11时辰药理学与临床合理用药.ppt

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第十三章第十三章时辰药理学与临床合理用药时辰药理学与临床合理用药Chronopharmacologyandclinicalrationaladministration2吗啡啡15：

00给药镇痛作用最弱痛作用最弱21：

00给药镇痛作用最痛作用最强强。

赛赓定定抗抗组胺作用在胺作用在7：

00给药，疗效可持效可持续1517h，19：

00给药则只能只能维持持68h。

给药时间与与疗效有密切关系效有密切关系3哌替替啶o早晨早晨6：

00肌注，比晚上肌注，比晚上18：

0023：

00肌注的肌注的药物吸收率高出物吸收率高出3.5倍。

倍。

o6：

00肌注肌注药物的半衰期物的半衰期为6.46h1.97h、总清除清除率率为605236ml/min。

o18:

0023:

00肌注肌注药物的半衰期物的半衰期为3.46h0.8h、总清除率清除率为1029226ml/min。

药物物动力学随力学随“生物生物节律律”发生周期性生周期性变化化4o消炎痛消炎痛19：

00服服药的达峰的达峰时间比比7：

00服服药的达峰的达峰时间延延长40。

o青霉素青霉素皮皮试每日每日节律律为，阳性反，阳性反应率在率在7：

0011：

00最低，最低，23：

00最高。

最高。

o胰胰岛素素糖尿病病人糖尿病病人对胰胰岛素的敏感素的敏感时间在在4：

00左右，左右，若此若此时给予最低用量，可予最低用量，可获得得满意的意的疗效。

效。

o强强心心甙心心脏病人病人对强强心心甙的敏感性以的敏感性以4：

00时为最高，最高，比其他比其他时间用用药高出高出40倍。

倍。

药物的感受性随物的感受性随“生物生物节律律”发生周期性生周期性变化化什么是时辰药理学什么是时辰药理学这个概念什么时候提出的这个概念什么时候提出的?

对医对医/药学有什么指导意义药学有什么指导意义?

怎么指导临床合理用药怎么指导临床合理用药?

Question概概述述时辰药理学时辰药理学又称为时间药理学又称为时间药理学u20世纪世纪50年代开始研究的一门年代开始研究的一门边缘学科边缘学科u70年代年代-医学界所重视医学界所重视u近近20年来年来,研究比较活跃研究比较活跃,并得到迅速发展并得到迅速发展一、发展史一、发展史二、二、ChP概概念念时辰药理学时辰药理学（Chronopharmacology,ChP）又称时间药理学又称时间药理学?

药物药物机体机体机体的各种机体的各种机能活动机能活动、生长繁殖生长繁殖及及某些某些细微的形态结构细微的形态结构，随着，随着时间推时间推移移而出现的而出现的有有规律性规律性的的改变改变.生物节律生物节律/生物周期生物周期研究研究药物药物和和机体内源性机体内源性生物节律生物节律关系的科学关系的科学?

Question1.什么是生物节律？

什么是生物节律？

2.有哪些形式有哪些形式?

3.生物节律怎么影响药物作用生物节律怎么影响药物作用?

2.生物节律或生物周期生物节律或生物周期概概念念1.概念概念机体的机体的某些某些机能活动机能活动生长繁殖生长繁殖细微的形态结构细微的形态结构规律性变化规律性变化2.生物节律的形式生物节律的形式长时程节律（如月经周期）中时程节律（24小时昼夜节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）近年节律性：

冬眠、洄游、迁徙生物钟中枢：

下丘脑的视交叉上核（SCN）99光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件外界光刺激信号如何传到生物中枢视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）生物钟特点1010谷氨酸（glutamate,Glu）是RHT的主要神经递质生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移.生物钟特点1111常见的昼夜节律睡眠觉醒的昼夜节律体温、血压和心率的昼夜节律：

体温、心率：

昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。

血压：

收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。

1212常见的昼夜节律单胺类递质的昼夜节律：

脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。

1313血液，尿液、唾液成分的昼夜节律血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；1414血液，尿液、唾液成分的昼夜节律总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:

008:

00，而峰值在正午到傍晚。

1515内分泌具有昼夜节律各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。

人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。

16161.不同形式的生物节律对疾病的发生不同形式的生物节律对疾病的发生发展及转归发展及转归有影响否有影响否?

怎么影响怎么影响?

2.生物节律生物节律对药物对药物作用有影响否作用有影响否?

什么什么影响影响?

Question生物节律生物节律影响影响3.生物节律、生物节律、机体功能机体功能、药物作用的关系、药物作用的关系疾病的疾病的发生、发展及转归发生、发展及转归人体人体生理功能生理功能胆汁分泌胆汁分泌高峰高峰夜晚夜晚心肌缺血心肌缺血上午上午612时最明显时最明显心源性猝死与心肌梗死心源性猝死与心肌梗死最易发生在最易发生在?

COX活性活性凌晨最高凌晨最高Question1.不同时间给药，其疗效存在差异不同时间给药，其疗效存在差异？

2.不同时间给药不同时间给药,药物吸收药物吸收分布分布代谢代谢排泄有影响否排泄有影响否?

胆绞痛胆绞痛峰值峰值?

风湿性关节风湿性关节痛痛峰值峰值?

上午上午上午上午771111时时时时夜晚夜晚夜晚夜晚凌晨凌晨凌晨凌晨Summary药物药物CPh疾病发生、发展及转归疾病发生、发展及转归人体生理机能人体生理机能药动学药动学药效学药效学不良反应不良反应生物节律生物节律QuestionCPh的意义？

的意义？

CPh的研究内容？

的研究内容？

1.根据根据时辰药理学时辰药理学选选择最佳给药时间择最佳给药时间以以充分调动充分调动人体积极的人体积极的抗病因素抗病因素，使药物治疗，使药物治疗适应适应机体节律机体节律时辰药理学对医药学的指导意义时辰药理学对医药学的指导意义发挥发挥最佳疗效最佳疗效避免或减少避免或减少不良反应不良反应诱导诱导紊乱的人体节律紊乱的人体节律恢复正常恢复正常2.2.为评价为评价为评价为评价药物制剂药物制剂药物制剂药物制剂的的的的时间生物利用度时间生物利用度时间生物利用度时间生物利用度提供依据提供依据提供依据提供依据33.为阐明药物疗效和毒性反应为阐明药物疗效和毒性反应为阐明药物疗效和毒性反应为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制随时间变化的机制随时间变化的机制随时间变化的机制提供依据提供依据提供依据提供依据时辰药理学的主要研究内容时辰药理学的主要研究内容时辰药动学时辰药动学（chronopharmacokinetics）机体机体的的生物节律生物节律对对药物体内过程药物体内过程的影响的影响时辰药效学（时辰药效学（chronopharmacodynamics）研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即用，即时辰药效学时辰药效学。

药物理化性质、生物膜面积与结构药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液胃酸分泌、胃液pH值值胃肠道血流量胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空胃肠蠕动、胃排空节律性节律性一、机体节律性对药物吸收的影响一、机体节律性对药物吸收的影响时辰药动学时辰药动学口服口服影响药物吸收因素影响药物吸收因素细胞膜两侧细胞膜两侧浓度差浓度差药物药物脂溶性脂溶性药物药物解离度解离度胃酸胃酸上午上午10开始开始分泌分泌晚上晚上10点高峰点高峰饭后增加饭后增加Question不同时间给药不同时间给药,吸收不同吸收不同?

多数多数脂溶性脂溶性药物药物一般一般清晨清晨清晨清晨吸收比吸收比傍晚傍晚傍晚傍晚为为佳佳保持疗效：

？

保持疗效：

？

早上早上Tmax晚上晚上Tmax早上早上Cmax晚上晚上Cmax机体节律性影响药物吸收机体节律性影响药物吸收晚上晚上酌情加量酌情加量水溶性药物受胃肠水溶性药物受胃肠pH影响较大，影响较大，不遵守不遵守以上规律以上规律其它给药途径其它给药途径亦存在药物吸收的亦存在药物吸收的时辰差异时辰差异如如：

哌替啶：

哌替啶6:

0010:

00吸收差吸收差18:

3023:

00吸收好（吸收好（3.5倍）倍）吗吗啡啡15:

00吸收最差，效果吸收最差，效果最弱最弱,21:

00吸收最好，效果最好吸收最好，效果最好Tmax早早Cmax早早Tmax晚晚Cmax晚晚早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向机体节律性影响药物吸收机体节律性影响药物吸收Summary不同时间点或时间段给药不同时间点或时间段给药，药物，药物Tmax、Cmax和和AUC不同，产生的不同，产生的药效亦就不同。

药效亦就不同。

二、二、机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响Question影响药物分布的因素有哪些影响药物分布的因素有哪些?

药物与药物与血浆蛋白血浆蛋白的结合的结合组织器官的血流量组织器官的血流量体液体液pH值及药物的解离度值及药物的解离度药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力体内屏障体内屏障昼夜节律性昼夜节律性二、二、机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响峰值峰值-16:

00峰值峰值-8:

00谷值谷值-4:

00谷值谷值-4:

00血浆蛋白血浆蛋白含量及其生物活性含量及其生物活性具有具有昼夜节律昼夜节律血浆游离药物浓度血浆游离药物浓度血浆蛋白含量血浆蛋白含量及生物活性及生物活性血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率上午高上午高夜间低夜间低下午高下午高夜间低夜间低？

健康成人健康成人老年人老年人血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响结合率结合率80%，表观分布容积表观分布容积小小的药物，血浆蛋白的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将结合率的昼夜节律变化将明显影响明显影响其治疗效果其治疗效果Question1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率析血浆蛋白结合率80%，Vd低低的药物在什么时间用药可的药物在什么时间用药可降低其毒性降低其毒性?

2.肝肾功能明显减弱的患者肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药除了减量用药,是否需要注意给是否需要注意给药时间药时间?

一般情况下：

血浆蛋白结合率白天高，夜间低，一般情况下：

血浆蛋白结合率白天高，夜间低，游离浓度游离浓度-白天低，夜间高白天低，夜间高地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化2929地西泮口服给药：

早9：

00Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化静脉注射给药：

早9：

00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高三、机体节律对药三、机体节律对药物代谢的影响物代谢的影响肝肝药酶活性药酶活性肝血流量肝血流量药药物物在在肝肝代代谢谢昼昼夜夜节节律律人肝血流量人肝血流量8:

00时最高时最高,14:

00最低最低主要经肝血流量主要经肝血流量消除消除的的水溶性药物水溶性药物-血浆清除率血浆清除率早晨较高早晨较高大鼠肝脏大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶环己巴比妥氧化酶活性活性14:

00最低最低-给药给药诱导诱导大鼠大鼠睡眠时间最长睡眠时间最长22:

00最高最高-诱导大鼠睡眠时间诱导大鼠睡眠时间最短最短人体代谢人体代谢磺胺类磺胺类肝药酶活性肝药酶活性16:

00高高；4:

00、14:

00、20:

00很低很低人体代谢人体代谢aspirin肝药酶活性肝药酶活性6:

00低，低，1822:

00高