第6章-药物对呼吸系统的毒性作用.ppt

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第六章第六章药物对呼吸系统的毒性作用药物对呼吸系统的毒性作用一、呼吸系统的结构和功能一、呼吸系统的结构和功能呼吸道呼吸道呼吸系统呼吸系统肺脏肺脏肺泡结构肺泡结构型细胞（扁平细胞）和型细胞（扁平细胞）和型细胞（扁平细胞）和型细胞（扁平细胞）和型细胞（分泌细胞）型细胞（分泌细胞）型细胞（分泌细胞）型细胞（分泌细胞）巨噬细胞和成纤维细胞巨噬细胞和成纤维细胞巨噬细胞和成纤维细胞巨噬细胞和成纤维细胞（上皮细胞）（上皮细胞）（上皮细胞）（上皮细胞）二、肺脏对药物的代谢和肺损伤二、肺脏对药物的代谢和肺损伤

（一）吸收

（一）吸收

（二）代谢

（二）代谢（三）消除（三）消除（四）蓄积（四）蓄积药代动力学的研究发现：

经过一次肺循环后，药代动力学的研究发现：

经过一次肺循环后，75%75%的普的普萘洛尔、萘洛尔、60%60%的利多卡因和的利多卡因和75%75%的芬太尼被肺吸收。

的芬太尼被肺吸收。

（一）吸收

（一）吸收1.1.1.1.气态化学物气态化学物气态化学物气态化学物气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。

沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差的，部位。

沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差的，部位。

沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差的，部位。

沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）。

沉积部位深）。

沉积部位深）。

沉积部位深）。

吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）。

收快）。

收快）。

收快）。

2.2.气溶胶气溶胶药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于部位，主要取决于部位，主要取决于部位，主要取决于微粒大小微粒大小微粒大小微粒大小。

nn通常通常通常通常只有只有只有只有0.50.52m2m的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡nn气溶胶的直径气溶胶的直径气溶胶的直径气溶胶的直径10m10m者多数被阻留在上呼吸道者多数被阻留在上呼吸道者多数被阻留在上呼吸道者多数被阻留在上呼吸道nn0.1m0.1m者则由于其布朗运动而随呼气而呼出者则由于其布朗运动而随呼气而呼出者则由于其布朗运动而随呼气而呼出者则由于其布朗运动而随呼气而呼出nn溶解度溶解度溶解度溶解度大的易在上呼吸道大的易在上呼吸道大的易在上呼吸道大的易在上呼吸道吸收，溶解度吸收，溶解度吸收，溶解度吸收，溶解度低的气溶胶易低的气溶胶易低的气溶胶易低的气溶胶易到达肺泡被吸收到达肺泡被吸收到达肺泡被吸收到达肺泡被吸收

（二）代谢

（二）代谢转化外源性化学物的酶系，主要有转化外源性化学物的酶系，主要有细胞色素细胞色素P450P450、NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P450P450还还原酶、细胞色素原酶、细胞色素bb55、NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素bb55还原酶还原酶。

（三）清除（三）清除清除机制：

清除机制：

清除机制：

清除机制：

1111）从机体清除从机体清除从机体清除从机体清除微粒被清除到胃及胃肠道、淋巴管及淋巴微粒被清除到胃及胃肠道、淋巴管及淋巴微粒被清除到胃及胃肠道、淋巴管及淋巴微粒被清除到胃及胃肠道、淋巴管及淋巴结、肺的血管系统。

结、肺的血管系统。

结、肺的血管系统。

结、肺的血管系统。

2222）从呼吸道清除从呼吸道清除从呼吸道清除从呼吸道清除咳嗽和擤鼻涕咳嗽和擤鼻涕咳嗽和擤鼻涕咳嗽和擤鼻涕（四）蓄积（四）蓄积在肺脏在肺脏富集富集某些外源性化学物，某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用。

即为肺的蓄积作用。

百草枯：

百草枯：

为速效触杀型灭生性季胺盐类除草剂。

对人毒性极大，且无特效药，口服中毒死亡率可达90%以上！

药物对肺脏的损伤药物对肺脏的损伤n上皮细胞上皮细胞n肺血管内皮细胞肺血管内皮细胞nI型肺泡上皮细胞型肺泡上皮细胞nII型肺泡上皮细胞型肺泡上皮细胞n肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞三、药物对呼吸系统毒性作用三、药物对呼吸系统毒性作用及常见类型及常见类型药物对呼吸系统损害的类型：

药物对呼吸系统损害的类型：

急性急性：

表现为呼吸道粘膜的刺激：

表现为呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水肿作用和急性肺炎、肺水肿慢性：

慢性：

表现为肺坏死、肺纤维化、表现为肺坏死、肺纤维化、肺肿瘤等肺肿瘤等

（一）抑制呼吸

（一）抑制呼吸分为中枢性和外周性呼吸麻痹分为中枢性和外周性呼吸麻痹琥珀胆碱可阻断呼吸肌神经肌肉的琥珀胆碱可阻断呼吸肌神经肌肉的NmNm受体，直接受体，直接引起呼吸肌麻痹。

引起呼吸肌麻痹。

氨基肽类抗生素可抑制钙离子的内流，减少运动氨基肽类抗生素可抑制钙离子的内流，减少运动神经末梢乙酰胆碱的释放，引起呼吸肌麻痹。

神经末梢乙酰胆碱的释放，引起呼吸肌麻痹。

（二）呼吸道反应

（二）呼吸道反应鼻塞鼻塞：

药物（如抗高血压药物）舒张鼻部血管，：

药物（如抗高血压药物）舒张鼻部血管，引起鼻组织充血、水肿，影响鼻腔通气所致。

引起鼻组织充血、水肿，影响鼻腔通气所致。

喉头水肿喉头水肿：

喉部发生血管神经性水肿，属于过敏：

喉部发生血管神经性水肿，属于过敏反应，抗生素和中药注射剂引起为主。

反应，抗生素和中药注射剂引起为主。

哮喘哮喘：

诱发哮喘的药物有抗菌药、酶类和生物制：

诱发哮喘的药物有抗菌药、酶类和生物制品等。

品等。

咳嗽咳嗽：

与呼吸道局部的状态和反应性有关，如卡：

与呼吸道局部的状态和反应性有关，如卡托普利。

托普利。

（三）肺水肿（三）肺水肿部位：

部位：

呼吸膜呼吸膜机制：

机制：

肺泡肺泡-毛细血管屏障通透性增加毛细血管屏障通透性增加后果：

后果：

肺结构和功能的急性损伤肺结构和功能的急性损伤评价指标评价指标：

肺含水量的测定：

肺含水量的测定（三）肺炎及肺纤维化（三）肺炎及肺纤维化肺脏的炎症除了受到药物的毒性作用，药物代谢肺脏的炎症除了受到药物的毒性作用，药物代谢肺脏的炎症除了受到药物的毒性作用，药物代谢肺脏的炎症除了受到药物的毒性作用，药物代谢产生的氧自由基也可诱发肺部变态反应。

产生的氧自由基也可诱发肺部变态反应。

产生的氧自由基也可诱发肺部变态反应。

产生的氧自由基也可诱发肺部变态反应。

引起肺炎常见的药物为青霉素类、磺胺类、头孢引起肺炎常见的药物为青霉素类、磺胺类、头孢引起肺炎常见的药物为青霉素类、磺胺类、头孢引起肺炎常见的药物为青霉素类、磺胺类、头孢菌类等抗菌药物。

菌类等抗菌药物。

菌类等抗菌药物。

菌类等抗菌药物。

接触药物引发的肺炎症状，长期作用可导致肺纤接触药物引发的肺炎症状，长期作用可导致肺纤接触药物引发的肺炎症状，长期作用可导致肺纤接触药物引发的肺炎症状，长期作用可导致肺纤维化。

维化。

维化。

维化。

（四）肺癌（四）肺癌1111）活化的致癌剂或其代谢产物引起）活化的致癌剂或其代谢产物引起）活化的致癌剂或其代谢产物引起）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNADNADNADNA损害；损害；损害；损害；2222）活性氧引起）活性氧引起）活性氧引起）活性氧引起DNADNADNADNA损害损害损害损害（五）肺栓塞（五）肺栓塞（六）肺出血（六）肺出血（七）肺动脉高压（七）肺动脉高压（11）博来霉素）博来霉素l肿瘤化疗药肿瘤化疗药：

可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维：

可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭。

化，甚至呼吸衰竭。

l损害结果：

损害结果：

毛细血管内皮细胞和毛细血管内皮细胞和型肺泡细胞的坏型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性死，形成水肿和出血，迟延性型肺泡上皮细胞的型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物l可能机制：

可能机制：

肺缺少使博来霉素灭活的酶肺缺少使博来霉素灭活的酶l对策：

对策：

应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访，一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激访，一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗。

素治疗。

（22）环磷酰胺）环磷酰胺ll抗癌药和免疫抑制剂：

可引起抗癌药和免疫抑制剂：

可引起抗癌药和免疫抑制剂：

可引起抗癌药和免疫抑制剂：

可引起出血性膀胱炎和肺纤出血性膀胱炎和肺纤出血性膀胱炎和肺纤出血性膀胱炎和肺纤维化维化维化维化ll可能机制：

可能机制：

可能机制：

可能机制：

由细胞色素由细胞色素由细胞色素由细胞色素P450P450P450P450代谢成丙烯醛等活性代代谢成丙烯醛等活性代代谢成丙烯醛等活性代代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动谢物，启动谢物，启动谢物，启动脂质过氧化作用脂质过氧化作用脂质过氧化作用脂质过氧化作用（33）吗啡）吗啡大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进可能与其促进柱状细胞组胺柱状细胞组胺的释放有关。

的释放有关。

四、呼吸系统的毒性检测四、呼吸系统的毒性检测

（一）呼吸功能检查

（一）呼吸功能检查通气功能的检测：

潮气量、肺活量、气道阻力和通气功能的检测：

潮气量、肺活量、气道阻力和肺顺应性等机械性呼吸运动功能指标。

肺顺应性等机械性呼吸运动功能指标。

换气功能的检测：

通气换气功能的检测：

通气/血流比值、血氧分压以及血流比值、血氧分压以及肺弥散功能等。

肺弥散功能等。

（二）组织形态学检查

（二）组织形态学检查对呼吸系统组织、器官的解剖和大体形态学观察对呼吸系统组织、器官的解剖和大体形态学观察（三）支气管肺泡灌注液（三）支气管肺泡灌注液（BALF）检查）检查用生理盐水灌注或冲洗气管与肺泡腔得到的用生理盐水灌注或冲洗气管与肺泡腔得到的灌注液，对灌注液进行细胞和生化指标分析。

灌注液，对灌注液进行细胞和生化指标分析。

（四）肺组织羟脯氨酸测定（四）肺组织羟脯氨酸测定肺组织羟脯氨酸含量可以反映早期肺纤维化肺组织羟脯氨酸含量可以反映早期肺纤维化的病理变化。

的病理变化。

（五）物理学检查（五）物理学检查XX射线和超声波技术检测肺部结构射线和超声波技术检测肺部结构