8解热镇痛药和非甾体抗炎药药物化学.ppt

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第八章第八章解热镇痛药和解热镇痛药和非甾体抗炎药非甾体抗炎药药物化学药物化学药物化学药物化学配套光盘配套光盘配套光盘配套光盘背景介绍背景介绍解热镇痛药（解热镇痛药（antipyreticanalgesics）系指既能）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。

用。

非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）多有解热、镇痛作）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。

抗炎、抗风湿。

炎症的起因炎症的起因COX-1：

原生原生型酶型酶，功能是，功能是合成合成PG来调节来调节细胞的正常生细胞的正常生理活性，保护理活性，保护肾功能，对消肾功能，对消化道粘膜起保化道粘膜起保护作用护作用。

环氧化酶环氧化酶COX-2：

诱导型诱导型酶酶，在炎症部位，在炎症部位能被诱导，使其能被诱导，使其水平急剧升高，水平急剧升高，引起炎症组织中引起炎症组织中PG含量增加。

含量增加。

第一节第一节解热镇痛药解热镇痛药用用于于降降温温人体的适宜体温约人体的适宜体温约37C;前列腺素前列腺素（PG）合成抑制；治标不治本，合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；后体温升高，配合抗菌消炎药使用；用用于于镇镇痛痛解热镇痛药解热镇痛药镇痛药镇痛药作用机制作用机制COX抑制剂抑制剂阿片受体激动药阿片受体激动药适应证适应证牙痛、头痛、关牙痛、头痛、关节痛等钝痛节痛等钝痛创伤性剧痛和内创伤性剧痛和内脏痛脏痛副作用副作用胃肠道刺激胃肠道刺激耐受性和成瘾性耐受性和成瘾性氯丙嗪氯丙嗪阿司匹林阿司匹林药物类别药物类别抗精神病药抗精神病药解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药效应效应抑制体温调节抑制体温调节解热解热机制机制抑制体温调节中枢抑制体温调节中枢抑制抑制PGPG的合成和释放的合成和释放导致失灵导致失灵导致调定点上移导致调定点上移特点特点11环境温度低环境温度低降温降温只降发热体温只降发热体温11）环境温度越低，降温越显著）环境温度越低，降温越显著不降正常体温不降正常体温22）可降发热、正常体温）可降发热、正常体温22高温环境高温环境升温升温用途用途人工冬眠疗法（降温）人工冬眠疗法（降温）发热发热11水杨酸类水杨酸类22苯胺类苯胺类33吡唑酮类吡唑酮类副作用低副作用低解热镇痛无消炎作用解热镇痛无消炎作用副作用大副作用大按结构分类按结构分类按结构分类按结构分类水杨酸类水杨酸类发发发发现现现现-早早早早期期期期历历历历史史史史公元前公元前15世纪，希波世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛皮可以减轻疼痛18381838年，水年，水杨酸首次从杨酸首次从植物中提取植物中提取出来出来希波克拉底希波克拉底希波克拉底希波克拉底发发发发现现现现-水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸18751875年水杨酸钠作为在临床年水杨酸钠作为在临床上使用，胃肠刺激大上使用，胃肠刺激大18861886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床18531853年，乙酰水杨酸被合成年，乙酰水杨酸被合成FelixHoffmann189818601860年，年，法国人法国人KolbeKolbe合成水杨酸合成水杨酸1899年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为取商品名为Aspirin发现发现发现发现解热镇痛药解热镇痛药结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造结结构构2-2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸理化性质理化性质乙醇易溶乙醇易溶、氯仿、乙醚、氯仿、乙醚溶解；溶解；水微溶水微溶；溶于氢；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液氧化钠和碳酸钠水溶液（弱酸性（弱酸性pKapKa3.493.49）结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林3、水解性、水解性水解速度：

酚酯水解速度：

酚酯醇酯醇酯邻助作用加速水解邻助作用加速水解P245水解产物易氧化水解产物易氧化结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林颜色鉴别颜色鉴别紫堇色紫堇色现象鉴别现象鉴别结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林密闭、避光、干燥和阴凉处密闭、避光、干燥和阴凉处存储条件存储条件结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林合成方法合成方法可能引入的杂质有哪些？

可能引入的杂质有哪些？

v水杨酸水杨酸引入特殊杂质及检查紫堇色紫堇色引入杂质及检查多种酯类多种酯类不溶不溶引入杂质v是引起引起哮喘是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，荨麻疹的过敏原物质，v限量控制在限量控制在0.003%以下。

以下。

结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合成成体内代谢体内代谢药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林体内代谢体内代谢结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林药效药效解热镇痛（解热镇痛（0.3-0.4g/片片/3次）次）炎症（炎症（3-4g/片片/4次）次）抗血栓抗血栓（25-100mg/d/1次次）预防结肠癌预防结肠癌副作用副作用胃粘膜刺激，甚至胃和十胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡（二指肠溃疡（原因？

原因？

）心脑血管事件是全球首要死亡原因心脑血管事件是全球首要死亡原因心脑血管事件是全球首要死亡原因心脑血管事件是全球首要死亡原因20022002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）年全球因各种原因死亡人数对比（万人）暴暴力力自自伤伤卒卒卒卒中中中中交交通通事事故故结结核核冠冠冠冠心心心心病病病病HIV/AIDS高高血血压压心心脏脏病病糖糖尿尿病病气气管管、支支气气管管、肺肺病病下下呼呼吸吸道道感感染染慢慢性性气气道道阻阻塞塞性性疾疾病病卒卒卒卒中中中中冠冠冠冠心心心心病病病病1559岁岁60岁以上岁以上78.3万万133.2万万468.9万万582.5万万WHO统计数据统计数据,http:

/www.who.int/en/上医医未病之病上医医未病之病上医医未病之病上医医未病之病重在预防重在预防重在预防重在预防美国哈佛大学的一项研究显示，采用包括阿司匹林美国哈佛大学的一项研究显示，采用包括阿司匹林在内的措施改善高危因素：

在内的措施改善高危因素：

一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施85%75%Majidezzati.Lancet,2003循证医学证据最充分的药物之一循证医学证据最充分的药物之一v超过超过200个大规模随机临个大规模随机临床对照研究床对照研究v参与人数超过参与人数超过200000人人v安全性可靠：

经过安全性可靠：

经过110年年临床应用验证临床应用验证v世界各国指南一致推荐阿世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防司匹林用于血管事件预防美国新闻周刊美国新闻周刊80年代封面新闻：

阿司匹林，神奇的药物年代封面新闻：

阿司匹林，神奇的药物全世界各国指南均推荐阿司匹林全世界各国指南均推荐阿司匹林全世界各国指南均推荐阿司匹林全世界各国指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件用于预防心脑血管事件用于预防心脑血管事件用于预防心脑血管事件欧洲心脏病协会欧洲心脏病协会美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国医师学会美国医师学会欧洲动脉粥样欧洲动脉粥样硬化协会硬化协会美国心脏病学会美国心脏病学会中华医学会中华医学会美国心脏协会美国心脏协会欧洲高血压协会欧洲高血压协会确切的疗效确切的疗效AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ,2002,324:

71-86阿司匹林使严重血管事件风险下降约阿司匹林使严重血管事件风险下降约1/4阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约1/3阿司匹林使非致死性卒中风险下降约阿司匹林使非致死性卒中风险下降约1/4阿司匹林使血管性死亡风险下降约阿司匹林使血管性死亡风险下降约1/6预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳10年心血管事件风险为年心血管事件风险为10的人群，每预防的人群，每预防1例事件费用阿司匹林最低例事件费用阿司匹林最低Coronaryheartdiseaseprevention:

insightsfrommodellingincrementalcosteffectiveness,BMJ,327,1264604020阿司匹林阿司匹林基本基本降压治疗降压治疗强化强化降压治疗降压治疗他汀他汀氯吡格雷氯吡格雷预预防防一一例例心心血血管管事事件件费费用用（1000英镑）英镑）3.512.618.360.161.4推动阿司匹林广泛使用，从我做起推动阿司匹林广泛使用，从我做起“一天一片阿司匹林，一天一片阿司匹林，可以提高美国人民可以提高美国人民的素质的素质”1985年美国卫生部部长年美国卫生部部长玛格丽特玛格丽特.赫克勒赫克勒“我做到了，你呢？

我做到了，你呢？

”预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳10年心血管事件风险为年心血管事件风险为10的人群，每预防的人群，每预防1例事件费用阿司匹林最低例事件费用阿司匹林最低Coronaryheartdiseaseprevention:

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羧基的修饰：

成盐、酰胺、酯成盐、酰胺、酯赖氨匹林赖氨匹林贝诺酯贝诺酯结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林苯环的修饰苯环的修饰活性为阿司匹林的四倍，胃刺活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌可用于关节炎、术后疼痛、癌痛痛二氟尼柳二氟尼柳苯胺类苯胺类18861886年年发现乙酰苯胺（退热冰），具很强发现乙酰苯胺（退热冰），具很强发现乙酰苯胺（退热冰），具很强发现乙酰苯胺（退热冰），具很强的解热镇痛作用，但其毒性太大，的解热镇痛作用，但其毒性太大，的解热镇痛作用，但其毒性太大，的解热镇痛作用，