宫颈癌新辅助化疗的应用现状Word格式.docx

宫颈癌新辅助化疗的应用现状Word格式.docx

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（6）肿瘤缩小有利于手术切除；

（7）化疗若能消灭免疫抑制细胞，反而可以加强机体免疫力，即化疗使机体免疫机制受抑制，手术后2周，仍可因反跳现象而恢复；

（8）早期化疗可防止远处转移，这与DNA修复密切相关。

化疗药物可抑制DNA修复酶，从而抑制损伤的修复。

增强了乏氧细胞对放射线的敏感性；

（9）化疗可缩小肿瘤体积，改善瘤体内血供，提高细胞对放射的敏感性，同时也促进化疗药物更多的通过血液渗入肿瘤组织深部；

（10）化疗药物可抑制肿瘤细胞在放疗后的损伤修复能力由于化疗药物在NACT中起到的主要是替代氧的作用，诱导乏氧细胞恢复有氧状态，增加射线的杀伤效力，而作用重点不是尽可能的杀死更多肿瘤细胞，故采用的是小剂量，辅助性地运用在放疗前、手术前［6］。

5 

新辅助化疗的有效药物及化疗方案

6 

宫颈癌NACT的疗效评价

【参考文献】

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（1）:

54-57.

（本文编辑：

丁平）

宫颈癌新辅助化疗研究进展

2010-03-0310:

45　稿源：

《医师报》

　　中航工业中心医院高国兰

中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会妇科肿瘤学专业委员会 

副主任委员，中华医学会妇科肿瘤学分会 

常委、秘书长，中华妇科肿瘤学会妇科肿瘤疑难会诊中心专家，享受国务院特殊津贴，江西省卫生系统高层次学术和技术带头人。

宫颈癌是仅次于乳腺癌的最常见妇科恶性肿瘤之一。

治疗方式包括手术和放疗——即早期以手术治疗为主，中晚期大多采用同步放化疗。

近年来，宫颈癌患者呈年轻化趋势，需要保留阴道和卵巢功能的问题日益突出。

随着一些新型化疗药物的研制成功及其临床的良好疗效，宫颈癌化疗越来越受到临床医生重视。

宫颈癌治疗模式也由过去“放疗为主、早期手术、化疗无效”转变为对中、青年患者实行“手术首选、术前化疗、保留功能的手术模式”。

本文就宫颈癌新辅助化疗的研究进展做一综述。

新辅助化疗方兴未艾

新辅助化疗（NACT）是指在恶性肿瘤局部治疗前给予全身化疗。

自1983年Friedlander首次报道宫颈癌患者初始治疗即采用化疗以来，关于宫颈癌化疗方面的报道层出不穷。

但由于这些报道的样本量不大、纳入的患者期别不一、用药方案也大相径庭，因此关于NACT是否对患者有益尚无一致的结论。

关于用药方案问题，美国妇科肿瘤学组（GOG）开展了一些Ⅲ期临床研究，结果显示顺铂（DDP）联合异环磷酰胺（IFX）或紫杉醇或托泊替康在反应率和疾病无进展生存率方面高于单用顺铂，而且顺铂联合托泊替康能显著提高患者的总体生存率。

NACT与保留生育功能

Ⅰa2～Ⅰb1期宫颈癌的标准术式是根治性子宫切除术＋盆腔淋巴结清扫术，然而年轻患者采用此术式无疑会丧失生育功能。

自从Dargent报道根治性宫颈切除术＋盆腔淋巴结清扫术可用于需保留生育功能的年轻早期宫颈癌患者后，国内外已报道有400多例患者采用了此术式，有小部分患者术后成功妊娠并且足月分娩。

然而行该手术后宫颈黏液分泌减少、子宫峡部缩窄及术后粘连导致难于怀孕，并且妊娠后晚期流产、胎膜早破和早产的风险增加。

Maneo等探讨采用NACT治疗病灶≤3cm、无宫体和淋巴结受侵的Ⅰb1期、年龄＜40岁、且强烈要求保留生育功能的21例宫颈癌患者的可行性。

NACT方案为DDP75mg/m2，紫杉醇175mg/m2和环磷酰胺5g/m2（腺癌表柔比星80mg/m2）3个疗程，随后行冷刀锥切和盆腔淋巴结清扫术。

术中冰冻检查若示宫颈切缘阳性则行根治性全子宫切除术。

结果显示，NACT后5例患者达到病理完全缓解，随访69个月，未见复发；

9例有生育愿望的患者中，6例有妊娠（共10次），其中9次为足月分娩，1次流产。

表明NACT缩小病灶后行锥形切除术治疗即可，因而避免了根治性宫颈切除术中对整个宫颈与主韧带的切除。

降低患者妊娠以后流产风险。

Landoni等采用Maneo等的NACT方案治疗11例病灶≤3cm的早期宫颈癌患者（Ⅰb1期8例，Ⅰa2期3例），随访7~29个月无1例复发，且其中3例患者成功妊娠。

虽然这两项研究样本量极小，且观察时间不长，但因挑选病例严格，结果还是具有很大参考意义。

综上所述，NACT的应用为早期年轻宫颈癌患者成功保留生育功能提供了有效的新途径。

NACT与局限性宫颈癌

宫颈癌目前尚无治疗盆腔局限性晚期宫颈癌的最佳方案，即使是一些宫颈癌诊治中心，Ⅳa期宫颈癌患者的5年生存率也＜20%。

为了解NACT对此类患者的疗效，Panici等对18例Ⅳa期宫颈癌患者行NACT（紫杉醇175mg/m2+DDP75mg/m2，1次/21d，共3个疗程）。

结果2例患者临床完全缓解，10例部分缓解，10例患者行了前盆腔脏器除去术。

因此认为部分Ⅳa期患者行NACT加根治术治疗是可行的，化疗后行根治术的患者可望获得比较长的生存期。

NACT与同步放化疗

最近10年共有10项宫颈癌治疗方面的随机对照研究报道，其中6项研究显示同步放化疗比单用放疗有明显优势。

1999年美国国立癌症研究院提出同步放化疗是不能手术患者的首选治疗方法。

荟萃分析显示，同步放疗可显著提高患者的总体生存率和疾病无进展生存率，降低局部和远处复发，Ⅰ期和Ⅱ期患者获益最大。

放疗前行NACT有益吗？

关于NACT联合放疗与单用标准的根治性放疗的疗效差异的荟萃分析，共入选18项研究、2074例患者，约70%的患者为Ⅱ期或Ⅲ期，中位随访时间5.7年。

结果显示，NACT对患者的总体生存率、疾病无进展生存率、局部无复发生存率均无影响。

最近Ohara等的研究显示，虽然放疗前NACT有助于缩小肿瘤体积，但NACT联合放疗肿瘤缩小速度并不比单用放疗快。

因此综合目前的研究结果，不主张放疗前行NACT。

子宫颈癌新辅助化疗的意义和进展

发表时间：

2009-12-14发表者：

陈慧敏（访问人次：

103）

放射治疗和手术治疗是宫颈癌的主要治疗方法。

然而，宫颈癌治疗后的复发率仍较高，且主

要为肿瘤局部未控或复发，约占60%-70%，其次为淋巴结转移和远处转移。

近年来，宫颈癌的化疗

越来越受到重视，化疗己不再仅用于单纯的姑息治疗，人们开始探索包括化疗在内的综合治疗方

案。

宫颈癌的化疗方式包括:

①放疗或手术前的辅助治疗（新辅助化疗，Neoadjuvant黄冈市中心医院妇产科陈慧敏

chemotherapy）;

②放疗或手术后的辅助治疗;

③与放疗同时进行的化疗。

其中，以新辅助化疗的

进展最为显著。

1.宫颈癌新辅助化疗的概念:

是20世纪80年代提出的新概念。

是指对宫颈癌患者在术前

或放疗前进行2-3疗程的化疗，然后再施行根治性手术或根治性放疗。

2.宫颈癌新辅助化疗的目的和意义:

（1）缩小肿瘤体积，提高肿瘤的手术切除率;

（2）缩

小肿瘤体积，减少肿瘤组织中的乏氧细胞，提高放疗疗效;

（3）降低癌细胞活力，减少术中播散及

术后转移:

（4）消灭亚临床病灶，减少复发和转移。

由于肿瘤血管床尚未破坏，化疗药物容易进

入瘤体，化疗效果好。

且毒性比同时放化疗小。

3.宫颈癌新辅助化疗的适应证:

主要用于局部晚期的宫颈癌和具有不良预后因素的高危患

者。

所谓局部晚期宫颈癌主要是指局部肿瘤->

4cm的宫颈癌（巨块型）。

不良预后因素除局部肿瘤巨

大外，组织学分化差、宫颈腺鳞癌、粘液性腺癌等。

有报道Ibl期（局部肿瘤<

4c。

直径）的5年

生存率为80%-90%,Ib2期（局部肿瘤->

4cm直径）则降至50%-60%"

\"

.

4.宫颈癌新辅助化疗的现状:

反应率为45-95Yo，且长期生存率也有改善。

尽管如此，新辅

助化疗的作用尚有争议:

一些III期随机临床研究并未能发现加用新辅助化疗较单纯放疗有更好

的生存率;

还有报道认为新辅助化疗无益，甚而有害。

（1）术前新辅助化疗:

目前研究最多。

每疗程的化疗时间（天数）和剂量强度（DI）影响疗效，

较短的化疗时间和较高的剂量强度可提高疗效。

接受新辅助化疗的宫颈癌患者，术后病理检查发

现盆腔淋巴结转移率、宫旁浸润率和血管间隙受累均明显低于术前未行化疗者。

新辅助化疗不仅

可以提高手术切除切净率，还可减少不良预后因素的作用。

（2）放疗前新辅助化疗:

非随机H期临床试验表明，新辅助化疗与同时放化疗同样有效。

而

与单纯放疗相比，新辅助化疗能明显提高5年生存率，减少死亡的危险性。

（3）常用化疗方案:

以顺铂为基础。

PVB（DDP+VCR+BLM）

PBM（DDP+BLM十MMC或DDP+BLM+MTX）

BIP（BLM+IFO+DDP）

FIP（5Fu+IFO+DDP）

（4）新药的试用:

细胞毒药物:

Taxanes,Gemcitabine,Topotecan,CPT11（Irinotecan）。

其他:

表皮生长因子受体抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，单克隆抗体等。

5.研究方向:

（1）新化疗药物的临床多中心前瞻性随机对照研究。

专题讲座

（2）不同化疗途径的随机对照临床研究，特别是动脉插管和介入化疗的研究。

（3）与术前腔内后装放疗结合的新辅助化疗。

（4）新辅助化疗是否应取代同时放化

宫颈癌新辅助化疗的评价

天津医科大学总医院妇产科作者：

糜若然　陈星　2007-12-251:

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　　宫颈癌发病率在女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌居第二位，近年的发病有明显的年轻化趋势，该病发病的高峰年龄为35-39岁和60-64岁，人乳头瘤病毒（HPV）感染是其主要因素oI-IA期宫颈癌的治疗以手术为主，辅以放疗，]III期以上放疗为主，辅以手术和（或）化疗，放疗适用于所有期别宫颈癌，早期宫颈癌有较高治愈率，总的5年生存率几乎达到70%，无淋巴结转移者达到80%-90%，而局部晚期或远处转移者5年生存率分别为50.9%和16.9%，值得注意的是，在过去几十年中，虽然有许多药物对宫颈癌治疗有效（反应率>

15%），但确诊宫颈癌患者的总病死率并未改变，自从1984年使用新辅助化疗以来，临床报道患者的生存率提高，因此有必要对目前使用的新辅助化疗进行合理有效的评价，以期选择最佳方案，进一步指导临床。

　　新辅助化疗定义及适应证

　　化疗在宫颈癌治疗中具有潜在的优势，新辅助化疗的定义是指:

临床表现为局部晚期病变，在手术或放疗前用化疗。

自1982年Frei提出并开始首例宫颈癌新辅助化疗以来，许多学者对此进行临床研究，认为新辅助化疗对局部晚期宫颈癌有良好的疗效。

新辅助化疗在放疗前给药，能缩小肿瘤体积，控制微小转移，提高放疗敏感性，起到放疗增敏作用;

在手术前给药，可降低手术分期，使原不能手术患者有机会手术，并控制转移，可减少不良预后因素。

　　新辅助化疗可能的机制:

Sultana等通过对宫颈癌患者HPV检测并使用新辅助化疗，认为患者对化疗敏感是通过p53-Bax调节的通路，诱导细胞发生凋亡而起作用。

也有研究表明新辅助化疗可促进宫颈癌患者CD8，和CD4"

阳性的T细胞、自然杀伤（NK）细胞诱导产生干扰素（IFN-的，通过免疫系统而起作用。

由于化疗药物可抑制乏氧细胞DNA修复酶，从而抑制肿瘤细胞的损伤修复，增强射线对肿瘤内乏氧细胞的杀伤作用，但对有氧细胞损伤很小，即为放射的增敏作用。

　　新辅助化疗的适应证:

常用于局部晚期宫颈癌和具有不良预后因素的高危患者。

广义包括宫颈癌Ib2-Na期，狭义则指局部肿瘤34cm的巨块型宫颈癌，即Ha期以前，此类宫颈癌局部肿瘤不易控制，易发生淋巴结及远处转移，具有不良预后因素，除局部肿瘤巨块型外，还有组织学分化差、腺鳞癌、戮液性腺癌等，有报道局部肿瘤<

4cm的5年生存率为80%-90%a,-_4cm降至50%-60%n。

新辅助化疗可使肿瘤体积缩小及消除癌灶，使临床分期逆转，为手术创造机会，提高生存质量，还可以消除癌灶周围的小转移灶，提高生存率。

　　化疗途径为静脉和动脉插管化疗。

有效药物为顺铂和异环磷酞胺等，常用主要方案为PVB方案:

顺铂（DDP）+长春新碱（VCR）+博来霉素（BLM）;

BIP方案:

BLM十异环磷酞胺（IFO卜DDP;

PMB方案:

DDP+丝裂霉素（MMC）或甲氨蝶吟（MTX）+BLM;

FIP方案:

氟尿嚏吮+IFO+DDP等，疗程大多为2--3疗程。

经静脉全身化疗，研究认为此途径一般敏感差，多用于晚期复发癌的姑息治疗。

新辅助化疗方案的应用及评估

一、经静脉化疗

　　大量的随机试验支持以顺铂为基础的化疗，新辅助化疗可以使生存期延长。

经Meta分析2个大的对比治疗研究中的新辅助化疗:

第1组为新辅助化疗加放射治疗与单独放疗对比，第2组为新辅助化疗加手术（根治性手术）加放疗与单独放疗对比。

第1组研究来自18家医院的2074例患者（1h期}4cm,16,M和Na），方案主要为PVB,PMB，顺铂加氟尿啥陡，顺铂加表阿霉素，顺铂加甲氨蝶吟，顺铂加表阿霉素加环磷酞胺，顺铂加博来霉素加长春新碱加丝裂霉素，顺铂加博来霉素加异环磷酞胺等，顺铂是化疗方案的主要药物，总剂量从100320mg/m"

10-28d为1周期，2--3个周期，外照射和腔内照射的累积剂量为40-60cy（体外）,18-40舜（腔内）不等，所有患者中位年龄48（40-59）岁，状态良好，I-II期鳞癌，大部分为中低分化，m期占40%a2074例中1084例死亡，患者中位5年生存期5.7年，每家医院观察1.5-9.0年，老年组中位生存期较差。

研究发现给予新辅助化疗>

14d,II家医院的1214例患者中，死亡693例，死亡危险比阴R）=1.25%,95%C[1.07-1.46，说明在新辅助化疗组危险比提高25%（P--0.005）,5年生存期减少8%（从45%-37%）0化宁周期-<

14d的7家医院的860例有445例死亡，HR=0.83,95%C10.69--1.00，表明危险比明显降低17%,即5年生存期提高7%（45%-52%）。

其他统计分析也支持短周期集中给药的新辅助化疗。

新辅助化疗若顺铂浓度<

25mg/（m2·

周），来自7家EK院的845例患者的HR=1.35,95%CI1.11-1.64，死亡危险比增加35%,5年生存率减少11%（45%--34%）p若顺铂浓度〕25mg/时·

周），来自11家医院的1229例患者的HR=0.91,95%CIQ78-1.05,5年生存率提高3%。

在新辅助化疗组严重的晚期毒性少见，在该组中，没有明显的数据表明，新辅助化疗对于年龄、分期、组织学分级所处的状态有不同的效果，并可得出结论:

短周期高浓度的新辅助化疗为最佳方案。

　　第2组研究中，4家医院的随机872例患者，主要方案为PVB或BIP或顺铂，在以顺铂为主的化疗中，其总剂量100-300mg/m,10-21d为1周期，两家医院的患者中除接受根抬性手术外，术后还接受辅助放疗;

而另外两家医院中，只有约28%和32%的患者术后接受辅助放疗，所以部分患者是化疗加手术加放疗3种方式联合与单纯放疗对比，手术为子宫颈癌根洽术加盆腔淋巴结清扫术，对1-1b考虑同时切除附件或移植卵巢手术，以免术后放疗损伤。

外照射和腔内照射在所有的随机试验组都相似（累积剂量各为45-6OGy和25-40Gy）o患者中位年龄49（42-58）岁，其他情况与第1组相似，而Ib-1期的比例为74%，高于第1组。

所有参加试验的患者中位5年生存时间为3.9-9.0年，有368例死亡。

所有试验的HR-0.65%,95%CI0.53-0.80,说明应用新辅助化疗后对临床有益，死亡危险降低35%,S年生存期提高14%（50%-64%），无瘤生存期和局部无瘤生存期HR各为。

.68，复发和死亡的危险性减少32%;

无转移生存期HR=0.63，说明转移和死亡的危险性减少37%;

没有明显的数据表明，在该组中，新辅助化疗对于年龄、分期、组织学分级所处的状态有不同的效果。

指出:

宫颈癌在手术前给予新辅助化疗更有效。

　　由于化疗药的毒副作用，Singh等提出短疗程PVB方案，每5d重复1次，共3个疗程。

总反应率为60%，病理完全反应率为6.6%a，新辅助化疗后所有期别的肿瘤体积都缩小，老年组的反应率低于年轻组完全反应只发生于年轻组。

其他随机试验的随访研究也证明接受新辅助化疗者有较高的5年和

10年生存率，短周期疗效与周疗程的结果一致。

考虑到博来霉素有致肺纤维化的严重的毒副作用，日本GOG组通过前瞻性的临床D期试验使用并评估了伊和替康（CPC-I1）IOOmg/m"

第I天，第8天，第15天加丝裂霉素（MMC）10mg/m2第1天方案治疗晚期及复发性宫颈癌，每28d重复1次，至少2个疗程，不需水化，未接受新辅助化疗总反应率为54.8%,接受者为76%,在接受新辅助化疗的25例中，22例可以手术，毒副作用均可以耐受。

欧洲癌症研究与治疗机构（EORTC）使用MP方案（MMC加DDP），每28d1疗程，-2疗程，有10个研究所参与，总反应率为42%泼生DI-IV级毒性作用为44%,大多数学者支持宫颈鳞癌比腺癌对新辅助化疗敏感的观点，而Tabata等使用MEPA方案（MMC加表阿霉素加顺铂加阿霉素）方案治疗14例宫颈腺癌，该方案每4周重复1次，在2-3个疗程化疗后，所有患者施行子宫颈癌根治术，术后放疗，结果7例完全缓解，6例部分缓解，仅1例无变化，手术后标本病理结果:

6例无残余灶，2例有镜下微小浸润灶，此8例比其他患者生存期延长（P=0.012），剂量依赖毒性为骨髓抑制，MEPA方案治疗后有一个良好的病理反应率oSai。

等使用PAM方案00铂+阿克拉霉素十丝裂霉素）治疗宫颈腺癌，随后行子宫颈癌根治术，使用该方案的I期患者5年生存率为72.9%，而未使用者为36