儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗CQWord下载.docx
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手术治疗是多数儿童颅内肿瘤的首选方法，其目的是：
尽可能切除肿瘤解决占位效应引起的颅压增高；
解除脑脊液循环梗阻（如第三脑室和后颅窝肿瘤）；
明确肿瘤组织学类型，为下一步放疗或化疗提供依据。
脑胶质瘤是脑恶性肿瘤中最常见的一种，约占全年龄组脑肿瘤的40%-45%，在儿童组则高达70%-80%。
本项目申请方在2006-2008年两年间收治的脑肿瘤患儿中有61.6%的患儿病理诊断为不同级别的脑胶质瘤，且有不断增多的趋势。
小儿脑胶质瘤是一组在中枢神经系统中由多种在临床表现、组织病理学和分子学方面各异的肿瘤所组成的一大类脑肿瘤，常呈侵袭性生长、严重威胁患儿的生命，故难以治愈。
目前临床上脑胶质瘤分类系统常用的有两种，一个是WHO分类系统，另一个是Kernohan分类系统。
联合神经胶质瘤的Kernohan分类系统和WHO分类系统，神经胶质瘤主要包括：
星形细胞瘤（WHOI-IV级）、室管膜瘤（WHOI-IV级）、少突胶质瘤（WHOI-IV级）、神经元-星形细胞瘤（WHOI-IV级）和髓母细胞瘤。
这两种分类系统都可以简单明了地理解脑胶质瘤的恶性程度高低，但根据这两种分类仍不能准确判断胶质瘤患者的预后，因此这两种分类已经不适应目前的临床治疗。
基于分子病理基础之上的新的胶质瘤分类尚未制定，目前我们还只能参照这两种分类指导胶质瘤的综合治疗，相信不久的将来会有基于分子水平的病理分级，本课题组也能在此基础上建立我国儿童脑胶质瘤分子水平的病理分级，使儿童脑胶质瘤的诊断和治疗综合化、个体化。
室管膜瘤和间变型室管膜瘤约占儿童颅内肿瘤的6.1%-12.7%。
手术切除是其主要的治疗手段。
此外，室管膜瘤是放疗中度敏感的肿瘤之一，多数学者认为术后辅助放疗有助于改善病人的预后。
化疗则是对3岁以下或复发后不能手术或放疗的儿童的辅助治疗手段。
多数文献报道儿童室管膜瘤的5年生存率为27%-58%，年龄小于5岁的儿童5年存活率仅为14%，且许多患儿复发相当快，平均复发期限是18个月。
髓母细胞瘤是儿童脑肿瘤中最多见的肿瘤之一，占儿童颅内肿瘤的21.7%。
此外，髓母细胞瘤对放射性敏感程度高，术后辅助放疗可以提高生存率。
但婴幼儿放疗受到限制，有些患儿不得不先行化疗，待长大到3岁后才能放疗，而此时不少病例已经发生了转移和复发，故近十余年来髓母细胞瘤患儿的治疗效果虽有较明显的改善，但5年存活率仍仅有30%。
脑干胶质瘤是一类弥漫性增生、低度恶性的胶质瘤。
在儿童脑肿瘤中占10%，发病年龄可自新生儿到15岁。
其中5-8岁患儿占脑干肿瘤总数的2/3。
脑干胶质瘤以纤维型星形细胞瘤为主，常位于脑桥基底部。
脑干胶质瘤有沿脑干内传导束神经纤维弥散性、浸润性生长的特性，以桥延部最为多见。
有报道儿童脑干胶质瘤位于桥脑者占57.3%，而局限在桥脑者为22.9%，延髓者8.3%，中脑者2.1%，而侵犯全脑干者为9.4%。
故儿童脑干胶质瘤单纯侵犯延髓和中脑者少见。
儿童脑胶质瘤有去分化的趋势，可以发展为间变性星形细胞瘤，甚至发展为多形性胶质母细胞瘤。
由于该类胶质瘤生长在极为重要的部位，神经外科手术的风险相当巨大，放疗和化疗的作用就显得尤为重要。
尽管脑干胶质瘤的预后与肿瘤病理性质、部位、大小、手术方式和术后放化疗有关，但总的来说无论何种治疗方法，脑干胶质瘤患儿的多在诊断后2年内死亡。
目前国内尚缺乏针对儿童脑干胶质瘤的规范化治疗方案，从而造成此类患儿的病死率极高，甚至有些患儿的家庭因投医无门而放弃治疗。
尤其是婴幼儿时期的脑胶质瘤患儿，由于颅缝未闭合产生的容积代偿效应致使临床症状较轻微，确诊时多已是肿瘤晚期，且对手术、放疗、化疗等治疗方式的耐受性较大龄儿童差，肿瘤体积巨大，故预后极差，1年内死亡55.2%，3年及5年存活率为32.5%和22.7%。
因此，如何制定合理的综合治疗方案来提高脑胶质瘤患儿的生存率是摆在小儿脑肿瘤医生面前急需解决的问题。
儿童胶质瘤是具有侵袭性的实质性肿瘤，手术结合放、化疗构成了标准治疗。
放疗临床肿瘤靶区（GrossTumorVolume,GTV）和亚临床病灶（ClinicalTargetVolume,CTV）的确定在临床上主要依赖于计算机断层扫描（Computedtomography,CT）和核磁共振成像（Magnetic?
Resonance?
Imaging,MRI），但同时也可参考MR频谱分析﹑正电子发射计算机断层显像（PositronEmissionComputedTomography,PET）等影像新技术，同时通过分析治疗后的复发部位，由有经验的放射科医生来确定GTV，放疗科医生来确定CTV。
在临床上，CTV的勾画非常困难，因为常常有肿瘤细胞存在于可见肿瘤之外，胶质瘤II级与胶质瘤III﹑IV级的CTV勾画截然不同，而GTV的勾画主要依赖于MR和CT融合，以便精确的勾画GTV。
对于放疗来说，靶区既要包括临床大体肿瘤（在影像上通常表现为高密度），同时也要包括肿瘤周围的亚临床病灶（通常肉眼所看不到，在解剖病理学上表现为孤立的﹑单个的肿瘤细胞）。
因此，在临床上通常依靠以下四种方法来确定放疗靶区：
根据CT和MR所显示的影像解剖图像。
影像新技术的应用（如MR和CT图像融合、PET等）。
通过治疗后复发部位的研究。
不同医师靶区勾画的比较。
MR图像有着比CT无可比拟的优势，可以清晰的显示脑肿瘤﹑脑干﹑视交叉﹑水肿区。
鉴于MR图像的优越性，脑瘤患者均应做MR，并在MR上勾画肿瘤及水肿区。
TenHaken研究组指出CT与MR比较，低估肿瘤约20%，而且对水肿区的勾画，在MR上能更清晰的显示，勾画水肿区往往大于在CT上勾画，这直接导致了PTV的扩大。
同时在MR上可以更清晰地区分GTV与水肿区，水肿区平均增大29％，PTV平均增大40.1%。
在CT及MR图像上，脑胶质瘤II级与脑胶质瘤III及IV级影像表现截然不同对于脑胶质瘤III及IV级，肿瘤及水肿区容易被鉴别，大约有20%左右的孤立的肿瘤细胞存在在水肿区，而对于脑胶质瘤II级，肿瘤界线不清，增强不明显，不易区分原始肿瘤，而且水肿区域就是肿瘤区。
因此，对于脑胶质瘤III及IV级，水肿区为CTV，而对于脑胶质瘤II级，水肿区为GTV。
我们可以通过手术切片分析病理来真正的了解不同脑胶质瘤级别的亚临床靶区，在临床上指导放疗医生放疗的范围，更好的保护危险器官。
对于脑胶质瘤III及IV级，40Gy后缩野去除水肿区域，只照射GTV。
而对于脑胶质瘤II级患者，40Gy后缩野，水肿区仍包括在照射区内。
按照神经外科手术或活检，初步研究得出结论?
：
肿瘤细胞一般散落在临床大体肿瘤周围2-3cm，而且根据临床研究，复发在肿瘤周围2cm以内者可达78%-86%之间，超过肿瘤2cm在水肿区内复发大约为10%，超过水肿区复发只占5%，另外根据最近脑肿瘤调强治疗的一些研究表明：
如果在GTV外放0.5cm，复发率大约为78-89%，外放2.5cm，复发率大约为3-9%，因此，缩野后一般在GTV外放2-3cm。
在MRT2flair相勾画水肿区，在靠近脑室处，T2flair相能区分水肿与脑脊液，能更好的勾画靶区。
PET用酪氨酸作为示踪剂得出的图像勾画靶区往往大于在MR上勾画，因此可作为制定治疗计划的补充资料。
当然，如果术前勾画靶区，勾画靶区体积的变化只有12%的变化，而术后达到了40%，最后由有经验的、非常了解解剖位置的医师来勾画靶区是非常重要的，可以更准确地确定放疗靶点。
脑肿瘤的化学治疗已由传统的依靠细胞毒药物杀灭肿瘤细胞的疗法，正在进入分子靶向治疗的时代。
由于恶性脑胶质瘤的生长方式多为侵袭性生长，因此仅采用手术切除的治疗效果很难令人满意。
肿瘤的生长和复发与增殖有直接关系，对于脑胶质瘤，如果手术不能做到全切，将把处于相对静止期的脑恶性肿瘤细胞诱导进入分裂周期，使其变成增殖期细胞，促进其生长增殖，导致脑胶质瘤很快复发。
此外，对于一些生长方式比较弥漫的胶质瘤，如大脑半球胶质瘤病、发生于脑干等部位、不能或者很难手术切除的胶质瘤，也需要采用化疗方法进行治疗。
化疗药物治疗脑胶质瘤，能明显提高脑胶质瘤手术或放疗的疗效，延长脑胶质瘤患者的生存时间，提高无瘤生存率。
目前通过分子病理检查、肿瘤药敏试验，并采用合理的药物联合化疗，某些脑胶质瘤如少突胶质细胞瘤伴有1p/19q杂合性丢失的患者，通过化疗可获得10-15年的生存周期。
化学药物治疗脑胶质瘤正在成为脑胶质瘤的主要治疗手段，其作用是手术与放疗所不能代替的。
对于药物敏感的胶质瘤患者采用最大剂量强度的化疗，是保证疗效的关键。
近年来，由于GM-CSF、G-CSF等造血因子的广泛应用，ABMT及外周造血干细胞移植的发展获得成功，使得高剂量强度的化疗得以保证，也使不少肿瘤患者的预后正在进一步改观。
综上所述，本项目申请者将整合国际儿童脑胶质瘤规范化综合治疗优势和我们国内目前的治疗现状，联合全国多家儿童专科性医院，整合小儿神经外科、放疗科和儿童血液/肿瘤科各个科室的优势资源，共享充足的儿童脑胶质瘤病例资源，优势互补，共同协作，建立国内首个儿童脑胶质瘤规范化综合治疗协作组，共同制定和完善我国儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗方案，并在该方案建立和实施的基础上，根据临床随访情况，验证和评估该儿童脑胶质瘤规范化综合治疗方案的可行性和有效性，旨在提高我国儿童脑胶质瘤患儿的生存率和生活质量，为我国脑胶质瘤患儿提供规范化综合的治疗方案。
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（2）:
405-10.
2.1项目主要研究内容：
小儿神经外科联合放疗科、儿童血液/肿瘤科共同针对脑胶质瘤患儿开展综合化治疗，通过整合国际优势和国内现状，并根据临床疗效制定出我国儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗方案。
✍临床方面：
2.1.1术前评估（临床症状、影像学和解剖位置）
临床症状评估：
详细询问临床病史资料，尤其是具体的临床症状和体征。
询问并检查一般症状和体征（颅内压增高所致）和局限性定位症状和体征（肿瘤对脑组织局部压迫和破坏所致）。
填写完成儿童中枢神经系统肿瘤的格式化住院病历。
影像学评估：
头颅CT和/或头颅MRI（平扫、增强）显示颅内占位性病变、头颅MRS分析颅内病灶的良恶性、头颅DTI分析颅内病灶与传导束之间的联系、DSA脑血管造影明确病颅内灶的供血动脉、引流静脉和周边血管的情况、应用神经外科导航系统。
解剖位置评估：
①幕上、幕下、颅底；
②前颅窝、中颅窝、后颅窝；
③大脑半球、鞍区、下丘脑、松果体区、脑干、脑室、脚间池、基底节区、小脑、海绵窦、岩斜；
2.1.2手术治疗
根据颅内病灶的生长部位，应用神经导航定位，选取适当的手术入路，显微镜下进行切除。
手术入路包括：
小脑延髓裂入路、小脑蚓部入路、幕下小脑上入路、翼点入路、大脑半球入路（额底入路、颞部入路、额颞入路、颞底入路、颞枕入路、顶枕入路）、前纵裂入路、纵裂-胼胝体-透明隔入路、纵裂-胼胝体-侧脑室入路、乙状窦后入路、前囟门入路、鼻孔蝶窦入路、侧脑室三角区入路、眶颧入路、眉弓入路、联合入路。
肿瘤切除程度评估：
术中镜下切除肿瘤并经术后MRI复查作为是否全切的标准。
全切除：
术中显微镜下瘤体全切，术后复查肿瘤完全消失；
次全切除：
肿瘤切除95%以上，术中残留少许与重要神经和血管粘连紧密的瘤组织或包膜，MRI复查显示瘤体消失，或见到残留极小瘤体；
大部切除：
术中切除瘤体的60%-95%，术后复查有明显瘤体残留。
活检：
对于生长于脑干等重要结构的肿瘤，如果手术风险较大，可先给予活检以明确病理；
2.1.3非手术治疗：
放射治疗和化学治疗：
儿童脑胶质瘤WHOI~IV级的各级别放疗、化疗方案，髓母细胞瘤的放疗、化疗方案。
低龄患儿的放疗、化疗方案。
✍管理方面：
如何切实有效的使得各医院及各医院小儿神经外科、放疗科和儿童血液/肿瘤科之间的临床资源达到最大化共享、病例的统筹管理、合理分配各自的现有资源、着重发挥重点科室的优势，完善相互配合机制及监督机制，进而能更协调地将各医院、各科室进行整合，形成一个有机的整体，将有利于儿童脑胶质瘤规范化综合治疗方案尽早地制定和完善。
2.2拟解决的技术难点：
针对我国目前儿童脑胶质瘤治疗现状，结合儿童脑胶质瘤重大疾病治疗新方案的需求，本项目拟解决以下关键技术难点：
①能否实现安全、有效的治疗儿童脑胶质瘤的多学科综合治疗流程。
②能否整合国际优势和国内现状，并通过上述方案的实施和随访，首次建立和完善中国儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗方案。
2.3创新点：
①通过整合国际优势和国内现状，建立适合中国儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗方案。
②通过中国儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗方案的实施，派生出基础与临床多学科相结合的新课题。
3、项目预期达到的目标、主要技术和经济指标，可获得的成果、知识产权和人才培养情况；
3.1总体目标及可获得的成果：
从解决中国儿童脑肿瘤重大疾病治疗和改善我国儿童健康水平的需求出发，针对当前国际儿童脑肿瘤规范化治疗的关键问题，建立中国儿童脑胶质瘤规范化综合治疗方案，实现安全有效的治疗此种疾病。
通过整合国际优势和国内现状，从而更安全有效的治疗中国儿童脑胶质瘤，取得具有国际影响的、国内首创的儿童脑肿瘤综合治疗规范。
3.2三年目标及可获得的成果：
1）.整合国际优势和国内治疗现状，建立、完善中国儿童脑胶质瘤的综合治疗方案。
2）.通过以上方案的实施，验证和评估中国儿童脑肿瘤规范化治疗方案的有效性。
3）.在国际相关学术刊物上发表SCI论文10篇。
培养一批从事儿童脑胶质瘤综合治疗的基础和临床相结合的优秀人才（其中包括：
小儿神经外科、放疗科和肿瘤科）。
4、项目拟采取的研究方法、技术路线及其可行性分析；
4.1拟采取的研究方法和技术路线：
目前，小儿神经外科已经联合放疗科、儿童血液/肿瘤科，通过借鉴“欧美儿童脑胶质瘤的规范化治疗方案”，共同制定出适合我国儿童脑胶质瘤的综合化治疗方案大纲，具体如下：
4.1.1小儿神经外科入院检查流程：
1）诊断和术前准备：
a）详细询问临床病史资料，尤其是具体的临床症状和体征，并填写完成儿童中枢神经系统肿瘤的标准格式化住院病历；
i.询问并检查一般症状和体征（颅内压增高所致），包括：
Ÿ呕吐
Ÿ头痛
Ÿ视乳头水肿
Ÿ头围增大和破壶音阳性（McCewen征）
Ÿ复视
Ÿ意识改变
ii.询问并检查局限性定位症状和体征（肿瘤对脑组织局部压迫和破坏所致），包括：
Ÿ视力减退和视野缺损、
Ÿ颈部抵抗感及强迫头位
Ÿ癫痫发作
Ÿ走路不稳及共济运动障碍
Ÿ眼球震颤
Ÿ锥体束征生长发育的异常
Ÿ多饮多尿
iii.填写儿童中枢神经系统肿瘤标准的格式化住院病历（模板见表1）；
b）实验室检查：
i.一般常规检查：
血常规、凝血常规、肝肾功能、尿常规、心电图、正位胸片、血清电解质Na+、K+、Cl-；
ii.内分泌指标检
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