到杂质的情况
对含量测定来说，专属性应包括提供被分析物在杂质和（或）赋形剂存在时能被区分的证明，实际操作中可以在纯物质（原料或制剂）中加入一定量的杂质或辅料，与未加杂质或辅料的样品测定结果相比较，以证明其含量测定结果不受这些物质的影响。
对杂质检查采说，通过加入含有一定量杂质的原料药或制剂，证明各杂质之间能分离，并也能与样品基质中其他组分分离。
1.2.2无法得到杂质的情况
如果杂质或降解物的对照品不能得到，专属性可以通过路含一定量的杂质或降解产物的样品测定结果与另一种成熟的方法测定结果比较，如药典方法或经论证的其他方法（独立的方法）进行比较来证实。
必要时，应包括放置在强力破坏试验条件下，即光、热、湿度、酸碱破坏及氧化情况下的样品的测定。
一对于含量测定，需要比较两种方法的结果。
一对于杂质检查，要比较杂质的概况。
峰的纯度试验是很有用的，它显示被测物色谱峰是单个还是多个成分（如二极管阵列、质谱）。
2.线性
线性是在分析方法的范围内（见第3节）对方法进行评价。
可用所建议的分析方法，直接对原料药（用标准储备溶液稀释）和（或）对分别称取制剂组分的混合物进行测定，以证明其线性。
上报资料中应含相关系数、y轴上的截距、回归线的斜率、剩余方差，还应包括数据图表。
另外，分析真值与回归线的偏差也有助于对线性作评价。
一些分析方法，如免疫测定法，在任何转换后，均不能证明呈线性，在这种情况下，分析的响应值应用样品中被分析物的浓度（含量）的适当函数来表示。
为建立线性，建议至少用5个浓度。
若用其他方法则应证明其合理性。
3.范围
特定的范围一般是从线性研究中得到的，它依赖于分析方法应用目的。
确定范围的方法是：
样品中含有被分析物的量在范围内或在范围末端，该分析方法均能获得良好的线性、精密度和准确性。
至少应考虑如下最小的规定范围：
一对原料药或成品的含量测定：
测试浓度范围一般应在80％-120％内。
一对含量均匀度检查：
应在测试浓度70％一130％内，超出此范围，应有正当理由，主要是根据剂型的特点（如计量型的吸入剂）。
一对于溶出度试验，应为规定范围的±
20％，例如：
如果是控释制剂，规定1小时后达到20％，24小时后为90％以上，它的合理范围应为标示量的0—110％。
—对于杂质检查，应为杂质的报告水平至标准规定的120％。
对已知有异常功效的、有毒的或有意外药理作用的杂质，其检测限度和定量限度应与该杂质必须被限制的水平相当。
注意：
在研制阶段进行杂质检查方法论证时，有必要根据建议（可能）的限度来考虑范围。
一如果用一个试验同时进行含量测定和纯度检查，且仅使用100％的标难品，线性范围应覆盖杂质的报告水平强标准规定含量的120％。
典型变化的例子：
—分析溶液的稳定性，
—提取时间。
在液相色谱条件下的典型变化例子：
—流动相pH值变化的影响，
—流动相组分变化的影响，
—不同柱子（不同的批号和/或供应商），
—温度，
—流速。
在气相色谱条件下的典型变化例子：
—温度；
—流速。
Q5a病毒安全评价
本文件的范围涉及从特定细胞库引入的细胞培养物中所提取的产品，既包括从体外细胞培养物所提取的产品，如干扰素、单克隆抗体和重组DNA产品（包括重组亚单位疫苗），也包括从体内如腹水内培养的杂交瘤（hybrid。
ma）细胞中提取的产品。
对于后者，有关其体内所繁衍细胞测试的特别注意点和附加资料，见附录1。
控制生物技术产品的潜在病毒污染，可归纳以下相互联系的三条原则：
a）．对细胞系和其他原料，包括各种培养基，进行选择和测试，确保其不含可能对人有
感染和/或致病作用的病毒。
b）对生产工艺中清除感染性病毒的能力进行评估。
c）在生产的适当步骤对产品进行测试，确保产品没有受感染性病毒的污染。
在许多情况下，要确定最终产品没有感染病毒，不能单凭是否直接测到病毒而定，还需证明该纯化方法是否能将这些病毒消除或灭活。
潜在的病毒污染源
生物技术产品的病毒污染可来自原始细胞系或来自生产过程中偶然带入的外源病毒。
A主细胞库（MCB）可能存在的病毒
细胞的病毒感染可以是隐性的或持久的（如疤疹病毒），或内源性逆转录病毒。
内源性逆转录病毒基因组一直存在于细胞内，可从一代细胞直接传给下一代细胞。
这些病毒可以整体表达，或偶然表达成一种感染性病毒。
病毒可通过多种途径进入MCB，例如；
1）从受感染动物提取的细胞系；
2）使用病毒建立细胞系；
3）使用受污染的生物试剂如动物血清组分；
4）细胞操作过程中受到的污染。
B生产过程中可能带入的外源病毒
外源病毒可通过多种途径带入最终产品，其中至少包括以下几点：
1）使用受污染的生物试剂如动物血清组分；
2）用病毒作为载体表达某一编码蛋白的特异基因；
3）使用受污染的试剂，如单克隆抗体亲和柱（affinityc。
lumn）；
4）组方中使用了受污染的赋形剂；
5）细胞和培养基操作过程中的污染。
对细胞培养的参数进行监控有助于早期测出可能污染的外源病毒
细胞系界定：
病毒测试
合适的病毒测试方法是确定细胞系是否适用于生物技术产品生产的重要部分。
A对主细胞库（MCB），工作细胞库（WCB）及体外细胞代次在生产限度之内的细胞进行病毒检测
不同级别细胞（包括MCB、WCB和体外细胞代次在生产限度之内的细胞）的病毒测试方法举例（见表1）。
1．主细胞库
应对MCB进行内源性和非内源性病毒污染的全面筛查。
对于含一种或几种以上人或非人灵长目动物配体的异种杂交细胞系，由于这些细胞引起的病毒污染是极其有害的，因此，应进行人或非人灵长目病毒的测定。
非内源性病毒的测定应包括体内和体外接种试验，井根据该细胞系的传代史进行其他特异性试验，包括相应的物种特异性试验如小鼠抗体产生试验（MCB），用以测定可能污染的病毒。
2．工作细胞库
作为药物生产起始细胞基质的工作细胞库，必须进行外源病毒检测，既可对WCB进行直接测定，也可对从WCB来源的体外传代限度内的细胞进行分析。
当对MCB已进行过相应的非内源性病毒测试，或者对已达到或超过体外细胞传代限度的WCB来源的细胞进行过外源病毒的测试，则不必再对原有的WCB作类似的试验。
WCB一般不须作抗体产生试验。
另外，不检测MCB，而对WCB进行全面检测来作为替代手段也是可以的。
3．体外传代限度内的生产用细胞
用于生产的体外细胞传代限度应根据在中试或商业化生产条件下达到或超过设定的体外传代限度的生产细胞的资料而定。
一般说来，生产细胞是通过扩大WCB获得的，MCB也可直接用于制备生产细胞。
有些内源性病毒对能在MCB和WCB阶段没有被检测出，应对在体外传代限度之内的细胞的内源性病毒作出评价。
对体外传代限度之内的细胞至少应进行一次适当的试验（如体内和体外试验），以进一步确保生产过程不受月外源病毒的污染。
如果此时测出有外源病毒，应对工艺流程作仔细检查以查明污染原因。
若有必要，应对工艺全部重新设计。
B对病毒检测和鉴别方法的建议
1．逆转录病毒测试
2．体外检测
3．体内检测
4．抗体产生试验
IV．未加工品的病毒测试
未加工品包括集中回收的一批或多批细胞和培养基。
细胞不易取到（如使用中空纤维或类似装置回收）时，未加工品是发酵罐中收获的液体。
在作深加工前，从生产反应罐中获的一份未加工品的典型样本最有可能污染外源病毒，若有染，也最有可能被检测出来。
因此，除在部分初加工时进行敏感的病毒测试外（如未加工品在细胞培养基中可能有毒性，而经部分加工后可能就没有毒性了），应在未加工品阶段进行病毒测试。
在某些情况下，可对同时含有完整细胞和破碎细胞以及加工前从反应器中取出的培养上清液的混合物进行测定。
在行上市注册申请时，至少应上报三批中试生产规模的未加工品资料。
生产商应制定出对各批产品进行外源病毒现场考核的划。
对于未加工品病毒测试的范围、程度和次数应结合以下几点综合考虑后再作决定：
用于生产产品的细胞系性质、细胞系界定过程中病毒检测的结果和广度、培养方法、原料来源和病毒消除研究结果等。
对未加工品，一般使用一种或几种细胞系进行体外筛查试验。
如适用，可使用PCR试验或其他适当的方法。
一般来说，已检出有外源病毒的未加工品不能再用于生产产品，并应对工艺流程作认真检查，以确定污染原因，以便采取适当措施。
V．对纯品进行病毒清除研究和病毒检测的基本原理和操作方案
VI．病毒清除程序的评价和鉴定
VII．小结
本文件就病毒污染危险性的评价方法及产品的病毒清除方法提出建议，从而有助于从动物或人细胞系生产出安全的生物技术产品。
同时强调了以下一些措施的价值：
A要对细胞基质原材料进行全面定性和筛查，以明确存在哪些病毒污染物。
B通过确定污染物的人向性，对危险程度作出评价；
C制定一项测试未加工品中外源病毒的计划。
D为获得最佳病毒清除效果，对病毒清除研究应进行仔细设计，在同一生产过程中使用不同的病毒灭活或消除方法。
E评价病毒灭活和消除的方法研究。
a见正文—III．A．2
b传代限期内的细胞：
在体外传代限度之内的生产细胞（见正文—m．A．3）
c也可测定其他因子。
d若逆转录病毒感染试验为阳性，则无须作。
e指使用于已受此因子感染的细胞系。
f第一个WCB时，此测试应在该WCB产生的体外代次在生产限度之内细胞上进行；
以
后的WCB，可直接在明WCB上进行单项体外和体内测试，或在体外代次在生产限度之内的细胞上测试。
g例如MAP、RAP、HAP———通常使用于啮齿细胞系。
h“例如，适用于人、非人灵长目或其他细胞的测试方法。
Q5b对用于生产rDNA来源蛋白质产品的细胞的表达构建体分析
本文件旨在为用真核和原核细胞生产重组DNA蛋白产品的表达构建体的鉴定提供指导，内容仅限于在评价重组DNA蛋白表达构建体时各种有价值的资料，不涵盖rDNA来源医药产品的所有有关质量的内容。
Q5c生物技术／生物制品稳定性试验
稳定性的评价可能需要采用复杂的分析方法。
生物活性测定是稳定性研究的关键内容之一。
在制品纯度和分子特性允许的情况下，用适当的理化、生化和免疫化学的方法分析分子实体及定量检测降解产物也是稳定性研究的一部分。
申报者应根据以上所述的这些概念，提供能支持生物技术产品及生物制品稳定性的数据，同时还应考虑到许多外部条例亦会影响产品的效价、纯度和质量。
原料药
半成品
制剂
应提供至少3批能代表生产规模情况的制剂的稳定性资料。
如可能，用于制剂稳定性试验的各批次应源于不同批号的原料药。
对一个具有不同装量（如1ml、2m1或10m1）、不同单位（如10个单位、20个单位、或50个单位）或不同重量（如1mg、2mg或5mg）的制剂进行稳定性试验时，可采用矩阵法或归一法选择样品。
效价
当制剂的用途与明确的、可测定的生物活性相关时，效价测定应是稳定性试验的一部分。
本指导中在阐述稳定性试验的目的时，提到效价是指制剂能达到其预期作用的一种能力，它是根据制剂的某种属性用一个合适的定量方法来测定的。
一般来说，当效价用与其相同的参比物质的效价表示时，不同实验室测得的生物技术产品及生物制品的效价的相互比较才是有意义的。
为此，分析试验中应包括经与国家或国际参比物质直接或间接标化的参比物质。
某些生物技术产品及生物制品，其效价取决于其活性成分与另一种物质或佐剂的嵌合，这时，应在真实时间/真实温度（包括装运条件）的条件下，测定活性成分与载体或佐剂的解离度。
对于这类制品，有时稳定性评价较为困难，因为体外生物活性的检测方法和物理化学试验方法难于提供准确的结果。
这时，需采取适当的措施（如在结合前测定、评估活性成分从嵌合体中解离的情况以及体内检测等方法）或使用适宜的替代方法，以克服体外试验的不足。
纯度和分子特性
生物技术产品及生物制品的纯度通常用几种方法综合评估，而且其纯度值取决于所用的检测方法。
在稳定性试验中，纯度试验应侧重于建立检测制品降解产物的方法。
在稳定性试验中涉及到的生物技术产品及生物制品的纯度以及单一的或总的降解产物均应成文上报，降解产物的可接受限度应根据临床前和临床研究所用各批原料药和制剂分析结果的总体概况而定。
物理化学、生物化学和免疫化学有关分析方法的应用可对原料药和制剂作全面鉴定（如分子大小、电荷、疏水性），而且可以准确测定在贮藏过程中的去氨基、氧化、硫酰化、聚集或裂变所造成的降解变化。
测定的方法有电泳（SDS-PAGE、免疫电泳、Westernblot、等电聚焦）、高分辨色谱（如反相色谱、凝胶过滤、离子交换、亲和层析）和肽图。
当在长期稳定性试验、加速试验和/或强力破坏试验中检出降解产物有明显的定性或定量变化时，应考虑其潜在的危害性，并需在长期稳定性试验中对降解产物进行定性和定量的分析。
并根据用于临床前和临床研究样品的实际水平制定降解产物的可接受限度。
对于不能用适宜方法鉴定的物质或不能用常规分析方法检测其纯度的制品，申报者应提出替代试验的方法，并证明其合理性。
6．贮藏条件
6．1温度
6．2湿度
6．3加速条件和强力破坏条件
6．4光
6．5容器/闭塞物
6．6冻干制品溶解后的稳定性
Q5d细胞基质的来源和鉴定
本指导原则的目的是对用于生产生物技术产品及生物制品的人和动物细胞系和微生物细胞系以及为用于生产的细胞库的制备和鉴定建立标准提供指导。
为确保制品的质量和安全性，需提供一份支持性文件，记载生产生物技术产品及生物制品的细胞基质的历史，还应记载它们全部或部分来源于母细胞系的历史，以便将细胞基质在研究和开发阶段所发生的事件与生产制品所用的特定细胞基质相联系来全面评估其危险性。
在开发过程中应详细记录细胞基质的操作。
对细胞历史的记载仅是鉴定细胞基质的内容之一，一般来说，对细胞历史资料的缺乏不会影响产品的批准，但会使人们更多的依赖其他方法对细胞基质进行鉴定。
细胞的起源、来源和历史
1.应说明所用细胞基质的细胞来源（实验室制备或来源于菌种库），引证科学文献上的相关参考资料。
直接从实验室获得的资料是首选的，如果没有这些资料，则应利用文献。
2.对于人细胞系，应相应描述原供体的下述特征：
组织或器官的起源、人种和地理位置、年龄、性别和一般的生理状况。
如有材料，应将供体致病因子的检查结果与健康状况或病史一并报告。
特别是人二倍体成纤维细胞，由于供体的年龄可能影响细胞系的体外寿命，应尽可能提供。
3.至于动物细胞系的来源，应提供物种、品系、饲养条件、组织或器官的起源、地理位置、年龄和性别、致病因子的检查结果以及原供体的一般生理状况。
4.对于微生物细胞，应提供产生细胞系的物种、株和已知的遗传和表型特征。
如可能，还应提供其致病性，毒素产物和其他生物危害方面的资料。
应记录细胞的培养历史，包括最初分离细胞的方法、细胞体外培养的方法以及建立细胞系的方法（例如，任何物理、化学或生物学的方法，或附加的核苷序列）。
应提供所有对基因操作和筛选的描述、细胞内源性和外源性因子的鉴别、特性和检测结果等资料。
5.对于来源于后生动物的传代细胞系，通常通过估计其群体的倍增数，或在规定的稀释倍数下的传代次数或所需天数，来决定其培养周期。
对于体外有限代次的二倍体细胞系，应在整个研究、开发和生产阶段，准估计其群体倍增数。
对于微生物细胞，只需记录细胞基质产生后的传代次数。
关于细胞基质的产生，应详细研讨制备方法中接触于传染因子的步骤。
应提供培养基的组分，特别是提供关于细胞接触人或动物源的物质如血清、酶、水解产物或其他活细胞方面的资料。
该资料还应包括来源、制备和质控方法、试验结果和质量保证。
还应提供这方面的相关文献。
些资料将用于详细分析外源因子来源的可能途径，并成为制品的利弊分析的一部分。
细胞库
用连续传代培养的细胞生产生物技术产品及生物制品的最大优点是使每批产品都有一个经检定过的共同起源，即细胞的储备库。
生产商可制备自己的细胞库，也可从外部获得。
生产商有责任对每个细胞库进行检验，以确保其质量。
细胞库系统
两级细胞库的概念，即用主细胞库生产工作细胞库（WCB），通常被认为在连续生产产品时供应细胞基质的最实际方法。
生产商应说明从自己的细胞库中连续供应细胞的方案，包括生产用细胞库的预期利用率、制备新细胞库所预期的间隔时间以及细胞库的合格标准。
通常，MCB直接从最初的克隆或源于最初克隆的初级细胞库中制得。
对某些类型的细胞，不必从克隆制备细胞库（如二倍体细胞，它们的体外寿命有限或其他的技术因素使细胞克隆不切合实际；
或末被克隆的细胞群体，对某种用途来讲已足够均质）。
WCB来源于一支或多支MCB。
WCB是直接提供生产用细胞。
当需要时，可从MCB中生产更多支的WCB。
新制备的WCB应通过鉴定和试验证明符合要求。
如每年生产的产品仅需有限的几支细胞时，仅建有MCB而没有WCB的单级细胞库，原则上亦是允许的。
在一些微生物表达系统中，对每批新细胞基质进行新的转化，这种新的转化要使用经过彻底检验的宿主细胞库和质粒库，每次转化的细胞基质库都经过检验。
这个转化的细胞基质库可被看做为MCB，它被用作生产用细胞基质的来源。
宿主细胞库、质粒库和MCB均需用合适的方法予以保存。
因为细菌和酵母的转化通常是重复性好、操作容易，不像转染后生动物细胞那样复杂，因此，这种经过改变的表达系统是符合要求的。
生产商应提供有关宿主细胞、重组DNA分子（如质粒）、转化及细胞建库的方法以及鉴定结果
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