CYP2C19基因多态性对抗血小板治疗的影响.pptx

CYP2C19基因多态性对抗血小板治疗的影响.pptx

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CYP2C19基因基因多态性对抗多态性对抗血小板治疗的影响血小板治疗的影响内容内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略基因基因多态性多态性基因多态性：

是指在一个生物群体中，同时和经常存在两基因多态性：

是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。

从本质上种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。

从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异。

变异。

基因多态性的种类：

基因多态性的种类：

单核苷酸多态性单核苷酸多态性限制性片段长度多态性限制性片段长度多态性小卫星小卫星DNACYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷基因多态性可影响氯吡格雷反应多样性反应多样性SimonT,etal.NEnglJMed.2009;360:

363-75.肝脏代谢活化（细胞色素P450酶）：

CYP2C19CYP3A4/5ADPreceptor（P2Y12）调控肠道吸收ABCB1CYP2C19不同代谢类型不同代谢类型CYP2C19等位基因分为野生型、功能缺失型（等位基因分为野生型、功能缺失型（LOF）、功能完）、功能完整型（整型（GOF）；）；CYP2C19在人体中在人体中有四种不同有四种不同的代谢类型的代谢类型：

超快代谢型超快代谢型（携带携带1个或个或2个个GOF等位基因）等位基因）CYP2C19*1与与*17的杂合子的杂合子,或或*17/*17纯合子纯合子快速快速代谢型代谢型（携带携带2个野生型等位基因个野生型等位基因）：

CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）中间代谢型中间代谢型（携带携带1个个LOF和和1个野生型等位基因个野生型等位基因）:

一个一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合）构成的杂合子；子；慢慢代谢型代谢型（携带携带2个个LOF等位基因等位基因）:

携带两个突变等位基因的纯合子（携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2,*2/*3or*3/*3）中国中国CYP2C19慢慢代谢型代谢型约占约占13.8%Xieetal的荟萃分析结果，报告了中国人群中的荟萃分析结果，报告了中国人群中CYP2C19基因型分布状况基因型分布状况N=573，慢代谢型者比例为慢代谢型者比例为13.8%，其中纯合子，其中纯合子*2/*2比例为比例为9.0%XieHG.LifeSci2000;66:

175181内容内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略血小板血小板反应多样性反应多样性的影响因素的影响因素细胞因素细胞因素细胞因素细胞因素COX-1抑制不充分（抑制不充分（ASA）COX-2mRNA过度表达（过度表达（ASA）血小板更新加速血小板更新加速CYP3A代谢活性降低代谢活性降低ADP暴露增加暴露增加P2Y12/P2Y1旁路上调旁路上调临床因素临床因素临床因素临床因素依从性差依从性差剂量不足剂量不足吸收差吸收差药物间相互作用药物间相互作用其他：

糖尿病其他：

糖尿病/胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟指数、吸烟遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素CYP基因多态性基因多态性GPIa基因多态性基因多态性P2Y12基因多态性基因多态性GPIIIa基因多态性基因多态性COX-1基因多态性基因多态性血小板反应多样性血小板反应多样性血小板反应多样性血小板反应多样性AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:

1505-1516.BhattDL.JAmCollCardiol.2004;43（6）:

1127-9CYP2C19基因多态性对氯吡格雷基因多态性对氯吡格雷反应反应多样性多样性的影响仅占的影响仅占5.2%HochholzerW,etal.JAmCollCardiol2010;55:

242734全模型分析发现，仅全模型分析发现，仅5.2%的氯吡格雷反应多样性可由的氯吡格雷反应多样性可由CYP2C19*2基因基因多态性进行解释，其他如：

共患病、多态性进行解释，其他如：

共患病、BMI、吸烟等也可影响、吸烟等也可影响患者对氯吡格雷反应的多样性。

患者对氯吡格雷反应的多样性。

760例行择期支架植入患者，术前氯吡格雷600mg负荷剂量。

出院前后检测残余血小板反应性。

共患病可影响抗血小板治疗的反应性共患病可影响抗血小板治疗的反应性（糖尿病）（糖尿病）FontanaP,etal.JThrombHaemost.2010;8:

2614-23.多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显著多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显著相关。

相关。

771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。

测定血清血栓素B2评估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。

共患病对可影响抗血小板治疗的反应性共患病对可影响抗血小板治疗的反应性（慢性肾病）（慢性肾病）AngiolilloDJ.etal.JAmCollCardiol2010;55:

1139-46与未出现中与未出现中/重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中/重度重度慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。

慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。

ADP-诱导的血小板聚集胶原-诱导的血小板聚集发生率（%）6055504540DM伴中/重度CKDDM不伴中/重度CKDP=0.001P=0.004一项横断面、观察研究，纳入306例接受双联抗血小板治疗的糖尿病患者。

患者按照是否有中/重度慢行肾病分为2组。

检测患者用药后的血小板反应性。

共患病可影响抗血小板治疗的反应性共患病可影响抗血小板治疗的反应性（肥胖）（肥胖）FontanaP,etal.JThrombHaemost.2010;8:

2614-23.多变量模型多变量模型发现，肥胖与发现，肥胖与双联抗血小板治疗反应差显著双联抗血小板治疗反应差显著相关相关。

771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。

测定血清血栓素B2评估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。

吸烟可影响抗血小板治疗的反应性吸烟可影响抗血小板治疗的反应性BlidenKP,etal.JAmCollCardiol.2008Aug12;52（7）:

531-3.应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者血小板应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者血小板抑制显著增加。

抑制显著增加。

259例行择期支架植入患者，120例正在接受氯吡格雷治疗未应用负荷剂量，另外139例应用氯吡格雷600mg负荷剂量。

其中，104例患者目前吸烟，另外155例不吸烟。

PCI术后行常规血小板聚集度检测。

2013年最新研究发现：

很多影响抗血小板年最新研究发现：

很多影响抗血小板治疗的因素尚未被确定治疗的因素尚未被确定FrelingerAL3rd,etal.JAmCollCardiol.2013;61（8）:

872-9.尽管控制或排除多态性（尽管控制或排除多态性（CYP2C19,CYP3A5,ABCB1,PON1）、依从性差、）、依从性差、饮食、吸烟、联合用药（包括饮食、吸烟、联合用药（包括PPI和他汀）、饮酒、地域以及治疗前的血小板超和他汀）、饮酒、地域以及治疗前的血小板超敏因素，氯吡格雷在不同个体间的药代学和药效学变化仍较大；敏因素，氯吡格雷在不同个体间的药代学和药效学变化仍较大；目前已经确认的因素在氯吡格雷药代学多样性变化中只占目前已经确认的因素在氯吡格雷药代学多样性变化中只占18%，在血小板反应，在血小板反应多样变化中占多样变化中占35-65%。

专家观点：

遗传因素与非遗传因素共同影专家观点：

遗传因素与非遗传因素共同影响抗血小板治疗的多样性响抗血小板治疗的多样性波兰波兹南医科大学波兰波兹南医科大学MartaKarazniewicz-ada、DorotaDanielak和和FranciszekGowka教授，综合评价了教授，综合评价了截至目前有关氯吡格雷抗血小板治疗反截至目前有关氯吡格雷抗血小板治疗反应的遗传和非遗传因素方面的证据：

应的遗传和非遗传因素方面的证据：

Karazniewicz-Lada,etal.ExpertOpinPharmacother.2012;13（5）:

663-683.影响抗血小板治疗反应多样性的因影响抗血小板治疗反应多样性的因素是多方面的，包括遗传因素和非素是多方面的，包括遗传因素和非遗传因素（如药物相互作用、共患遗传因素（如药物相互作用、共患病、年龄等）。

病、年龄等）。

内容内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略CYP2C19基因多态性和抗血小板治疗临床结基因多态性和抗血小板治疗临床结局的研究结论局的研究结论存在争议存在争议1.硫酸氢氯吡格雷片中文说明书.2011.10.2.MegaetalJAMA.2010;304（16）:

1821-18303.Bauer,T,etal.BMJ.2011;343:

d4588.4.HolmesMV,etal.JAMA.2011Dec28;306（24）:

2704-14.分类分类支持支持不支持不支持随机对照研究（RCT）TRITON-TIMI38CHARISMACURECLARITYACTIVE-A队列研究Collet等Sibbing等Trenk等Meta分析Mega等Bauer等Holmes等TRITON-TIMI38研究研究：

CYP2C19基因多态性基因多态性影响临床影响临床结局结局TRITON-TIMI38试验中试验中1477例例ACS患者：

至少一个患者：

至少一个CYP2C19失活等位基因携失活等位基因携带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升，带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升，HR=1.5395%CI1.07-2.19Megaetal.NEJM2009;360:

354-62Meta分析：

分析：

CYP2C19失活等位基因携带者具失活等位基因携带者具有更高的缺血风险有更高的缺血风险纳入纳入9项研究的荟萃分析显示：

接受氯吡格雷治疗的项研究的荟萃分析显示：

接受氯吡格雷治疗的PCI患者，即使仅携患者，即使仅携带一个带一个CYP2C1919功能缺失型基因也与更高的缺血风险显著相关。

功能缺失型基因也与更高的缺血风险显著相关。

MegaetalJAMA.2010;304（16）:

1821-18302013年最新研究：

年最新研究：

CYP2C19失活失活等位基因纯等位基因纯合子不影响患者长期临床结局合子不影响患者长期临床结局冠心病患者出院后冠心病患者出院后1年内，年内，CYP2C192*/2*携带者主要不良心脏事件发生率显著高携带者主要不良心脏事件发生率显著高于非携带者；但出院于非携带者；但出院1年后，这种差异显著降低；出院后第年后，这种差异显著降低；出院后第2年，年，CYP2C192*/2*携携带者主要心脏良事件发生率与非携带者无差异带者主要心脏良事件发生率与非携带者无差异PengY,etal.Atherosclerosis.2013;227

（1）:

106-11.本研究纳入2008年7月到2009年7月间506例冠心病患者，入组时检测患者的CYP2C19基因型。

CURE研究：

氯研究：

氯吡格雷治疗的吡格雷治疗