41第四章1-6循环系统药物.ppt

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第四章循环系统药物CirculatorySystemAgents分类疾病nn强心药nn抗心绞痛药nn抗心律失常药nn抗高血压药nn降血脂药nn抗血栓药nn作用于离子通道nn作用于受体和有关递质nn作用于酶分类作用机制第一节-受体阻滞剂-AdrenergicBlockAgentsnn1.非选择性-受体阻滞剂：

对对11和和22受体产生相似幅度的拮抗作用受体产生相似幅度的拮抗作用nn2.选择性-受体阻滞剂：

无支气管收的：

无支气管收的副作用（美副作用（美托洛尔）托洛尔）nn3.非典型-受体阻滞剂-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类激动剂激动剂激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂11：

收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌升压和抗休克升压和抗休克升压和抗休克升压和抗休克改善微循改善微循改善微循改善微循环，降压环，降压环，降压环，降压增强心肌收缩力增强心肌收缩力抑制血管活动抑制血管活动22抑制去甲肾上腺素的释放抑制去甲肾上腺素的释放降压降压降压降压减少去甲减少去甲肾肾上腺素更新上腺素更新使血小板聚集使血小板聚集11：

增增强强心肌收心肌收缩缩力力强心、抗休克强心、抗休克强心、抗休克强心、抗休克抗心绞痛、降压抗心绞痛、降压抗心绞痛、降压抗心绞痛、降压扩张冠状动脉和松弛肠肌扩张冠状动脉和松弛肠肌抗心律失常抗心律失常抗心律失常抗心律失常22：

扩张血管和支气管扩张血管和支气管平平平平喘、预防早产喘、预防早产喘、预防早产喘、预防早产并使子宫肌松弛并使子宫肌松弛改善微循改善微循改善微循改善微循环环环环

（一）非选择性-受体阻滞剂nn本世纪药学进展的里程碑之一nn广泛应用心绞痛、心率失常、高血压盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride结构特点结构特点nn取代芳环取代芳环nn氧代丙醇（仲醇）氧代丙醇（仲醇）nn异丙氨基异丙氨基nnSS构型，左旋体构型，左旋体药用外消旋体药用外消旋体发发现现发发现现nn异丙肾上腺素（IsoprenalineIsoprenaline）nn第一个-受体阻滞剂二氯特诺（DichloroisoproterenalDichloroisoproterenal，DCIDCI）在高浓度时能阻断肾上腺素激动剂引起的心脏兴奋和周围血管扩张，而不影响其它血管收缩作用，但由于DCI有较强的内源性肾上腺素样活性而未曾用于临床。

nn丙萘洛尔动物试验发现有致癌倾向nn引入一个氧亚甲基普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔

（二）选择性

（二）选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂-受体阻滞剂用于治疗心率失常和高血压时可发生受体阻滞剂用于治疗心率失常和高血压时可发生支气管痉挛，并延长血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病支气管痉挛，并延长血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制。

认识到患者的应用受到限制。

认识到11和和22受体亚型分布和生受体亚型分布和生理功能的不同后，开始发展有选择性作用于理功能的不同后，开始发展有选择性作用于11受体的受体的药药物。

（普拉洛尔）物。

（普拉洛尔）酒酒石石酸酸美美托托落落尔尔（MetoprololTartrate）白色、无溴的结晶性粉末，固体及溶液均较稳定。

比比索索洛洛尔尔（Bisoprolol）是特异性最高的1受体阻断剂之一，为长效药，对胰腺受体抑制较轻，因此对伴有糖尿病的高血压患者更有利Atenolol和Metoprolol是目前世界上应用最广的-受体阻滞剂。

（三）非典型（三）非典型（三）非典型（三）非典型-受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂单纯的单纯的-受体阻滞剂血流动力学效应使外周血管阻受体阻滞剂血流动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生拮抗，所以兼有扩张血管的生拮抗，所以兼有扩张血管的受体阻滞作用更加优受体阻滞作用更加优越。

越。

拉贝洛尔Labetalol水杨酰胺的衍生物,也属于苯乙醇胺类，结构中有两个手性中心，应有4个旋光异构体。

SR构型为1受体阻断剂，RR构型为-受体阻滞剂，药用为其消旋体。

第二节钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers抗心律失常药的分类（VaughanWilliams分类法）分分分分类类典型典型典型典型药药物物物物作用作用作用作用IIIIAAAA、奎尼丁、普奎尼丁、普奎尼丁、普奎尼丁、普鲁鲁卡因胺、丙卡因胺、丙卡因胺、丙卡因胺、丙吡胺吡胺吡胺吡胺降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延长动长动作作作作电电位位位位时间时间IIIIBBBB利多卡因、妥卡尼、美西利多卡因、妥卡尼、美西利多卡因、妥卡尼、美西利多卡因、妥卡尼、美西律律律律降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，缩缩短短短短动动作作作作电电位位位位时间时间IIIICCCC氟尼卡氟尼卡氟尼卡氟尼卡降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，对动对动作作作作电电位位位位时间时间无影无影无影无影响响响响普普普普萘萘洛洛洛洛尔尔尔尔抑制交感神抑制交感神抑制交感神抑制交感神经经活性活性活性活性IIIIIIIIIIII胺碘胺碘胺碘胺碘酮酮、托西溴、托西溴、托西溴、托西溴苄苄胺、索胺、索胺、索胺、索他洛他洛他洛他洛尔尔尔尔抑制抑制抑制抑制钾钾离子外流，延离子外流，延离子外流，延离子外流，延长长心肌心肌心肌心肌动动作作作作电电位位位位时时程程程程维维拉帕米拉帕米拉帕米拉帕米抑制抑制抑制抑制钙钙离子离子离子离子缓缓慢内流慢内流慢内流慢内流钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂（CalciumChannelBlockersCalciumChannelBlockers）是在通）是在通道水平上选择性的阻滞道水平上选择性的阻滞CaCa2+2+经细胞膜上的钙离子通道经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内进入细胞内，减少细胞内CaCa2+2+浓度的药物浓度的药物,亦称钙离子亦称钙离子拮抗剂（拮抗剂（CalciumAntagonistsCalciumAntagonists）。

钙离子通道阻滞剂作）。

钙离子通道阻滞剂作为治疗心血管系统药物的使用是重大发现，不但在治为治疗心血管系统药物的使用是重大发现，不但在治疗上具有重大价值，并且推动了离子通道作为一个新疗上具有重大价值，并且推动了离子通道作为一个新的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意义。

义。

细胞内钙离子对细胞有极重要的生理功能，它是重细胞内钙离子对细胞有极重要的生理功能，它是重要的细胞内第二信使，调节许多细胞反应和活动。

要的细胞内第二信使，调节许多细胞反应和活动。

CaCa2+2+作为第二信使作为第二信使可参与神经递质释放、肌肉收缩、可参与神经递质释放、肌肉收缩、腺体分泌及血小板激活等。

腺体分泌及血小板激活等。

特别是对心血管系统的功能起到重要的作用。

特别是对心血管系统的功能起到重要的作用。

CaCa2+2+是心肌和血管平滑肌兴奋是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物收缩偶联中的关键物质，钙拮抗剂可抑制细胞外质，钙拮抗剂可抑制细胞外CaCa2+2+内流，降低细胞内内流，降低细胞内CaCa2+2+浓度，从而抑制了浓度，从而抑制了CaCa2+2+调节的细胞功能，故主要可调节的细胞功能，故主要可对心血管方面产生影响。

可导致心肌收缩力减弱，心对心血管方面产生影响。

可导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，同时血管松弛，外周血管阻率减慢，心输出量减少，同时血管松弛，外周血管阻力下降，血压降低，因而减少心肌作功量和耗氧量，力下降，血压降低，因而减少心肌作功量和耗氧量，对对血小板聚集和释放血小板聚集和释放也有一定的也有一定的抑制抑制作用，在较大剂作用，在较大剂量时还能抑制兴奋量时还能抑制兴奋分泌偶联过程而分泌偶联过程而影响一些激素影响一些激素（如胰岛素、促肾上腺皮质激素等）的分泌。

（如胰岛素、促肾上腺皮质激素等）的分泌。

钙拮抗剂的作用机制在于它可与钙拮抗剂的作用机制在于它可与CaCa2+2+通道的特异部通道的特异部位（受体或位点）相结合而影响位（受体或位点）相结合而影响CaCa2+2+经经通道的内流。

通道的内流。

钙拮抗剂在临床上的用途：

心脏和血管系统疾病，钙拮抗剂在临床上的用途：

心脏和血管系统疾病，如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。

绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。

按按WHOWHO分类：

分类：

选择性钙通道阻滞剂：

选择性钙通道阻滞剂：

芳烷胺类芳烷胺类（AralkylamineAralkylaminederivatives）derivatives），如维拉帕米，如维拉帕米（VerapamilVerapamil）二氢吡啶类二氢吡啶类（DhydropyridinesDhydropyridines），如硝苯地平（，如硝苯地平（NifedipineNifedipine）苯并硫氮类（苯并硫氮类（BenzothiazepineBenzothiazepinederivativesderivatives），如地尔硫卓），如地尔硫卓（DiltiazemDiltiazem）非选择性钙通道阻滞剂：

氟桂利非选择性钙通道阻滞剂：

氟桂利嗪类；普尼拉明类。

嗪类；普尼拉明类。

（一）硝苯地平Nifedipine化学名：

2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯二氢吡啶类目前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂，已经上市的不下30种，Nifedipine是第一代DHP类的代表药物，临床适用于预防和治疗冠心病、心绞痛及抗高血压等。

其具有抑制Ca2+内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，因此特别适用于冠状动脉痉挛所致的心绞痛。

还可提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。

没有一般的血管扩张剂常有的水钠潴留和浮肿等不良反应。

11、理化性质、理化性质NifedipineNifedipine黄色黄色结晶性粉末；无臭，无味；不溶于结晶性粉末；无臭，无味；不溶于水，易溶于丙酮或氯仿等。

水，易溶于丙酮或氯仿等。

化学性质表现为易氧化，在光和氧化剂存在下分别化学性质表现为易氧化，在光和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物，故在生产、使用及贮存中，生成两种降解氧化产物，故在生产、使用及贮存中，应注意遮光。

应注意遮光。

光。

33、化学合成、化学合成NifedipineNifedipine结构中含有一个对称二氢吡啶衍生物部结构中含有一个对称二氢吡啶衍生物部分，所以以醛、二分子分，所以以醛、二分子二羰基化合物和氨为原料，二羰基化合物和氨为原料，这种方法叫这种方法叫HantzschHantzsch法。

法。

Hantzsch法适用于制备对称取代的吡啶衍生物，由于采用二分子二羰基化合物，使杂环上的取代基位置对称性，醛基碳原子则变成吡啶环上碳原子。

本法的反应条件控制极为重要。

尤其是醛的用量不能过量，因为过量醛的存在可作为氧化剂，氧化二氢吡啶衍生物为吡啶衍生物。

44、构效关系、构效关系1）二氢吡啶环为活性必需，如变成吡啶环或六氢吡啶环则活性小，环上氮不被取代时活性最佳。

（2）甲酸甲酯为活性必需，若为乙酰基或氰基则活性下降。

若为硝基则激活钙通道。

（3）4-取代基与活性关系依次为H甲基环烷基顺式dl-顺式l反式dl-体，冠状扩张作用对d-Cis异构体具立体选择性，临床仅用其d-Cis异构体。

Diltiazem是一个高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强的扩张作用，所以临床上用于治疗高血压和各种缺血性心脏病。

如遇用硝酸酯和/或阻断剂不能控制的心绞痛状态