临床研究主要伦理问题的审查指引Word格式.docx
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随机化治疗分配，除了它通常的科学性优势外，还具有使所有参加试验的受试者可预见的利益和风险均等的优点。
但随机化分配可能使受试者被剥夺己知的有效疗法而受到损害，特别是随机化对照研究中的试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或致残的后果，此时，应通过风险最小化设计，制订相应的对策
阳性对照的标准:
①当前被证明的最佳干预措施。
②经过随机盲法的临床研究，证明显著优于安慰剂的干预措施。
（参见:
3.临床研究中对照的选择）
e.受试人群的选择:
代表目标人群，控制了混杂因素，排除高危人群
f.研究干预方案的设计
g.主要疗效指标和安全性指标的设计:
可测量性，敏感性，临床相关性:
替代指与终点指标
∙风险最小化设计
a.预期风险:
避免或最小化风险的措施，如纳入标准和排除标准对风险人群的限定，提前中止研究的标准，预期严重不良反应的处理方案与程序，紧急破盲的规定，对症处理的规定，叠加研究设计（研究性治疗的作用机理与标准治疗不同）等
b.未知风险:
数据与安全监察的规定（参见第二章“五、数据与安全监察”）
（3）研究实施
A.研究条件与研究人员
∙医疗机构的设备和研究条件是否符合临床研究方案实施的要求。
∙主要研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床研究。
a.主要研究者和课题负责人，不得同时进行不同申办者相同品种的药品临床研究，并不得同时进行过多品种的临床研究（同时主持的药物临床试验项目和科研课题一般不超过5项）。
b.主要研究者/课题负责人每三年应接受一次临床研究管理规范进展的培训。
研究团队的人员配备满足临床研究实施的需要，研究岗位与其资格相符。
研究人员均经过GCP培训、受试者保护的培训I、利益冲突政策的培训，以及临床研究方案与实施操作的培训。
B.利益冲突
∙根据医院《研究利益冲突政策》的规定，审核研究人员的有无经济利益关系。
限制性措施:
向受试者公开研究经济利益冲突；
告知其他参与研究人员，任命独立的第三方监督研究；
不允许在申办者处拥有净资产的人员担任主要研究者。
不允许有重大经济利益冲突的研究者招募受试者和获取知情同意。
C.研究的公开
∙临床研究注册
a.以人为对象的前瞻性、干预性临床研究，在招募首例受试者之前完成临床研究注册。
b.方案关于临床研究注册责任者的规定。
∙研究结果的发表方式
a.多中心临床研究，应在合同中规定谁拥有发表研究结果的权力，并规定报告研究结果的文稿要与主要研究者一起准备、并服从主要研究者的意见。
b.在阴性结果的情况下，通过公开发表或向药品注册当局报告途径，以保证可以得到这类结果。
c.可能被认为不适合发表研究发现的情况，如流行病学、社会学或遗传学研究的发现可能损害对社会、或人群、或以种族或民族定义的群体的利益。
3.临床研究中对照的选择
（1）临床对照研究概论
为了获得可靠的结果，研究者必须将受试者分配到研究组和对照组，比较研究干预与对照干预的效应。
一般而言，诊断、治疗或预防性干预试验中对照组的受试者，应得到公认有效的干预。
当研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性时，使用安慰剂对照通常比阳性对照更能产生科学可靠的结果。
在很多情况下，除非是安慰剂对照，否则难以区分是有效干预、还是无效干预（研究的分析灵敏度问题）。
然而，如果使用安慰剂剥夺了对照组的受试者接受公认有效干预的权利，因而使他们暴露于严重的损害，特别是如果损害是不可逆的，使用安慰剂显然是不道德的。
（2）安慰剂或不予治疗对照的标准
∙在当前不存在被证明有效的干预措施的情况下。
∙当不采用公认有效的干预，至多使受试者感到暂时的不适、或延迟症状的缓解时。
当采用一个公认有效的干预作为对照将会产生科学上不可靠的结果，出于令人信服的以及科学合理的方法学上的理由，使用安慰剂是确定一种干预措施的有效性或安全性所必须的，而且使用安慰剂或不予治疗不会使患者遭受任何严重的风险或不可逆的伤害。
（3）缺乏当前有效的替代干预时的安慰剂对照
∙当处于赫尔辛基宣言所述"
缺乏已被证明的预防、诊断或治疗方法"
的情况，临床试验的对照组使用安慰剂在伦理上是可接受的。
通常在这种情况下，安慰剂比不干预更科学。
∙某种情况下，如果一种替代的设计方法既科学，又在伦理上是可接受的，可能是更可取的研究设计，例如:
a.外科手术的临床试验:
对于许多外科手术干预，设计一个合适的安慰剂是不可能的，或在伦理上是不被接受的。
b.某些疫苗试验:
研究者可为对照组选择一个和研究疫苗无关的疫苗。
（4）仅伴随较小风险的安慰剂对照
研究干预针对的病情相对较轻，不采用公认有效干预措施的风险确实很小而且很短暂，安慰剂对照设计在伦理上是可接受的，从科学依据上更可取。
例如:
∙安慰剂或阳性治疗仅在生理测量上产生一个小的差别，如血压轻微增高、或血清胆固醇轻度增加。
∙延迟治疗、或不治疗仅导致暂时的不适（例如，普通头痛），并没有严重不良后果。
（5）当阳性对照不能产生可靠结果时的安慰剂对照
当阳性对照不能产生可靠结果时使用安慰剂对照，必须同时满足以下两个条件，在伦理上才是可被接受的:
∙文献经验证明公认有效的干预措施不足以为研究干预措施提供科学可靠的对比（例如，没有经过随机、对照的临床试验证明显著优于安慰剂的上市药物）。
∙采用安慰剂对照不会增加受试者严重损害、特别是不可逆损害的风险。
假如干预所针对的情况非常严重（如癌症或HIV/AIDS），不能剥夺对照组中受试者使用公认有效的干预措施。
当缩短安慰剂的使用时间，以及研究设计允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗（避害性治疗，escapetreatment），增加了这种安慰剂对照研究在伦理学上的可接受性。
伦理委员会应确信受试者的安全与权利得到充分地保护，可能的受试对象被充分告知了可替代的治疗方法，以及研究的目的和设计是科学合理的。
（6）等效性试验，作为安慰剂对照试验的替代
∙安慰剂对照设计的替代研究方法可以是"
等效性试验"
，将研究干预措施与公认有效的干预措施对比而产生科学可靠的数据。
∙等效性试验设计不是为了判断研究干预是否优于公认有效的干预;
其目的是判断研究干预措施的有效性和安全性与公认有效的干预措施是否相等或几乎相等。
∙然而，与公认有效的干预措施相比等效或几乎等效的研究干预措施，比没有干预好，或优于其他干预措施，得出这样的结论是危险的。
a.阳性对照药物的有效性是基于其随机盲法安慰剂对照临床试验的结果。
如果等效性试验设计与该研究的条件不同，如诊断标准，纳入人群的疾病程度，合并疾病，干预药物的剂量和疗程，主要疗效指标及其观测时点和测量方法等，得出试验药物与阳性药物同样有效的结论可能是不科学的。
b.不同国家、地区、机构进行的临床试验，其结果表面相同，实际可能因为研究实施环境的不同，导致其结果有相当大的差异。
（7）安慰剂对照，受试者损害最小化方法
如果伦理委员会审查认为安慰剂对照是合理的，还应确信风险己在可能的范围内最小化。
安慰剂对照可能有的损害效应最小化的方法包括（但不限于）:
∙叠加设计（add-ondesign），在标准治疗基础上，加上试验治疗和安慰剂。
这类研究的特定场合是:
a.研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时。
b.令己知标准治疗可以减少死亡率或不可逆损害的发病率，但试验采用标准治疗作阳性对照则难以实施，或难以做出解释时。
c.方案应明确规定标准治疗方案，保证组间基线的一致性。
∙数据与安全监察
a.当随机化对照试验中的试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或残疾的后果，研究者在研究方案中规定一个独立的数据和安全监察委员会（DSMB）负责监察研究数据，使安慰剂对照研究的有害效应最小化。
b.该委员会的一个职责是保护受试者避免以往未知的不良反应，另一个职责是避免不必要地长时间接受疗效较差的泊疗。
∙提前中止:
是指发生以下情况时，受试者应及时撤出临床试验:
a.临床病情恶化。
b.症状改善未达到预定的水平。
c.出现研究干预措施预期可以防止的异常病症。
d.出现新的并发症等情况，需要其他的治疗。
应事先设定“提前中止”情况的判断标准，并且测定的时间应当保证病情未得到良好控制时不至于没有阳性药物进行治疗。
4.中药的特点与科学性审查
（1）背景
∙中药的长期、广泛使用提示其具有良好的风险受益比，但并不确定，实际的风险与受益需要通过由现代临床科学原则支持并据此实施的临床试验来加以评价（WHO/TDR操作指南:
支持草药产品临床试验所必须的信息，2005年）。
（2）中药的特点与审查考量
A.特点一:
多成分的混合物
不同于常规药物的是，中药制剂是混合物，至少有部分成分性质不明。
假定混合物具有治疗优势，其中的未知成分与己知成分可能以附加或协同方式，从而比单独使用己知成分更有效。
因此，中药制剂的评价不必试图将药物纯化至己知或单一化学成分。
∙质量均一，可重复的问题
a.采用若干己知成分的定性、定量标准，难以控制尚有部分成分性质不明的多成分混合物的制剂质量。
临床研究需要考虑:
原料药材:
要充分重视原料药材的固定产地，生产种植应符合GAP，避免污染物、掺杂物（来源植物）。
制剂生产:
应符合GMP。
如有可能，对研究所需的全部原料药材或提取的中间体混匀，减少药材批次间的质量差异。
制剂质量标准:
①活性药物成分的分析:
分析一种或多种假定活性成分；
分析在总成分中占有相当大比例的某一化学成分；
分析所有成分的化学指纹图谱。
②制剂成分的含量应反映现有的最高标准，还要考虑不同批次的含量差异，可能需要多批次的分析对成分进行恰当的定量。
∙效应点广泛，效应强度低的问题
a.中药临床评价应重视多成分效应点广泛的特点，根据研究目的，选择主要效应指标，可以同时观察其他效应指标。
b.中药制剂的提取物比例高，制剂临床使用剂量普遍比汤剂处方剂量低，II期临床评价应特别重视剂量-效应的研究。
B.特点二:
正式研究之前大量的人体使用经验
∙充分利用大量人体使用的经验
a.研究背景资料提供文献证据:
有效性的证据，既往人体使用或动物实验的毒性证据。
b.研究设计应充分利用大量的人体使用经验，包括临床剂量，目标疾病与适应证候，效应指标等。
同时，要区分这种经验是个人经验还是中医医疗界的共识，这作为研究设计依据的证据强度有所不同。
c.从制备工艺测算中药制剂临床研究的日剂量相当于生药材量，从传统经验和文献数据推断该临床研究剂量的有效性和安全性。
d.尽管经验提示对中药制剂临床安全有信心，II期试验仍应注重临床安全性参数的完整评估。
∙人体使用经验利用受限的情况
a.提取有效部位或有效成分的现代中药制剂，或采用非传统工艺制成的现代中药制剂，人体使用经验的利用受到了限制。
b.对于人体使用经验利用受限的情况，或研究基础证据强度较低的情况，需考虑采用探索性研究设计，包含科学有效剂量的探索。
c.医生和患者认为中药治疗都是有益和安全的强烈信念可能会带来偏见。
通过仔细关注研究的设计，包括适当的对照组，可以使这些偏见的影响最小化。
（3）研究阶段的考量
A.临床前研究
∙已经广泛使用且没有己知安全性问题的传统制剂的早期、小型研究可以无需动物毒理研究。
∙相对较新制剂的大型III期研究需要完整的常规动物毒理研究。
∙对于许多中药制剂来说，某些非临床研究可能是必要的，但是可以和临床试验同时进行。
B.I期临床试验
∙旨在确定递增剂量对健康志愿者的安全性。
另外，I期研究还研究不同状态下的毒性和血药浓度可能发生的变化:
餐前和餐后，肝脏或肾脏损害。
I期研究还研究作用机制。
∙一般来说，传统中药无需进行健康志愿者的I期研究。
中药以往人体大量使用的传统剂量方案通常提示有合理的信心，这些剂量方案在II期试验严格监控情况下，用于少数受试者是安全的。
C.II期临床研究：
评价不同剂量用于患者的有效性
∙如果科学文献或先前研究并没有包含科学有效的剂量探索数据，研究人员应当首先进行II期试验以获得这些数据。
∙对于剂量探索研究，临床研究者应当向生物统计学家咨询剂量探索方案的案例，并确定哪种方案最适合特定临床问题的需要。
∙典型的II期研究的初始剂量为先前的I期健康志愿者研究所确定的最大耐受剂量。
如果该剂量有效，则可以降低剂量进行研究。
如果I期研究得出的剂量无效，可能略高的剂量会显示有效，并只有轻度的不耐受，则可以增加剂量进行研究。
∙II期剂量探索研究的每一剂量组采用少量病人。
可以包括安慰剂组和标准干预组。
如果II期研究使用了替代指标而不是疾病终点指标，III期研究采用更为有效的疾病终点指标重复剂量探索可能是必要的。
∙虽然先前人体使用的数据可能提示对制剂临床安全有信心，但是在II期试验病人中证实耐受性很重要。
不论是文献综述还是研究方案的实施规定，都应当注重临床安全性参数的完整评估。
D.III期临床研究
∙获得干预有效性的初步证据后进行。
∙剂量探索试验的证据显示:
所选择的剂量在安全性和有效性方面可能是最佳选择。
a.应当注意III期试验不能过早地进行，只有在获得II期剂量探索的数据之后才能开始。
临床试验的目的是评价对某种临床状况的干预。
阳性（或阴性）数据可能导致推荐使用（或不使用〉该治疗。
使用非最佳剂量虽然安全但无效，并不能满足社会的需要。
尽管试验仅仅显示该干预方法的特定剂量无效，但是社会可能会得出该干预方法的所有剂量都无效的结论，病人将不能从该干预方法中得到可能的受益。
因为在III期试验之前没有进行II期试验，导致在III期试验使用次佳剂量，从而造成不适当地拒绝中药干预是常见的；
∙如果III期试验受试人群的纳入标准比前期试验更宽，前期试验在有限的受试人群所显示的有利的安全性结果未必适用于III期扩大的人群。
应当说明制剂在扩大的人群中使用是否安全存在争议，因此III期临床方案应当包括安全性参数的重新检测。
在III期临床试验中重新检测安全性参数的另一个理由是，III期临床试验更多的病例数可以有更大的机会发现罕见不良事件。
（4）中药制剂临床试验的不确定问题
∙制剂掺假:
是否备有文件证明?
∙中药疗法和其他物质之间的相互作用:
很少知道。
∙生殖和器官毒性数据:
可能很少。
∙前期剂量研究结果:
可能是不完全的。
这些问题的不确定性应向所有相关人员明确说明，包括在知情同意过程中。
二．研究的风险与受益
（一）原则
∙在涉及人类受试者的医学研究中，个体研究受试者的安康必须优于其他所有利益（赫尔辛基宣言2008年、2013，第6条）。
∙涉及人类受试者的医学研究必须遵循普遍接受的科学原则，必须建立在对科学文献和其他相关信息的全面了解的基础上，必须以充分的实验室研究和恰当的动物实验为基础（以说明其合理的成功概率而没有不适当的风险）（赫尔辛基宣言2008年、2013，第12条）。
∙每一项涉及人类受试者的医学研究开始前，都必须仔细评估对参与研究的个人和社区带来的可预测的风险和负担，并将其与给受试者以及受所研究疾病影响的其他个人和社区带来的可预见受益进行比较（赫尔辛基宣言2008年、2013，第18条）。
∙除非医生确信参与研究的风险己得到充分评估且能满意处理，医生不可进行涉及人类受试者的研究。
当医生发现风险超过了潜在的受益，或已经得到了阳性和有利结果的结论性证据时，医生必须立即停止研究（赫尔辛基宣言2008年、2013，第20条）。
∙只有当研究目的之重要性超过给受试者带来的风险和负担时，涉及人类受试者的研究才可进行（赫尔辛基宣言2008年、2013，第21条）。
（二）审查要点
对于所有人体生物医学研究，研究者必须保证潜在的利益和风险得到了合理地平衡，并且最小化了风险。
（1）研究风险的定义与评估
A.定义预期的研究风险
鉴别研究风险与医疗风险。
a.研究风险:
研究行为（包括研究干预和研究程序）可能造成的伤害。
b.医疗风险:
即使不参加临床研究也将承受的医疗风险。
c.只有研究风险才在伦理审查的考虑范围之内。
从研究干预、研究程序等方面，分析并定义预期的研究风险，如身体伤害，心理伤害，社会伤害和经济伤害。
B.研究风险的等级
最小风险:
研究预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生活、或进行常规体格检查和心理测试时所遇到的风险。
a.不涉及危险性程序的非干预措施研究，抽血，营养评估，行为学调查等。
b.不使用镇静剂的影像学检查。
c.研究标本的二次利用，心电图，步态评估，调查/问卷表等。
低风险:
研究风险稍大于最小风险;
发生可逆性的、轻度不良事件（如活动引起的肌肉/关节疼痛或扭伤）的可能性增加。
a.低风险干预措施研究，其风险与临床实践中预期产生的风险相当，如内窥镜检查，口服糖耐量试验，皮肤或肌肉活检，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活检，要求镇静的影像学检查等。
b.非治疗性干预措施研究，如行为学研究，精神病学调查，营养性治疗等。
c.涉及己知可能有安全性问题的制剂，但获准在本适应证和人群使用的治疗性试验。
中风险:
研究风险大于低风险，但概率不是非常高；
发生可逆性的、中度不良事件（如低血糖反应，支气管痊孪或感染）的可能性增加，但有充分的监督和保护措施使得其后果最小；
严重伤害的可能性非常小到几乎没有。
a.既往有明确的人体安全性数据，提示为适度的、可接受的治疗或干预相关风险的I期或II期临床试验，如胰岛素钳夹试验，静脉糖耐量试验，器官活检等。
b.涉及弱势群体的低风险研究。
c.有较小的不可逆改变可能性的、涉及健康志愿者的研究。
高风险:
研究风险大于中等度风险；
发生严重而持续的、与研究相关不良事件的可能性增加；
或者关于不良事件的性质或者可能性有很大的不确定性。
a.涉及新的化学药品、药物或装置，在人体几乎没有或完全没有毒性数据的试验。
b.有己知潜在风险的涉及干预或侵入性措施的试验。
c.病人的基础疾病可能会产生与研究治疗有关的严重不良事件。
d.涉及集成电路设备的植入。
e.基因治疗。
f.I期临床试验，III期多中心对照临床试验。
C.研究风险的影响因素
∙依据试验干预措施的临床经验、目标受试人群特征（如疾病状况、体质差异等）、
试验药物的生物学特性，分析研究风险发生和风险程度的影响因素。
（2）风险在可能的范围内最小化
∙针对预期的风险及其易感因素，采取研究风险最小化的措施，例如:
a.排除对研究风险更敏感或更易受伤害的个体或群体参与研究。
b.预期不良事件的处理方案与程序，包括研究者应急处理能力的培训。
c.无法忍受的症状发生时，允许采用阳性药物治疗的规定。
d.紧急破盲的规定。
e.提前中止研究的标准。
f.数据与安全监察（参见:
二（五）数据与安全监察）。
g.叠加设计:
当研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时，可以考虑在标准治疗的基础上，进行研究干预与安慰剂的对照设计。
（3）预期受益的评估
∙受试者的受益:
具有诊断、治疗或预防的直接益处。
a.作为激励或报答向参加研究的受试者支付的报酬或其他形式的补偿，不应被考虑为研究的“受益”。
b.个体研究受试者福祉必须高于所有其他利益。
∙科学和社会的受益。
（4）风险与受益比是否合理的评估
∙对受试者有直接受益前景的研究
a.提供给受试者的具有直接诊断、治疗或预防益处的干预措施或治疗过程的合理性在于，从可预见的风险和受益的角度，与常规医疗任何可得到的替代方法相比至少是同样有利的。
b.这种"
有益的"
干预措施或治疗过程的风险相对于受试者预期的受益而言必须是合理的。
∙对受试者没有直接受益前景的研究
c.伦理委员会:
对受试者没有直接诊断、治疗、或预防益处的干预措施的风险，相对于社会的预期受益（可概括为知识）而言必须是合理的。
受试者的风险应能被社会的预期受益所辩护，风险相对于将要获得的知识的重要性而言必须是合理的。
d.知情同意:
并不限制充分知情、能够完全认识研究的风险和受益的志愿者，为了无私的理由或为了适度的报酬而参加研究。
伦理审查应重点关注:
充分告知风险。
避免过度劝诱。
（5）跟踪审查的频率
∙研究风险的评估是基于己有证据的"
预期"
推断，应定期审查临床研究进行中受
试者的风险程度。
∙根据风险的程度，确定定期跟踪审查的频率，最长不超过1年。
（三）涉及不能给予知情同意受试者时关于风险的特殊限定
（1）不大于最小风险
∙涉及不能给予知情同意受试者的临床研究，同时研究对受试者没有直接受益前景时，研究风险应不大于最小风险。
∙此时，除了需要满足所有涉及该特殊人群研究的一般要求外（合法代表同意，有能力表达同意时的本人同意），无需专门的附加保护措施。
（2）略大于最小风险
∙当存在非常重要的科学或医学理由，并得到伦理委员会的批准，略大于最小风险也是允许的。
伦理委员会必须判定:
a.研究目的是针对受试者所患疾病，或针对他们特别易感的状态。
b.在研究所处条件下或相应的临床环境下，研究干预措施的风险仅略大于对他们常规体格检查或心理检查的风险。
c.研究目的十分重要，能证明受试者风险增大的合理性。
d.研究干预措施与受试者在常规医疗情况下可能经历的临床干预措施比较是相当的。
∙略大于最小风险的判断
a.以这类检查的临床医疗常规适应证为判断条件，要求研究的目的是针对受试者的有关疾病或症状。
例如，腰椎穿刺或骨髓抽吸，要求研究受试者属于该项检查适应证范围内的患者，而不能对健康儿童使用这类干预措施。
（四）预防或推迟致命的、或致残后果的随机对照研究的风险最小化
随机对照试验的受试者有被分配接受己被证明疗效较差的治疗的风险。
为评价一种干预措施预防或推迟致命的、或致残后果的随机对照试验，为使其风险最小化:
∙研究者决不能为了进行试验而不使用己知的标准治疗措施，除非这样做可以用一.研究的科学设计与实施:
（三）临床研究中对照的选择中所提出的标准证明其是合理的。
∙应在研究方案中规定一个独立的委员会
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