仿制药处方工艺和验证注册.ppt

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LOGO中国仿制注册制中国仿制注册制中国仿制注册制中国仿制注册制剂处剂处方工方工方工方工艺艺研究技研究技研究技研究技术术要求、要求、要求、要求、验证验证涂家生，Ph.D.中国药科大学2011.11一、仿制药研究的基本原则v安全、有效和安全、有效和质量可控原量可控原则v等同性原等同性原则v仿品种而不是仿仿品种而不是仿标准原准原则CompanyLogo处方工方工艺研究的地位研究的地位药品质量控制的基础药品质量控制的基础安全有效质量可控的基础安全有效质量可控的基础处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究处方工艺研究质量研究质量研究稳定性研究稳定性研究CompanyLogo仿制制仿制制剂处方工方工艺研究的主要研究的主要问题v处方设计研究不充分v关键工艺环节缺乏研究和有效控制v工艺难于放大提升提升药品品质量量-仿制仿制药处方及工方及工艺研究的重点研究的重点CompanyLogo制制剂处方方筛选及工及工艺研究研究v化学化学药物制物制剂研究基本技研究基本技术指指导原原则所所论述述的制的制剂处方方筛选、制、制备工工艺研究的一般原研究的一般原则适用适用于仿制于仿制药制制剂。

加加强处方研究方研究加加强制制备工工艺研究研究v仿制仿制药制制剂的研究中有其独特的注意事的研究中有其独特的注意事项与要求与要求CompanyLogo处方研究方研究处方前研究方前研究v目的：

了解被仿制目的：

了解被仿制药的的处方方组成情况，成情况，为仿制仿制药与被仿制与被仿制药的的处方一致性提供直接依据。

方一致性提供直接依据。

v要求：

要求：

vA如果能如果能够获得被仿制得被仿制药的的处方，方，应提供被仿制提供被仿制药的的详细处方方组成及其来源，在成及其来源，在对该处方方进行合理性分析后作行合理性分析后作为处方方设计的依据。

的依据。

vB如果无法如果无法获得上市得上市药品的品的处方，方，应按按化学化学药物制物制剂研究基本技研究基本技术指指导原原则要求要求进行行详细的的处方前研究方前研究CompanyLogo处方研究方研究处方前研究方前研究v注意事注意事项：

v原料原料药选择除其除其质量要符合国家量要符合国家药品品标准要准要求外，求外，还需需观察具体察具体项目的目的检测数据，数据，择优选用用v辅料的料的选择除非有除非有证据据显示被仿制示被仿制药处方中方中使用了某些特殊使用了某些特殊辅料，否料，否则通常通常优先先选取安全性取安全性有保障的常用有保障的常用辅料，料，辅料的料的级别应符合符合给药途径途径的要求的要求CompanyLogo处方研究方研究处方方筛选v情况之一情况之一:

可可获得被仿品得被仿品详细处方、工方、工艺的信息上市的信息上市说明明书、药品品专利、利、PDRPDR、文献等、文献等重点关注重点关注:

-分析分析处方的合理性方的合理性;-重点考重点考虑原原辅料来源、料来源、规格的一致性格的一致性;-生生产设备、关、关键过程控制的一致性程控制的一致性;CompanyLogo情况之二情况之二:

可可获得被仿品得被仿品辅料的种料的种类,但用量未知但用量未知-重点了解重点了解,考察有关考察有关辅料各种料各种给药途径下合途径下合理用理用药的范的范围及依据及依据-进行用量行用量筛选优化研究化研究CompanyLogov情况之三情况之三:

处方工方工艺的信息未知或主要的的信息未知或主要的辅料需替代料需替代面面临较大的大的风险认识风险的来源认识风险的来源-原辅料来源不同原辅料来源不同原辅料质量不同原辅料质量不同处方组成不同处方组成不同制备工艺不同制备工艺不同产品质量不同产品质量不同CompanyLogov控制风险的手段-对原辅料的来源与质量严格控制-按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证-与被仿制产品进行关键考察项目的质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”-与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的“等效”CompanyLogo制制剂工工艺研究研究工工艺前研究前研究v对于已有国家于已有国家标准的制准的制剂注重于了解被仿制注重于了解被仿制药的制的制剂工工艺情况，情况，为制制剂工工艺一致一致性提供直接依据。

性提供直接依据。

v能能够获得被仿制得被仿制药的制的制剂工工艺应提供被仿制提供被仿制药的的详细的工的工艺过程及其来源，在程及其来源，在对该工工艺进行合理性分析后作行合理性分析后作为制制剂工工艺选择依据。

依据。

v无法无法获得被仿制得被仿制药的制的制剂工工艺按按药物制物制剂研究基本技研究基本技术指指导原原则要求，要求，进行行详细的的工工艺前研究。

前研究。

CompanyLogo制制剂工工艺研究研究工工艺研究研究v应参考参考药物制物制剂研究的技研究的技术指指导原原则，结合合剂型、原料型、原料药和和辅料料特点确定仿制特点确定仿制药生生产工工艺，通，通过详细的制的制剂工工艺研究以及研究以及验证，确定，确定工工艺的可行性。

即使有的可行性。

即使有证据据显示制示制剂工工艺与被仿制与被仿制药完全一致，也完全一致，也应提供全面的提供全面的验证资料以支持技料以支持技术转移的可行性。

移的可行性。

v确定工确定工艺参数参数时，评价指价指标除常除常规指指标外，重点指外，重点指标的的选择与与处方方筛选部分基本一致。

部分基本一致。

v制制剂处方和工方和工艺研究研究应达到工达到工业化生化生产规模。

申模。

申报资料中所提供的料中所提供的处方工方工艺应与与实际生生产的的处方工方工艺一致，其一致，其详细程度程度应能保能保证操作的可操作的可重重现性。

性。

质量研究、量研究、稳定性研究等均需采用中定性研究等均需采用中试以上以上规模模样品品进行。

行。

CompanyLogo仿制制仿制制剂的的验证注册注册相关法规药品注册管理办法（局令第28号）正文：

生产现场检查附件2：

制剂处方及工艺研究资料：

应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。

CompanyLogoSFDA发布的指导原则:

化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则CompanyLogo化学药品技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品注射剂基本技术要求（试行）多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）CompanyLogo国外技术指导原则的翻译和转化与原料及制备工艺相关8项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法无菌工艺验证资料的申报要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则CompanyLogo与制剂相关3项口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则CompanyLogo临床药理学方面的指导原则15项临床研究进程中相关的指导原则20项不同治疗领域的指导原则44项审评质量管理规范2项管理程序3项CompanyLogo中国药品注册通用技术文件v2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号）v2010年9月30日正式发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求（国食药监注2010387号）CompanyLogo有关事项的通知:

v一、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。

申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。

v二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。

v三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。

（一）按药品注册管理办法附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。

（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。

CompanyLogo化学药品CTD格式申报资料撰写要求vCTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）vCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）vCTD格式申报资料撰写要求（原料药）vCTD格式申报资料撰写要求（制剂）CompanyLogov各资料的基本要求:

综述资料应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、可控的申报资料为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等注意掌握-关键点CompanyLogo仿制药制备工艺研究与验证注册v原料药生产工艺和过程控制工工艺流程流程图/反反应方程式方程式工工艺描述描述生生产设备大生大生产的的拟定批量定批量CompanyLogo仿制药制备工艺研究与验证注册v物料控制物料控制v关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制v工艺验证与评价工艺验证与评价无菌原料无菌原料药：

工：

工艺验证方案和方案和验证报告告其他原料其他原料药：

工：

工艺验证方案和方案和验证报告告,或工或工艺验证方案、方案、验证报告和批生告和批生产纪录评价价简要介要介绍工工艺验证报告的主要内容，包括工告的主要内容，包括工艺验证的是的是时间、具体的生具体的生产线及地点、批次、及地点、批次、规模、那些关模、那些关键步步骤、对于哪些关于哪些关键工工艺参数参数进行了行了验证等必要的信息。

等必要的信息。

v生产工艺的开发生产工艺的开发CompanyLogo仿制药制备工艺研究与验证注册v制剂制剂生产工艺和过程控制工工艺流程流程图/反反应方程式方程式工工艺描述描述生生产设备大生大生产的的拟定批量定批量CompanyLogo仿制药制备工艺研究与验证注册v关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制v工艺验证与评价工艺验证与评价v无菌制无菌制剂和采用特殊工和采用特殊工艺的制的制剂：

工：

工艺验证方案和方案和验证报告，并告，并简述述验证方案，提供方案，提供验证结果摘要。

果摘要。

v其他制其他制剂:

工工艺验证方案和方案和验证报告告,或工或工艺验证方案、方案、验证报告和批告和批生生产纪录，说明是否提交上市后明是否提交上市后对前三批商前三批商业生生产批批进行行验证的承的承诺书v评价价简要介要介绍工工艺验证报告的主要内容，包括工告的主要内容，包括工艺验证的是的是时间、具体的生具体的生产线及地点、批次、及地点、批次、规模、那些关模、那些关键步步骤、对于哪些关于哪些关键工工艺参数参数进行了行了验证等必要的信息。

等必要的信息。

CompanyLogo仿制药研发流程仿制药研发流程v4、质量研究、质量研究v2、前期准备、前期准备v3、处方工艺研究、处方工艺研究v1、产品信息调研、产品信息调研v5、稳定性研究、稳定性研究v6、药理毒理研究、药理毒理研究v7、申报资料的撰写、整理、申报资料的撰写、整理v8、申报现场核查、申报现场核查v9、临床研究、临床研究v10、申报生产、申报生产CompanyLogo仿制药研发流程仿制药研发流程v1、产品信息调研、产品信息调研质量标准、工艺处方等。

v2、前期准备、前期准备

（1）参比制剂的采购；

（2）原料采购；（3）色谱柱及对照品采购；（4）辅料采购；（5）包材的采购（可放置中试之前）。

CompanyLogo仿制药研发流程仿制药研发流程

（1）原辅料及参比制剂的检验

（2）处方工艺摸索a）辅料相容性试验b）处方筛选（3）初步验证工艺a）三批小试b）样品检验c）确定处方工艺（4）中试生产及工艺验证a）中试批量b）中试生产c）工艺验证v3、处方工艺研究、处方工艺研究CompanyLogo仿制药研发流程仿制药研发流程

（1）质量研究项目的选择及方法初步确定

（2）质量标准的方法学验证a）质量标准的初步验证b）系统