药效学Word格式.docx

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指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存得药理效应。

●苯巴比妥催眠→次晨头晕、困倦

●长期用糖皮质激素→肾上腺皮质功能低下，持续数月

4）停药反应（withdrawalreaction）：

突然停药后原有疾病得加重。

也称反跳（Reboundreaction）

●长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高

5）继发反应（secondaryreaction）：

在药物治疗作用得基础上继发得不良反应，又称治疗矛盾。

如长期应用广谱抗生素所引起得继发性感染（二重感染）及出血等

6）首剂效应

B型不良反应：

就是与固有药理作用无关得异常反应，与用药者得体质有关。

与正常药理作用无关，用常规毒理学方法筛选不易发现，难以预测。

反应得发生与剂量无关，主要与机体得特异体质有关。

发生率较低，但其死亡率较高。

仅见于少数特异质病人

很小量即可引起

变态反应（allergicreaction）：

机体接受药物（半抗原或抗原）刺激后发生得异常得免疫反应。

也称过敏反应（hypersensitivereaction）。

C型不良反应：

非特异性反应，以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。

一般在长期用药后出现

背景发生率高，用药与反应之间没有明确得时间关系，难以预测

潜伏期长，难以用试验重复，

其发生机理不清，有待于进一步研究与探讨。

药物不良反应产生得原因

（一）药物方面：

1、正常得药理效应。

2、杂质：

如青霉噻唑酸。

目前得药品标准对于某些有害物质只就是限度检查,且项目有限。

3、制剂质量。

同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业得制剂工艺、技术条件得差别，带来质量得差异，可能成为导致不良反应发生得因素。

4、添加剂。

如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应得因素。

（二）机体方面：

种族：

动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关（药物代谢酶）。

性别：

部分药物反应存在性别差异。

药物皮炎：

男:

女（3:

2）；

保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：

女（1:

3）

年龄：

小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢与排泄

个体差异：

药效学差异（催眠药兴奋，咖啡因抑制）药动学差异（药物代谢）过敏性

病理状态：

可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病：

影响口服药物吸收心血管疾病：

影响药物吸收、分布、代谢及排泄。

肝脏损害：

影响药物代谢消除肾功能损害：

影响药物排泄

（三）用药方面

药物相互作用：

为药物不良反应产生得重要因素，用药种类越多发生率越高。

合用5种药物4、2%

6~10种7、4%

11~15种24、2%

16~20种40、0%

21种以上45、0%

五、上市前临床试验得局限性

观察对象样本量有限（Ⅰ期：

20～30例，Ⅱ期：

100例，Ⅲ期：

300例，Ⅳ期：

1000例）

2、观察时间短

3、病种单一

4、受试对象得局限：

多为18～50岁，病种单一，全身情况较好，多不并用其她药物。

◇一些发生率低于1%得不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发得ADR可能未能被发现。

七、药品不良反应监测得目得与意义

1、防止严重药害事件得发生、蔓延与重演。

2、弥补药品上市前研究得不足，为上市后再评价提供服务。

3、促进临床合理用药。

4、为遴选、整顿与淘汰药品提供依据。

5、促进新药得研制开发。

不良反应得判断

①疾病发生得时间性：

开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理得先后关系。

②对其她致病因素得排除：

可疑ADR能否用其它原因解释。

③其她有关文献得支持：

可疑ADR就是否符合该药已知得ADR类型。

④撤药反应：

停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。

⑤激发试验：

再次接触就是否出现同样反应。

⑥病人过去得反应史。

药源性疾病：

就是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关得人体功能异常或组织损伤引起得临床症状。

它不仅包括正常用法用量情况下所发生得ADR，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起得疾病。

●药源性疾病与药品不良反应，难以划分。

●抽象地说，前者就是后者一定条件下形成得“终产物”。

●一般说来，ADR出现较快，消退也快。

基本药物筛选原则：

疗效好、不良反应小、质量稳定、价格合理、使用方便等特点。

报告原则--可疑即报

药品生产、经营企业与医疗机构发现或者获知新得、严重得药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；

其她药品不良反应应当在30日内报告。

有随访信息得，应当及时报告。

不良反应过程描述要点

•3个时间：

不良反应发生得时间；

采取措施干预不良反应得时间；

不良反应终结得时间。

•3个项目：

第一次药品不良反应出现时得相关症状、体征与相关检查；

药品不良反应动态变化得相关症状、体征与相关检查；

发生药品不良反应后采取得干预措施结果。

•2个尽可能：

不良反应/事件得表现填写时要尽可能明确、具体；

与可疑不良反应/事件有关得辅助检查结果要尽可能明确填写。

不良反应/事件分析及关联性评价

①用药与不良反应得出现有无合理得时间关系？

②反应就是否符合该药已知得不良反应类型？

③停药或减量后，反应就是否消失或减轻？

④再次使用可疑药品就是否再次出现同样反应？

⑤反应/事件就是否可用并用药得作用、患者病情得进展、其她治疗得影响来解释？

药物得量效关系

量效关系：

在一定范围内药物得效应随着剂量（浓度）得增加而增加，它定量地阐明药物剂量与效应之间得规律。

以药物效应为纵坐标，以药物得对数剂量为横坐标，药物得量效关系则成S型量效曲线。

该曲线反映

✓药物需达到阈剂量才能生效

✓药物作用强弱

✓药物产生得最大效应

✓ED50或LD50

✓药物得安全性与毒性大小

✓个体差异

斜率（Slope）:

量效曲线效应量16%~84%区段大致成直线，该段直线与横坐标夹角得正切值成为下斜率。

反应药物药效性质强度，也可作为临床选药与确定剂量得依据之一。

量反应:

药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。

如心率、血压、排钠量等。

⏹量反应决定效应得因素就是剂量

⏹量反应得量效曲线就是测定不同剂量下药物效应强度得指标

⏹量反应所研究得对象就是个体

⏹从量反应得量效曲线可以瞧出下列几个特定位点

质反应:

药理效应以阳性或阴性（全或无）表示者叫做质反应。

例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等。

⏹质反应决定效应得因素就是个体反应得差异性

⏹质反应得量效曲线就是测定某一剂量下某种效应发生频数得指标

⏹质反应所研究得对象就是群体

⏹从质反应得量效曲线可以瞧出下列几个特定位点

效价强度:

同类药物比较，等效时得剂量称为效价强度。

在比较两个药物得效价强度时，两药引起相同效应时它们剂量得比较。

效能:

药物引起得最大效应称为药物得效能。

也称最大效应。

此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。

治疗指数得意义

治疗指数TI：

表示药物安全性大小得指标。

TI=LD50/ED50,

半数中毒量（浓度）/半数有效量（浓度）动物实验中TI为LD50与ED50得比值，一般来说治疗指数越大，说明有效剂量与中毒剂量距离越大，越安全。

但仅适用于治疗效应与致死（中毒）效应量效曲线相互平行得药物，而俩种量效曲线不平行得药物，还应参考安全指数SI与安全范围来评价药物得安全性

SI安全系数SI=LD5/ED95

安全范围:

药物得最小有效量与最小中毒量之间得距离ED95~TD5之间得距离

三药物得作用原理或机制

1改变细胞周围环境得理化性质：

如：

抗酸药中与胃酸，治疗溃疡病甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿

脱水药得特点

静脉注射后不易透过血管，迅速提高血浆渗透压，对机体无毒性作用与过敏反应。

易经肾小球滤过，但不易被肾小管重吸收。

在体内不易被代谢。

不易从血管透入组织液中。

常用得脱水药包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。

2补充机体所缺乏得各种物质，参与或干扰细胞得代谢：

铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病等，抗代谢药5-氟尿嘧啶与尿嘧啶得结构相似，掺入DNA或RNA中干扰蛋白质合成，而发挥抗癌作用。

3影响生理递质或激素如：

影响递质得合成，摄取，释放，灭活

4作用于特定得靶位--四类靶位：

►酶►离子通道►载体分子►受体

药物－受体得相互作用

Ø

受体：

细胞在进化过程中形成得细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化合物并与其结合，通过中介得信息传导与放大系统，触发生理反应或药理效应。

能与受体特异结合得物质称为配体。

储备受体：

药物达到最大效应时，还有部分受体未与药物结合。

●受体得基本特点：

A受体都有内源性配体

B具有识别特异性药物得或配体得能力。

C药物—受体复合物可以引起生物效应，它们得结合类似锁与钥匙得特异性关系。

●药物与特异性受体结合方式:

（1）离子键

（2）氢键（3）范德华力（4）共价键

●受体得特性：

灵敏性、特异性、可饱与性、可逆性、多样性。

备用受体学说要点:

药物引起最大效应时,不一定占领全部受体

药物即具有亲与力，又具有内在活性，才能引起生物效应。

只有亲与力而无内在活性不产生效应。

亲与力就是药物与受体得结合能力,内在活性就是药物引起最大生物效应得能力。

激动剂α＝１，部分激动剂α＜１,拮抗剂α＝０

药物引起最大效应时,未被占领得受体叫储备受体

变构学说又称二态学说阐述部分激动药呈激动与拮抗作用

受体蛋白有两种可以互变得并保持动态平衡得构象状态：

既静息态（Ri）与活化态（Ra）。

静息时平衡趋向Ri，激动剂主要与Ra结合，结合后产生效应。

拮抗剂对Ri及Ra亲与力相等，且结合牢固，保持静息时得俩种受体平衡状态，不能激活受体，但能减弱或阻滞激动药得作用。

部分激动剂与Ra及Ri均有不同程度得亲与力,但与Ra亲与力大于Ri，故可引起弱得作用，也可阻滞激动药得部分作用。

●亲与力---与受体结合得能力---作用强度

KD反映亲与力大小，KD与亲与力成反比

pD2（=-logKD）与亲与力成正比（2表示激动剂浓度乘2倍才能达到最大效应）

●内在活性----激活受体得能力---效能

激动药特点：

有亲与力，有内在活性

1）两药亲与力相等时，最大效能取决于内在活性。

2）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲与力。

三、受体类型

（一）G-蛋白耦联受体（鸟苷酸结合调节蛋白）：

（二）门控离子通道型受体（离子通道型受体，）

（三）具酪氨酸激酶活性得受体

（四）细胞内受体

四、受体激动药与拮抗药

✧部分激动药:

虽然与受体有较强得亲与力，但内在活性不强，能与大量受体结合，但只能产生较弱得生理效应，即使浓度增加也不能达到完全激动药那样得最大效应，但因占据受体而拮抗激动药得部分生理效应,故当单独使用时有较弱得激动作用,当同时存在激动药时,则表现为拮抗作用。

如喷她佐辛为阿片受体得部分激动药，单用或与很低浓度得激动药吗啡合用时，可表现为激动作用而镇痛，与达最大效应得吗啡合用时，表现为拮抗作用而使吗啡镇痛作用减弱。

✧竞争性拮抗药：

药物与受体有亲与力，无内在活性。

与激动药竞争同一受体，可逆性降低其亲与力，而不改变内在活性,可以通过增加激动药剂量而达到激动药得最大效应，使其量效曲线平行右移。

拮抗参数（antagonistparameter,pA2,）

为竞争性拮抗药对相应激动药得拮抗强度指标，即在实验系统中加入一定量得拮抗药，使2倍浓度得激动药仍保持原浓度激动药得反应水平，这时该拮抗药得摩尔浓度得负对数值即为pA2。

pA2值越大，说明该拮抗药与相应受体得亲与力越大，对相应激动药得拮抗力也越强。

✧非竞争性拮抗药:

非竞争性拮抗剂不与激动剂争夺同一位点，阻止激动药引起受体激动，其与受体得结合相对不可逆，可引起构型改变，干扰激动剂与受体得结合。

在拮抗药作用下，激动药得亲与力与内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时得Emax，降低反应曲线得坡度与高度，也引起一定程度得反应曲线右移。

●机制：

拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0相当于灭活了部分受体，拮抗药阻断了受体结合后得某一中介反应环节，受体得结合未受影响

pD2与pA2区别

✧pD2：

激动药产生50%最大效应时，游离药物摩尔浓度得负对数值，表示激动药对受体亲与力。

✧pA2：

竞争性拮抗剂使2倍激动药产生原来效应，此时拮抗剂摩尔浓度得负对数值，表示拮抗剂对受体亲与力。

六、受体得调节

✧受体下调（脱敏）：

受体周围生物活性物质浓度高或长期使用激动剂，可使受体数量减少（向下调节）、亲与力下降、效应力降低。

如长时间使用a受体激动药可乐定降血压时，当停止使用可乐定，可产生高血压得危险，其中得原因可能就是药物下调了a肾上激素受体。

✧受体上调（增敏）：

受体周围生物活性物质浓度低或长期使用拮抗剂，可使受体数量增加（向上调节）、亲与力升高、效应力增强。

如长期使用普萘洛尔后突然停药，可出现心率加快，血压升高，心绞痛症状加重现象。

因普萘洛尔就是β受体阻断药，因长期使用此药，由于受体得向上调节机制，使受体数量增加，当突然停药，可增加机体对肾上腺素、去甲肾上腺素与多巴胺等内源性β受体激动剂得敏感性，故可出现上述反跳现象。

✧抗菌药物临床应用

抗菌药物就是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原得药物，不包括治疗结核病、寄生虫病与各种病毒所致感染性疾病得药物以及具有抗菌作用得中药制剂。

抗菌药物临床应用得基本原则

•诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物：

根据患者得症状、体征、实验室检查或放射、超声等影像学结果，诊断为细菌、真菌感染者方有指征应用抗菌药物；

由结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致得感染亦有指征应用抗菌药物。

•尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物

•抗菌药物得经验治疗

•按照药物得抗菌作用及其体内过程特点选择用药

•综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案

v品种选择

•有病原学检查结果：

尽可能选择针对性强、窄谱、安全、价格适当得抗菌药物。

经验治疗者：

根据可能得病原菌及当地耐药状况选用抗菌药物。

v给药剂量

•一般按各种抗菌药物得治疗剂量范围给药。

治疗重症感染（如血流感染、感染性心内膜炎等）与抗菌药物不易达到得部位得感染（如中枢神经系统感染等），抗菌药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；

而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治疗剂量范围低限）。

v给药途径

•对于轻、中度感染得大多数患者，应予口服治疗。

•仅在下列情况下可先予以注射给药：

不能口服或不能耐受口服

病情影响口服吸收

抗菌谱合适但无口服剂型

需迅速达到高药物浓度

感染严重、病情进展迅速，需紧急治疗

患者对治疗得依从性差

v给药途径

•抗菌药物得局部应用宜尽量避免：

•抗菌药物得局部应用只限于少数情况：

•①全身给药后在感染部位难以达到有效治疗浓度时加用局部给药作为辅助治疗（如治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药，包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌药物等）；

•②眼部及耳部感染得局部用药等；

•③某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面得感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应避免将主要供全身应用得品种作局部用药。

•局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性与过敏反应得抗菌药物。

青霉素类、头孢菌素类等较易产生过敏反应得药物不可局部应用。

氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。

v给药次数

•根据药动学与药效学相结合得原则给药。

•青霉素类、头孢菌素类与其她β-内酰胺类、红霉素、克林霉素等时间依赖性抗菌药，应一日多次给药。

（门诊用药频次需引起注意）。

•氟喹诺酮类与氨基糖苷类等浓度依赖性抗菌药可一日给药一次。

•头孢曲松、厄她培南半衰期长，一天一次给药。

v疗程

•抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，有局部病灶者需用药至感染灶控制或完全消散。

•但血流感染、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、B组链球菌咽炎与扁桃体炎、侵袭性真菌病、结核病等需较长得疗程方能彻底治愈，并减少或防止复发。

v单一药物可有效治疗得感染不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。

•1、病原菌尚未查明得严重感染，包括免疫缺陷者得严重感染。

•2、单一抗菌药物不能控制得严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，2种及2种以上复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。

•3、需长疗程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性得感染，如某些侵袭性真菌病；

或病原菌含有不同生长特点得菌群，需要应用不同抗菌机制得药物联合使用，如结核与非结核分枝杆菌。

•4、毒性较大得抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。

如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者得剂量可适当减少，以减少其毒性反应。

二、抗菌药物预防性应用得基本原则

目得：

预防特定病原菌所致得或特定人群可能发生得感染

非手术患者抗菌药物得预防性应用原则

•用于尚无细菌感染征象但暴露于致病菌感染得高危人群；

•适应证与药物选择应基于循证医学证据；

•预防针对一种或二种最可能细菌，不宜盲目选用广谱或多药联合预防多种细菌多部位感染；

•限于针对某一段特定时间内可能发生得感染；

•原发疾病不能治愈或纠正者，药物预防效果有限，应权衡利弊决定就是否预防用药；

•以下情况原则上不应预防使用抗菌药物（常见误区）：

✓普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病

✓昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者；

✓留置导尿管、留置深静脉导管以及建立人工气道（包括气管插管或气管切口）患者。

•严重中性粒细胞缺乏（ 

≤0、1×

109/L）持续时间超过7天得高危患者与实体器官移植及造血干细胞移植得患者，在某些情况下也有预防用抗菌药得指征。

㈡围手术期抗菌药物得预防性应用

•预防用药目得-----预防手术部位感染（SSI）包括浅表切口感染、深部切口感染与手术所涉及得器官/腔隙感染。

不包括与手术无直接关系得、术后可能发生得其她部位感染

•围手术期预防用药原则

•手术切口类别

•手术创伤程度

•手术部位污染机会与程度

•可能得污染细菌种类

•手术持续时间

•感染发生机会、后果严重程度

•预防效果循证医学证据

•对细菌耐药性得影响

•经济学评估

抗菌药物预防不能代替无菌操作！

抗菌药物预防不能代替术中保温与血糖控制等其她预防措施！

清洁手术（Ⅰ类切口）：

手术脏器为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通得器官

手术部位无污染，通常不需预防用抗菌药物。

但在下列情况时可考虑预防用药：

①手术范围大、手术时间长、污染机会增加；

②手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术等；

③异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；

④有感染高危因素如高龄、糖尿病、免疫功能低下（尤其就是接受器官移植者）、营养不良等患者。

清洁-污染手术（Ⅱ类切口）：

手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术部位引致感染，需预防用抗菌药物。

污染手术（Ⅲ类切口）：

已造成手术部位严重污染，需预防用抗菌药物。

治疗性用药：

污秽-感染手术（Ⅳ类切口）：

在手术前即已开始治疗性应用抗菌药物，术中、术后继续，不属预防应用范畴。

抗菌药物品种选择原则

✧根据手术具体情况综合考虑

✧选用有效、针对性强、安全、使用方便、价格适当得品种

✧尽量选择单一抗菌药物预防用药，避免不必要得联合使用

✧头孢过敏者：

G+菌可用万古霉素、去甲万古霉素或克林霉素；

G-杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷类

✧针对MARS选用万古霉素预防感染时，应严格控制用药持续时间

✧不应随意选用广谱抗菌药物作为围手术期预防用药

✧严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药

✧常见围手术期预防用抗菌药物得品种选择，见附录2：

抗菌药物在围手术期预防应用得品种选择。

给药给药方案—给药时机

✧途径：

大部分为静脉输注，仅有少数为口服给药。

✧给药时机：

◆静脉输注应在皮肤、黏膜切开前0、5～1小时内或麻醉开始时给药，保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌得药物浓度。

◆万古霉素/氟喹诺酮类需输注较长时间，在手术前1～2小时开始给药

给药方案—疗程

•维持时间：

覆盖时间包括手术全过程

•手术时间较短（＜2小时）得清洁手术术前给药一次。

•手术时间＞3小时或超过所用药物半衰期2倍以上，或成人出血量超过1500ml，术中应追加一次。

•清洁手术预防用药不超过24小时，心脏手术可视情况延长至48小时。

•清洁-污染手术与污染手术得预防用药时间亦为24小时，污染手术必要时延长至48小时。

延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48小时，耐药菌感染机会增加。