热疗联合化疗医治晚期非小细胞肺癌研究进展Word下载.docx

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1．2加热对肿瘤细胞凋亡的诱导作用

热疗能增进bax蛋白表达，bcl2／bax减少，诱导细胞凋亡；

热疗可以抑制肿瘤细胞的DNA多聚酶、连接酶活性，致使DNA、RNA合成障碍，并以p53依赖和非依赖方式引发细胞凋亡。

Rong及Mack[8]报导Dunn骨血瘤细胞在43．5℃持续1h加温后即可产生凋亡细胞。

6h后凋亡细胞的百分数最多。

加温亦可诱导肿瘤坏死因子α（TNFα）表达增加，增进凋亡。

1．3热疗对机体免疫功能影响

早在1965年，Strauss就发现了肿瘤热疗的异位效应，即用热疗医治肿瘤原发灶时，可使转移灶消退；

反之医治转移灶可使原发灶消退。

由此发现了热疗与肿瘤免疫之间可能存在密切关系。

谷永成[9]等研究微波固化保肢术对骨血瘤患者免疫功能的影响发现：

术后30天截肢组及保肢组CD3+、CD4+T细胞数量及CD4+/CD8+比值均升高，保肢组上升幅度明显高于截肢组。

患者Th1／Th2漂移逆转，免疫功能较术前改善。

热疗则能增强机体免疫系统功能，提高机体抗肿瘤能力，其机制如下：

与肿瘤免疫有关的抗原主要存在于细胞表面，热疗可改变肿瘤细胞膜脂质双分子层的流动性，激活抗肿瘤的细胞免疫反映；

热疗可破坏、解除肿瘤细胞分泌的封锁因子、巨噬细胞移动抑制因子等对免疫系统的抑制，使机体恢复对肿瘤的免疫应答反映[10]。

最近几年来免疫研究进展主要包括：

（1）可溶性细胞间粘附分子1（sICAM1）[11]：

ICAM1即CD54,是一种存在于多种细胞膜表面的单链糖蛋白，它作为一种免疫抑制因子与NSCLC的发生、发展、转移密切相关。

有效医治后NSCLC患者体液中sICAM1的浓度可显著下降。

热化疗通过减轻肿瘤负荷，使肿瘤细胞来源的sICAM1减少；

热化疗能提高相关细胞因子水平，进而诱导肿瘤细胞的膜ICAM1的表达，同时增强免疫细胞活性，主要通过ICAM1／LFA1途径杀灭肿瘤细胞。

（2）热休克蛋白（HSPs）：

HSPs对抗原提呈细胞（APC）的成熟具有细胞因子样刺激作用，这种作用包括提高单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）对肿瘤坏死因子（TNF）α、IL1八、IL6和IL12的分泌，增进DC表面黏附分子B7和主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ的表达，刺激DC的成熟和向淋巴结迁移的能力等，在机体免疫调节中起重要作用[12］。

HSP70多肽复合物激发体内细胞毒性T淋巴细胞免疫反映，是HSP70参与肿瘤免疫的重要机制[13］。

热疗后HSPs合成增加，对细胞杀伤具有决定性作用。

③发烧样全身热疗（FRWBH）：

即指将人体中心温度升高至39．5℃～40℃持续6h以上的全身加温方式。

FRWBH发挥抗肿瘤作用主要与以下几方面有关：

全身热疗扩张肿瘤组织的血管，加速血液循环，增加肿瘤组织内部化疗药物的浓度；

对放疗具有增强和互补作用；

直接诱导肿瘤细胞凋亡；

抑制肿瘤细胞血管内皮细胞生长因子（VEGF）基因的表达和VEGF的产量，从而抑制肿瘤血管的生成[14]；

通过抑制瘤细胞分泌的基质金属蛋白酶（MMP），抑制肿瘤的侵袭和转移[15]。

1．4肿瘤的血管与血流

肿瘤血管扭曲杂乱，神经感受器不健全，毛细血管具有大量窦状隙，血管对温度感受性差。

因此，热疗时虽然肿瘤和周围正常组织温度均有升高，可是正常组织充分散热，温度升高不显著；

而肿瘤组织由于血流缓慢，散热困难，热量积聚，温度升高超显，可高于临近正常组织5℃～10℃[16]。

此温度使肿瘤处于杀伤温度时，正常组织不致受损。

2热疗与化疗联合的作用机制

（1）加温使某些化疗药物细胞毒性增强，从而提高疗效。

Engelhardt、Dahl及Hahn在各自的实验中发现，加热可以增强环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、顺铂、卡氮芥、博来霉素等抗肿瘤药物的细胞毒作用。

而最近几年来运用于非小细胞肺癌医治的吉西他滨、多西紫杉醇、草酸铂等三代新药也被证明在加热条件下能提高医治效果[17]。

（2）加温使肿瘤局部血流量增多，从而使瘤体内的药物摄取增加。

而且加温与化疗同时进行要比加温后利用化疗，瘤体内药物浓度高。

还可以改变肿瘤细胞膜内脂质及蛋白质的结构，细胞膜通透性增加，药物在瘤体内含量增加。

（3）加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用，和使某些蛋白质变性，故加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药[18]，恢复并增强药物的敏感性。

（4）高温可以改变药物在体内的代谢，从而延长其作历时间。

（5）肿瘤周边部位血供较多，化疗药物容易抵达，对周边部位化疗具有优势；

而肿瘤中心血供较差，多为乏氧细胞，不易散热，对高热敏感，因此，热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全数。

（6）热化疗能降低肿瘤VEGF合成与分泌，破坏与减少肿瘤血管再生[14]。

3肺癌热疗方式[16]

3．1全身热疗方式有三种：

（1）注射生物或化学制剂使体温升高。

（2）采用物理手腕经皮肤加热。

（3）经体外循环血液加热。

由于副作用太大，目前已淘汰。

3．2体外区域透热方式有三种：

（1）电容式加温方式。

（2）射频多电极阵列加热方式。

（3）微波经体表辐射法。

3．3组织间热疗方式有三种:

（1）经气管镜或术中将微波天线刺入肿瘤组织中加温。

（2）术中将成排针状电极植于肿瘤当中，术后配合体表另一电极，连于射频医治机上加温。

（3）铁籽技术。

3．4测温方式目前常常利用的测温计有：

（1）高阻导线热敏电阻；

（2）热电耦；

（3）光纤传感器。

全身热疗时体温的监控超级重要，至少需要两个测温点，严格保证加热后的体温控制在℃～℃[19]这个既安全又有效的范围内，不然会发生危险。

3．5时间选择临床上的热疗与全身化疗的顺序复杂，热疗应当在肿瘤组织中药物浓度达到最高时进行，对快速静脉给药而言，应在给药完毕后当即进行热疗；

对缓慢静脉给药而言，肿瘤中药物浓度顶峰在注射时的中间或后1／3段时出现，此时热疗最好，且化疗剂量可以适当降低。

热疗一般为每周1～2次，距离很多于72h，因有热耐受现象的存在。

升温速度以每分钟升高1℃为宜，达到42℃以上后，维持（60±

10）min。

8～10次为一个疗程。

4临床应用现状

由于热疗对设备和技术的要求较高，临床应用不够普遍，文献报导较少。

王岩静[20]等将40例晚期NSCLC患者随机分为两组，观察组（20例）应用NP方案化疗联合射频热疗，对照组（20例）仅予常规NP方案化疗，28天为一周期，至少完成两周期。

结果，观察组PR9例，有效率45%，对照组PR7例，有效率35%。

两组生活质量改善情况：

显著改善55%，30%；

改善30%，15%；

两组不同有统计学意义（P&

lt;

），毒副反映无不同。

主要毒性为骨髓抑制和胃肠道反映。

朱江[21]等入选了51例晚期NSCLC患者，其中热化疗组（HC组）22例，单纯化疗组（C组）29例，均给予NP或GP方案化疗2个周期。

热化疗组利用局部射频热疗机同步进行热疗，每周2次，共12次。

结果，热化疗组有效率为%，单纯化疗组为%（P&

gt;

；

热化疗组临床受益率为%，而单纯化疗组为%（P&

。

两组患者医治前后KPS评分的转变无统计学意义。

王立波[22]等的报导中，47例中晚期NSCLC患者随机分为两组。

A组（化疗热疗组）23例，B组（单纯化疗组）24例，热疗化疗组采用局部热疗联合NP方案化疗，单纯化疗组单纯采用NP方案化疗，结果，A组总有效率%，B组总有效率%。

两组有显著性的不同（P&

两组毒副反映发生率无显著性不同。

王仲[23]等发现热疗可以增进骨髓粒细胞的动员，有效地纠正化疗药物的骨髓抑制作用。

综上所述，局部热疗联合全身化疗可提高单纯化疗医治中晚期NSCLC的疗效，副作用增加不明显，但其远期疗效有待进一步观察。

5热疗归并化疗的主要副作用

热疗归并化疗除化疗所引发的毒副作用外，医治中组织过热引发的疼痛是最多见的副作用。

一般组织温度在45℃以上就会出现疼痛，皮肤烫伤，皮下脂肪坏死形成硬结，其解决方式是体表局部降温，保护特殊部位，及时清除汗液等。

热疗还可以引发舒张压下降、心率加速，呼吸急促、胃肠道反映等不良反映，肺功能较差者可有呼吸困难。

医治中应按时监测，出现紧急情况当即中断医治。

肺癌热疗后亦有引发肺炎、肺脓肿的报告，虽较少见，也应引发重视。

全身热疗还应注意头颈部散热降温，有条件者可以戴冰帽，以保护中枢神经系统不受高热的损伤。

6问题及展望

热疗与化疗联合医治肿瘤的机制十分复杂，仍有许多问题等待解决。

如何完善无创性肿瘤内测温技术；

如何解决深部肿瘤加热的受限性；

如何按照肺癌患者的病理类型，肿瘤位置和分期等因素，肯定最佳的热疗方案；

热疗时的最佳温度及最佳药物配伍是什么，热疗与其他方式联历时，最佳排序及剂量调整原则等。

但这丝毫不会影响其作为肿瘤医治的一种极具前途的医治方式。

热疗已经成为继化疗、放疗、手术和免疫医治后又一种新的综合医治手腕。

相信随着热疗工程学及热疗生物学的不断发展完善，热疗在肿瘤综合医治中的作用将进一步增强，使更多的肺癌患者从中受益。

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