心脏瓣膜置换抗凝标准Word格式.docx

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618~621

人工机械瓣膜置换术后应如何抗凝治疗

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　北京安贞医院心外科自１９９７年１月至２００２年１月，共对１６５８例风湿性瓣膜病患者进行了瓣膜置换术。

术后随访结果显示，抗凝强度在１．３～２．３国际标准化比率（ＩＮＲ）范围内的患者，出血和血栓栓塞的发生率最低。

这项研究为制定我国的抗凝强度标准提供了参考依据。

据了解，人工机械瓣膜置换术后血栓形成、血栓栓塞及与抗凝有关的出血是机械瓣置换术后最主要的并发症。

监测与调控抗凝强度则可以最大限度地减少这些并发症的发生。

目前亚洲只有极少数国家制定了自己的抗凝强度标准，大部分国家采用美国或欧洲国家的标准。

安贞医院心外科部分病房自１９９７年开始应用低抗凝强度标准（１．３～２．３ＩＮＲ）指导人工机械瓣膜置换术后病人的抗凝治疗，结果出血及总事件的发生率明显低于常规抗凝治疗的病人，并且血栓栓塞发生率没有增加。

与抗凝有关的出血发生率为０．７２％（人年），低于国内平均水平［０．８％～９．２％（人年）］近７倍。

血栓栓塞的发生率为１．３０％（人年），出血和血栓栓塞的总发生率为２．００％（人年），低于国外平均水平［３．５％（人年）］近１倍。

这说明，低抗凝强度标准没有增加血栓栓塞的发生率，而出血的发生率却明显下降，出血和血栓栓塞的总发生率也明显下降。

ACCP瓣膜性心脏病和瓣膜置换术后抗凝治疗指南精要

（一）

心脏瓣膜病最严重的并发症是栓塞。

抗凝治疗虽然不能消除，但是可以减少发生这一严重后果的可能性。

如果这一治疗没有风险，费用低廉，所有心脏瓣膜病的病人都应该进行治疗。

然而抗凝治疗，特别是双香豆素类药物和肝素具有出血的潜在风险；

风险的大小与应用的药物、抗凝药物的抗凝强度和临床上病人个体差异相关。

例如，心内膜炎、妊娠和有出血倾向的病人的抗凝治疗的风险加大。

我们根据ACCP最新指南就各种心脏瓣膜病以及机械性瓣膜和生物性瓣膜置换术后发生血栓栓塞的风险提出抗凝治疗的策略。

主要关注需要抗凝治疗的门诊病人长期应用抗凝药物的问题。

由于患血栓栓塞高危险性的病人进行抗凝治疗的得益大于低危险性的病人，抗凝治疗的总得益应该排除抗凝治疗导致的出血风险。

同时，血栓栓塞的后果总体上讲比抗凝治疗引起的出血并发症更严重。

因此绝大多数病人愿意接受为预防脑卒中承担抗凝治疗潜在的出血风险。

一、风湿性二尖瓣疾病

风湿性二尖瓣疾病发生栓塞的风险大于任何其他常见的瓣膜性心脏病。

尽管在过去的四十年中手术和长期抗凝治疗的频繁应用改变了这一疾病的自然病史，几个早期大规模二尖瓣狭窄的系列流行病学资料显示栓塞的发生率为9％～14％；

总体上讲，每一个风湿性二尖瓣瓣膜病病人在疾病的过程中发生有症状栓塞的可能性至少为20％。

发生心房颤动后栓塞的发生率明显增加。

高龄和心脏指数降低的风湿性心脏瓣膜病病人栓塞的风险更大，栓塞的风险和二尖瓣钙化、二尖瓣瓣口面积或临床分型的相关性不强。

有些研究者指出频繁发生栓塞的二尖瓣瓣膜病病人瓣膜本身的病变轻，有报告指出12.4％的风湿性二尖瓣瓣膜病病例以栓塞为首发症状。

目前还不清楚血栓栓塞和左心房大小之间的关系。

早期关于风湿性二尖瓣瓣膜病的研究报告两者有弱相关性。

然而有些研究报告指出，在非瓣膜性心房颤动的病人中，左心房大小是血栓栓塞的一个独立预测因子，另外一个包括1066例心房颤动病人的研究未发现这种相关性。

在一个包括500多例二尖瓣狭窄病人的前瞻性研究中鉴别了窦性心律或合并心房颤动病人发生栓塞的危险因子。

在平均36.9±

22.5个月的随访中，评价9个临床指标和10个超声心动图指标对预测栓塞的意义。

窦性心律患者发生栓塞的预测因子是年龄、存在左房血栓和明显的主动脉返流。

和以前的研究结果不同，二尖瓣瓣口面积与栓塞危险性增加相关。

这一研究确立了窦性心律患者左房血栓和全身血栓栓塞的关系，并支持在这组病人中进行抗凝治疗。

心房颤动病人既往栓塞病史与再发栓塞相关。

经皮二尖瓣球囊扩张术可以减少合并心房颤动的二尖瓣狭窄病人发生栓塞的危险性。

建议早期应用这一治疗才能获益。

已经有过一次栓塞的瓣膜病病人，30％～65％会再发栓塞，其中60％～65％发生于首次栓塞的一年之内而且绝大多数发生在6个月以内。

二尖瓣成形术似乎不能消除血栓栓塞的风险。

因此，二尖瓣成形术术前应该进行长期抗凝治疗，术后也应该继续抗凝治疗。

目前风湿性心脏瓣膜病导致的栓塞并发症正在减少，而缺血性心脏病导致的栓塞正在增加。

风湿性心脏病导致的栓塞并发症减少的原因有两个：

一是风湿性心脏病病人绝对数量的减少，二是抗凝治疗在这些病人当中长期的应用。

1．风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或栓塞病史

尽管没有随机临床试验评价，长期抗凝治疗对于减少二尖瓣瓣膜病栓塞发生率的作用不容质疑。

在一项观察性研究中，二尖瓣瓣膜病再发栓塞的发生率在华法林抗凝治疗组为3.4％/年，而非抗凝治疗组为9.6％/年。

Adams等随访84例二尖瓣狭窄合并脑栓塞的病人20年，其中半数病人未接受抗凝治疗（1949~1959年），另外半数病人接受抗凝治疗（1959年～1969年）。

应用死亡率表分析，抗凝治疗组栓塞的发生率显著降低，非抗凝治疗组13例死于栓塞并发症，而抗凝治疗组只有4例死于该并发症。

Fleming发现500例未进行抗凝治疗的二尖瓣瓣膜病病人中25％发生栓塞，而217例应用华法林抗凝治疗的病人，仅有5次栓塞发作，血栓栓塞发生率为0.8％每病人年。

在一项回顾性研究中，254例合并心房颤动的病人，未接受抗凝治疗的病人栓塞发生率为5.46％/年，而接受华法林长期抗凝治疗的病人栓塞发生率为0.7％/年。

对于经食道超声心动图发现左房血栓的二尖瓣狭窄病人，华法林长期抗凝治疗可以使左房血栓消失。

在一项包括108例二尖瓣狭窄合并左房血栓病人的研究中，经过平均34个月的华法林抗凝治疗，左房血栓的消除率为62％。

小血栓和纽约心脏功能分级心功能好是血栓消失的独立预测因子。

支持二尖瓣瓣膜病抗凝治疗预防血栓栓塞并发症最强有力的证据来自对非瓣膜病心房颤动病人进行的四个大规模随机研究。

每一个研究都证明华法林可以有效减少非瓣膜病合并心房颤动病人脑卒中的发生。

另外一个加拿大多中心临床试验由于与上述4个临床试验的结果出现一致的趋势而提前终止。

最近一个荟萃分析包括六个已发表的随机临床试验，共4052例病人，进一步证实在非瓣膜病心房颤动的病人华法林减少脑卒中的危险优于阿司匹林。

也有证据支持接受抗心律失常药物维持窦性心率的心房颤动病人，应该长期抗凝治疗。

由于这些资料，总体原则是，所有风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动的病人（阵发性或慢性），或存在栓塞病史的高危病人，应该长期口服抗凝药物治疗。

有些特殊病例，如怀孕女性，由于已知的合并症、从事身体接触的体育项目或外伤而存在严重出血高危险性的病人，以及不能控制INR的病人，需要详细权衡是否进行抗凝治疗。

多项临床试验证实联合应用华法林和抗血小板药物治疗的安全性和有效性。

因此，有证据表明双嘧达莫可以缩短血小板寿命从而减少部分瓣膜性心脏病病人栓塞的发生，口服双嘧达莫和/或阿司匹林同时应用维生素K拮抗剂治疗可以使人工瓣膜置入病人的血栓栓塞发生率降低。

然而在没有随机临床试验证实血小板活化药物与口服抗凝药物同样有效以前，除非出血的风险很高，具有血栓栓塞风险的风湿性二尖瓣瓣膜病病人应该口服抗凝药物治疗。

如果这一治疗失败，可以加用一个血小板活化因子；

如果存在口服抗凝药物的禁忌证，抗血小板治疗可以作为替代治疗，但疗效不确定。

在进一步临床试验支持双嘧达莫用于瓣膜性心脏病之前，双嘧达莫的作用仍不明确。

小结

对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人：

我们推荐长期口服抗凝药物治疗（INR靶目标为2.5;

范围是2.0~3.0）[1C+级证据]

临床医生不要在口服抗凝药物的同时加用一个抗血小板药物[2C级证据]

这一做法对于避免联合应用口服抗凝药物和抗血小板药物造成的出血风险很有价值。

对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人，在接受口服抗凝药物使INR达到治疗目标时如果再发栓塞，可以加用阿司匹林口服，75～100mg/天[1C级证据]。

对不能口服阿司匹林的病人，加用双嘧达莫口服，400mg/天，或口服氯吡格雷[1C级证据]。

（二）

二、二尖瓣脱垂

二尖瓣脱垂是成人最常见的瓣膜病。

由于通常无症状，此病很容易被忽略，但是可以发生严重并发症。

在过去的二十年当中，有一些二尖瓣脱垂的病人发生栓塞的报告，却没有发现其它部位栓子的来源。

在Framingham人群中存在二尖瓣脱垂的病人和不存在二尖瓣脱垂的病人脑卒中或TIA发生率无显著差异。

因此，尽管一小部分二尖瓣脱垂的病人存在血栓栓塞的风险，应该在人群中总体考虑解决这一问题的治疗方法。

对于所有的二尖瓣脱垂病人，存在二尖瓣脱垂并不预示着卒中的风险，“它也不是预防性应用血小板活化药物的指征”。

然而对于有TIA发作明确证据，又找不到其他部位栓子来源的二尖瓣脱垂病人，应该接受抗凝治疗。

由于反复缺血发作并非少见，许多没有二尖瓣脱垂的TIA病人应该长期口服阿司匹林治疗。

尽管没有证据，对于存在心房颤动和阿司匹林治疗过程中再发脑缺血的病人，应该考虑长期抗凝治疗。

二尖瓣脱垂病人抗凝治疗的效价比是个棘手的问题，可以通过应用可*手段发现发生血栓栓塞高危的小部分人群解决这一问题。

目前情况是，似乎没有临床或超声心动图指标说明二尖瓣脱垂和脑缺血事件高风险明确相关。

临床医生可以认为伴有二尖瓣脱垂的短暂性脑缺血发作病人的病因不清，正如预防脑卒中指南中提到，随机临床试验一向表明阿司匹林减少这类病人脑卒中的危险性。

对于不存在栓塞、不明原因TIA或心房颤动的二尖瓣脱垂病人，不常规应用抗凝治疗（1C级证据）。

对于存在不明原因TIA的二尖瓣脱垂病人，可以长期口服阿司匹林治疗，剂量为50～162mg/天（1A级证据）。

对于存在栓塞病史或已接受阿司匹林治疗再发TIA的二尖瓣脱垂病人，应该长期应用维生素K拮抗剂治疗（INR的靶目标为2.5;

范围是2.0～3.0）[2C级证据]。

三、二尖瓣环钙化

1962年首次明确提出二尖瓣环钙化综合征，其特征包括女性高发倾向，可能伴有二尖瓣狭窄和关闭不全、主动脉钙化狭窄、传导异常、心律失常、栓塞现象和心内膜炎。

必须强调指出单纯影像学见到二尖瓣环钙化并不能诊断二尖瓣环钙化综合征。

此病栓塞的发生率不清，栓塞事件似乎可伴或不伴心房颤动。

Framingham心脏研究1159例没有脑卒中的病人中进行超声心动图检查，二尖瓣环钙化综合征病人发生脑卒中的相对危险性是没有二尖瓣环钙化综合征病人的2.10倍（P=0.006），独立于脑卒中的传统危险因素。

不存在心房颤动的二尖瓣环钙化综合征病人发生卒中的危险是没有二尖瓣环钙化综合征病人的2倍.

尽管不清楚钙化性栓塞和血栓栓塞发生的比例，似乎低估了钙化性栓塞的发生率，抗凝治疗不能预防钙化性栓塞，二尖瓣环钙化综合征病人进行抗凝治疗只能预防血栓性栓塞的发生。

在Framingham研究中，二尖瓣环钙化综合征病人心房颤动的发生率是没有此病病人的12倍，此外即使为窦性心律，左心房增大在二尖瓣环钙化综合征病人中常见。

二尖瓣环钙化综合征病人常伴有弥漫性动脉粥样硬化，包括主动脉和颈动脉粥样硬化。

因此二尖瓣环钙化综合征病人发生血栓栓塞是多种因素所致，其中包括心房颤动，二尖瓣本身病变（狭窄和关闭不全）导致的血流动力学后果，脱落的瓣环钙化组织和血管弥漫的动脉粥样硬化。

基于这些观察，合并心房颤动或有栓塞事件病史的病人应该预防性应用抗凝治疗。

然而，由于绝大多数病人为老年人（平均年龄为73～75岁），维生素K抗凝治疗的风险性增加。

因此，如果二尖瓣损害轻微或明确栓子来源是钙化而不是血栓，对于没有心房颤动的病人，口服抗凝药物的得益应该减去抗凝治疗的风险。

当然临床医生不应该一开始就对仅通过影像学诊断的二尖瓣环钙化综合征病人进行抗凝治疗。

对于瓣环重度受损的病人，抗血小板药物可能是一种折衷的选择，尽管没有研究表明这一治疗可以有效预防二尖瓣环钙化综合征病人发生血栓栓塞。

对于在积极抗凝治疗同时仍然反复发生栓塞事件或发现多发钙化栓子的病人，应该考虑瓣膜置换。

对于合并栓塞的二尖瓣环钙化综合征病人，如果没有钙化性栓子的证据，我们建议长期口服抗凝药物治疗使INR达到2.5（INR范围是2.0～3.0）[2C级证据]。

（三）

四、主动脉瓣和主动脉弓异常

临床上很难明确栓塞单纯由主动脉瓣疾病所致，但是重度主动脉瓣钙化狭窄导致的微小钙化栓子并不少见。

然而由于它们很小，除非看到视网膜动脉栓塞很难发现这些栓子。

事实上，对于早期关于主动脉瓣瓣膜病研究报告的小的但是频繁发生的栓塞最好的解释是，未认识到同时合并的二尖瓣瓣膜病，或缺血性心脏病，或合并心房颤动。

因此，如果不合并二尖瓣病变或心房颤动，主动脉瓣病变的病人发生栓塞并不常见，不需要长期抗凝治疗。

然而相当多的严重主动脉瓣钙化病人存在微小钙化性栓塞，尽管并没有临床事件或梗死的证据。

由于抗凝治疗对于预防微小钙化栓塞的作用不明确，而且这一临床情况少见，对于单纯主动脉瓣膜病的病人长期抗凝治疗的风险大于得益。

食管内超声心动图可用于明确主动脉弓和降主动脉内斑块的大小和形态，这也是缺血性脑卒中的预测因子。

溃疡和低回声斑块对血管事件没有预测价值。

总体上讲，主动脉内斑块厚度≥4mm增加血管事件的风险，如果斑块内没有钙化，这一风险进一步增加（RR=10.3，缺乏和存在钙化相比）由于钙化的主动脉斑块可能是动脉粥样硬化栓子的原因，特别是在主动脉内进行导管或血管移植操作的病人，对于这种情况抗凝治疗可能没有益处。

关于口服抗凝药物对主动脉粥样硬化病人影响的研究，Ferrari等应用食道内超声心动图前瞻性比较抗凝治疗和非抗凝治疗的病人。

他们发现和应用口服抗凝药物的病人相比，口服抗血小板药物的病人更容易发生血管事件并且死亡率高（RR=7.1），而且主动脉粥样硬化越严重血管事件发生越多。

与口服抗凝药物的病人相比，主动脉内有残片的病人口服阿司匹林的死亡危险性增加九倍。

主动脉内存在≥4mm斑块的病人口服阿司匹林复合终点事件的发生率比口服抗凝药物的病人高六倍。

这一研究未提供既未口服阿司匹林又未口服抗凝药物的病人信息。

Dressler等观察主动脉内存在易损动脉粥样硬化斑块的病人，发现与口服华法林的病人相比（没有病人发生卒中），未服用华法林者（27％的病人发生卒中）血管事件发生率更高。

他们同时发现动脉粥样硬化的周边活动部分的大小不应用于评价是否需要抗凝治疗，小的、中等大小的、大的斑块结果一致。

这和目前的临床实践不同，研究发现，临床上79％的存在中等大小的（>

1mm，面积<

10mm2）或大的动脉粥样硬化斑块的病人口服华法林，而53％的存在小动脉粥样硬化的病人（直径小于1mm）口服华法林。

最近，在Tunick等进行的一个回顾性分析中，评价519例存在严重主动脉钙化的病人栓塞事件。

在这一研究中，接受他汀类药物降脂治疗的病人，栓塞事件明显低于未服用他汀类药物的病人（12％比29％）。

口服抗凝药物和口服阿司匹林治疗未能明显降低栓塞事件。

作者认为这可能是由于他汀类药物对斑块的稳定作用。

因此，存在易损动脉粥样硬化斑块的病人应该考虑口服抗凝药物治疗，而斑块大小（>

4mm）对治疗决策的影响还不完全明确。

存在主动脉瓣膜病的病人，床医生不要长期应用维生素K拮抗剂抗凝治疗，除非病人存在其他抗凝治疗的适应证。

（2C级）

存在主动脉内易损动脉粥样硬化斑块并且食管内超声心动图发现斑块直径大于4mm的病人，应该口服抗凝药物治疗。

（四）

五、人工心脏瓣膜—机械性心脏瓣膜

所有类型的机械性瓣膜都需要预防性抗凝治疗。

应用St.Jude药物性双叶瓣的病人如果不进行预防性抗凝治疗效果差（主动脉瓣栓塞或血栓形成的发生率为12％/年，二尖瓣栓塞或血栓形成的发生率为22％/年）。

置换BjorkShiley球形盘壮瓣膜的病人，如果未进行预防性抗凝治疗或单独使用阿司匹林，血栓栓塞的发生率为23％。

通过目前已有的报告，应该进一步精确评价置换现代机械性心脏瓣膜的病人理想的INR水平。

在口服抗凝药物的基础上加用小剂量阿司匹林或其它抗血栓形成药物可能有益。

评价小剂量华法林的研究也在进行，尤其对于新型瓣膜。

目前报告的研究总体上局限在根据INR进行预防性抗凝治疗。

预防性抗凝治疗的绝大多数结果来自没有控制的非随机病例系列。

所给INR范围的有效性和安全性报告主要基于意向性治疗分析，而不是实际应用抗凝药物的治疗强度。

在一些重要的研究中，小于50％的INR达到靶目标范围。

如果不能严格控制INR加上事件发生时不能正确报告INR，意向性治疗分析可能会产生INR有效性和安全性的错误范围。

这些局限性削弱了以此为基础进行治疗推荐的制定。

它们也预示着在这一领域需要有进一步的研究。

前瞻性研究集中于置换不同类型和不同部位的人工瓣膜病人的危险因素分析，实际获得的抗凝水平，以及在哪种抗凝水平会发生并发症和提前预防并发症发生的办法。

关于瓣膜置换术后即刻应用肝素或低分子肝素的资料很少。

然而常规的临床实践是保证安全性的同时及早应用肝素或低分子肝素，并且持续用药至INR达到治疗范围两天。

在一个随访两周的208例置换人工瓣膜的病人系列中，Montalescot及其同事发现，低分子肝素比肝素能更快更可预测的达到治疗水平。

两组间主要出血事件相当。

肝素组有一例病人发生卒中，低分子肝素组没有卒中发生。

（1）St.Jude药物性双叶机械瓣膜

随机多中心研究GELIA（低强度抗凝治疗德国经验）共入选2848例病人，8061随访年。

证明口服抗凝药的强度（将病人随机分为3组，INR的靶目标范围分别是3.0～4.5，2.5～4.0，和2.0～3.5）对血栓栓塞和出血没有显著影响。

然而，3组间INR的靶范围存在重叠，并且经常有INR在靶范围之外的情况发生。

不能稳定口服抗凝药物是主要不良事件的强力预测因子。

失去心房的收缩对血栓栓塞的发生率有显著影响。

病人中的82％置换的是St.Jude药物性瓣膜，其中96％进行的是主动脉瓣置换，倘若病人是左心房不大的窦性心律患者，血栓栓塞最常发生于INR3.0～4.5组，而不是INR2.0～3.0组。

Cannegieter及其同事报告，在主动脉瓣，二尖瓣或者这两个瓣膜置换双叶瓣的病人，与INR较高组相比，INR在2.0～2.9组不良事件更少（出血或血栓栓塞）。

Arom及其同事在一个回顾性系列病例报告中指出，≥70岁的老年人置换St.Jude药物性主动脉瓣，在INR为1.8～2.5时血栓栓塞的发生率为0.7％/年。

病人仅在手术后第二年的随访中进行INR测定。

没有报告心房颤动的发生率。

Baudet及其同事报告在置换St.Jude药物性主动脉瓣的病人中，INR2.4～2.8之间时，血栓栓塞或瓣膜上血栓形成的发生率为1.06％/年。

Emery及其同事报告，估计INR在1.8～2.0之间时，观察到置换St.Jude药物性主动脉瓣的