医药中间体中的一些重要杂环化合物Word文件下载.docx

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2一甲基吡啶用于合成2一烯基吡啶,氨丙嘧吡

啶,长效磺胺,扑尔敏,局部麻醉剂.在医药工业上主

要用于制备磺胺,青霉索,金霉素,维生索A,可的

松,驱虫药,局部麻醉剂,泻药和胶片感光剂等的添

加剂,氮肥增效剂和除草剂等.2一甲基吡啶还可用

于生产萘啶酸一环己哌啶,乙硫异烟酸等.这类化合

物具有更高的生物活性,可用于血管扩张,降低血

脂等药物的制造.因此吡啶类中间体得到了迅速发

展.

1.23一甲基吡啶

3一甲基吡啶又称3一皮考林,为无色液体,能与

水,醇,醚混溶,是重要的医药,化工中间体.它可作

为溶剂,酒精变色剂,染料和树脂中间体;

也可用于

生产杀虫剂,胶片感光剂,橡胶助进剂和防水剂等.

但主要用于生产抗糙皮病等维生素A,维生素B,,

作为维生素B中枢神经兴奋剂的中间体,作为尼可

拉明,烟酸和烟酰胺以及强心药等的重要原料和中

间体;

在农药工业上可合成数十种新型农药.近年

一

28一中间体精细化工原料及中间体2006年第2期

来,国内外对烟酸和烟酰胺的需求逐年增长,目前含

吡啶基的下游产品已形成系列化产品.所以3～甲基

吡啶具有广阔的发展前景Is,6].

3一甲基吡啶可以从煤焦化副产物中回收,它分

布在焦炉煤气,粗苯和焦油中.一般从煤气转移到硫

铵母液中的吡啶水合物的沸点都很低,在95—97~C

之间,回收所得的粗轻吡啶盐中,3一甲基吡啶含量

在15%左右.但是随着用途的不断扩大,目前主要采

用乙醛和丙烯醛法经化学法合成.乙醛法是由乙醛,

甲醛和氨反应制得3一甲基吡啶,以SiO2-MO一

Bi2o为催化剂,但是收率很低,仅27%,改变催化剂

组成及其它反应条件,可调节产物的生成比例.如用

六次甲基四胺替代氨,其收率可提高到50.7%.

目前,我国生产甲基吡啶主要在一些制药厂和

焦化厂,如北京第二制药厂,上海第五制药厂,首钢

焦化厂,上海焦化厂,南京梅山焦化厂等.由于我国

饲料行业对烟酸和烟酸铵的需求,以及医药工业的

发展,甲基吡啶远远赶不上需要.如我国有的原来设

计以3一甲基吡啶为原料的烟酸项目,由于缺乏原料

而尚未实现工业化生产.

1.24一甲基吡啶

4一甲基吡啶可用于合成治疗结核病药物异烟

肼,解毒药双复磷和双解磷,抗抑郁,抗凝血剂,止痛

剂等;

4一甲基吡啶可用于合成异烟酸,从而合成系

列特效结核病药如异烟肼,异烟肼甲烷磺酸钠,异烟

腺,乙异烟胺,丙硫烟胺等,国内潜在市场很大.可用

于制备结核病药物和抗组胺的中间体.2一氯-5-吡

啶甲酸是三唑类镇痛药的中间体;

2-氨基吡啶可生

产治疗心律失常和治疗胃溃疡等疾病.另外在杀虫

剂,染料,橡胶助剂和合成树脂等领域也有广泛应

用.

在制备3一甲基吡啶过程中常常含有4一甲基吡

啶,由于它们的沸点相近（分别为14414℃,145~C）,

般分离方法比较困难,赵欢等提出了3一甲基吡啶

和4一甲基吡啶混合物的吸附分离及解离萃取技术

的分离方法,据悉具有方法简单,回收方便,产量高

等优点,有可取的应用前景嘲.

1.32一氯一3一氨基一4一甲基吡啶

2一氯一3一氨基一4一甲基吡啶（CAP~C）是合成药

物奈韦拉平关键中间体.奈韦拉平由德国柏林格.英

格尔海姆高研制,1996年在美国上市,属于非核苷

类逆转绿酶抑制剂,是一种能有效抑制人体免疫缺

乏病毒（HIV一1）的抗艾滋病药物.与其它同类药相

比,抗病毒作用强,半衰期长,生物利用度高,耐受性

好,不良反应少,费用低.对于我国来说,奈韦拉平是

最理想的抗艾滋病药物.因此研发其中间体CAPIC

的合成具有很大价值.

CAPIC的合成还涉及合成它的许多原料,如:

①

以2一氯～3一硝基一4一甲基吡啶,采用它作原料产量

高,操作简单,但比较贵.文献推出,2一羟基-3-~j

基一4一甲基硝基和PC1,eOCl~氯化生成2一氯一3一

硝基一4一甲基吡啶.②以2一氨基一4一甲基吡啶为原

料,2一氨基一4一甲基吡啶先重氮化,水解得2一羟

基一4一甲基吡啶,再经混酸硝化,PC1和PoC1,氯

化,1O%的Pd/C催化氢化,还原得3一氨基一4一甲基

吡啶最后氧化得CAPIC.⑧以2一氯-3-氨基吡啶和

甲硫醇为原料等,这些都涉及许多吡啶化合物.可以

说,开发中问体的”中间体或原料”也具有诱人的前

景.

1.44一羟基吡啶

4～羟基吡啶是一种重要有机合成中间体,在医

药和农药方面有广泛的用途.如它是合成治疗充血

性心力衰竭药物托洛塞米（Torasemide）的重要原

料,也是合成高效酰化催化剂DMAP的重要中间

体,现在市场上多为进口货,价格昂贵.施永兵等阎

介绍了以草酸二己酯,丙酮,氨气为原料,经缩合,水

解,氨化和热解反应合成4一羟基吡啶;

以吡啶,氯化

亚砜为起始原料经氯化和水解合成4～羟基吡啶;

以

4一氨基吡啶为起始原料经重氮化和水解反应亦可

合成4一羟基吡啶等方法.

1.53一正丙基-5-羧基一卜甲基一吡啶

Viagra是治疗男性生殖系统功能障碍的新药,

商品名西特那菲,是美国辉瑞公司开发成功的.3一

正丙基～5一羧基一1一甲基一吡啶是合成Viagra的重

要中时间体.其合成路线:

以2一戊酮和草酸二乙酯

在醇钠的作用下,经Claisen缩合后得到烯醇化合

物,再与水合肼成环得到3一正丙基-5-乙酰氧基一

1H一吡啶,3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶与硫酸

二甲酯经甲基化反应得到3一正丙基-5-乙酰氧基一

1一甲基吡啶,3一正丙基一5一乙酰氧基一1一甲基吡啶

与NaOH作用得到3一正丙基-5-羧基一卜甲基毗

啶;

现在已提出了两步合成法,即以2一戊酮和草酸

二乙酯在醇钠作用下进行Claisen缩合后,产物不经

分离,在冰乙酸存在下与水合肼成环得到3一正丙

基一5一乙酰氧基一1H一吡啶,3一正丙基-5-乙酰氧

基一1H一吡啶与硫酸二甲酯经甲基化反应,得到3一

正丙基一5一乙酰氧基一1一甲基吡啶,3一正丙基一5～

乙酰氧基一1一甲基吡啶与NaOH作用得到3一正丙

2006年第2期精细化工原料及中间体中J67休一29一

基一5一羧基一1一甲基吡啶;

另外一种方法是用2一戊

酮和草酸二乙酯在醇钠作用下进行Claisen缩合后,

产物无需分离,在冰乙酸作用下,再与水合肼成环得

到3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶,后者与硫酸

二甲酯反应后,直接加入NaOH水溶液得到产品.

1.64一氨基吡啶

4一氨基吡啶又称对氨基吡啶,是医药,有机合

成和染料合成等的重要中间体,临床用作钾通道抑

制剂,用于治疗神经方面的疾病,如重症肌无力等.

我国市售的4一氨基吡啶一般为进口货,价格昂贵.

合成方法是:

（1）以异烟酸为原料,在硫酸催化下制成异烟酸

乙酯,异烟酸乙酯与氨水反应制成异烟酸酰氨,异

烟酸酰氨在溴水作用下,经霍夫曼降解反应得到产

物.收率50%左右.

（2）以吡啶为原料,先将吡啶与亚硫酰氯（溴）反

应,生成二氯（溴）fa4一吡啶基吡啶,然后用碱水解

得到产品.

（3）以吡啶为原料经过氧化氢氧化得N一氧化吡

啶,N一氧化吡啶经硝化得到对硝基氧化吡啶,对硝

基氧化吡啶经还原得到4一氨基吡啶191.

其它如2一乙烯基吡啶与苯乙烯交联成共聚乙

烯基树脂,可用于片剂包装,2一乙烯基吡啶经本体

聚合可制成治疗肺病的克沙平医物.2一氨基吡啶可

制成抗敏安和新安替根等多种抗过敏药.2,6一二甲

基吡啶经氯化,水解后与异氰酸甲酯反应得2,6一二

甲氨基甲酸酯吡啶,用于治疗心血管疾病,又称心脉

宁.由于原料不足,上述药品价格昂贵.2一氯吡啶的

亲核反应可用于生产抗组胺剂和治疗心律不齐药二

异焦酰胺.

1.72一氨基-5-甲氧基吡啶

2一氨基一5一甲氧基吡啶是一种非常重要的医药

中间体,由它衍生的药物对多种疾病有显着的治疗

效果:

如吡罗昔康（Piroxicam）是高效消炎药,对关

节炎有特效,’一氨基丁酸类衍生物（~-Aminobutyric

acid）对中枢神经系统有抑制作用.烟乙酰胆

（Nicofncacetylchofine）类化合物对阿尔茨海默氏

痴呆症,抑郁症,帕金森症,止痛,精神分裂症有良好

的治疗效果『1ol.

1.82一氨基一3一羟基吡啶

2～氨基一3一羟基吡啶是合成新药潘多拉唑

（Pantozo1）的重要中间体,潘多拉唑是由德国

Bykgulden公司开发的新1代质子泵抑制剂,主要治

疗胃和十二指肠溃疡及缓解中至重度反流性食道

炎.该药同早期的西米替丁,雷尼替丁及近期的奥美

拉唑相比,不仅用药时间较短,而且治愈率较高,因

此它有着广阔的市场前景.

合成2一氨基一3一羟基吡啶,一般都是将其作为

原料直接使用,而2一氨基一3一羟基吡啶价格昂贵,

国内尚无生产厂,所以合成2氨基-3-羟基吡啶有

广阔的市场前景.代桂元等提出了一个新工艺.即:

在175℃下,在浓氨水中加入NHCl晶体,使2一氨

基-3-羟基吡啶从乙酰呋喃制备,产率达58%,比文

献提高了11%;

使用无水ZnC1:

和醋酐时产率可达

64%,是最佳选择的试剂【11].

1.92,4,6一三甲基吡啶

2,4,6一三甲基吡啶（TMP）主要用于制备口服避

孕药（甲地孕酮）,维生素A,氢化可的松及染料和植

物生长激素等,也可作溶剂,大米增香剂等.TMP可

以从煤焦油分裂精制而得,但由于与烷基吡啶沸点

相近,难以分离,因此工业上常用合成法,目前国内

尚无生产厂家,主要靠进口.

目前合成TMP的主要路线有:

（1）NiO—MoO,催化作用下,用酮,氨为原料,

在350~（2,压力0.55MPa下反应合成TMP,产率

39.7%.

（2）丙酮和氨气在缩合催化剂作用下,在温度

100—200~C下,压力0.27-3.5MPa,液体空速0.05—

1h～,形成含有2,2,4,6一四甲基一1,2一二氢吡啶的混

合物,经蒸馏得到高纯度的2,2,4,6～四甲基一1,2一二

氢吡啶,然后在裂化催化剂作用下脱甲基化,得到

TMP,总产率6O%.

（3）双丙酮醇,丙酮,氨在催化剂作用下,温度

360~C,一定压力下,TMP产率59%.萧国民等采用

氨,丙酮为原料在常压下反应合成TMP,较佳反应

条件为:

温度300~C,氨与酮莫尔比为2.2:

1,液体空

速为0.25h～,收率5O%以上【瑚.

2咪唑类化合物

咪唑是用途广泛的杂环化合物,在医药工业上

主要用于合成抗真菌类药物;

除此之外,还用于环氧

树脂固化剂,用量占总消费量的90%以上,其它方面

也有应用.咪唑类系列产品非常多,其衍生物的开发

与应用潜力巨大.

2.14一甲基咪唑

4一甲基咪唑（4-Methylimidazol,简写4-MI）,又

名甲氰脒胍,该品主要用于合成大宗胃药西咪替丁,

因其疗效确切,在全球广泛使用.目前我国已成为西

3o一中间体精细化工原料及中间体2006年第2期

咪替丁主要生产国和供应国,国内制药厂以4一甲基

咪唑为原料的药厂生产能力约4000吨,仅此一项每

年消耗4一甲基咪唑18oo吨.

大宗胃药西咪替丁（cimetidine）,是一种有效的

H2受体拈抗剂,主要用于治疗胃,十二指肠溃疡,

返流性食管炎,上消化道止血,以及预防急性溃疡和

药物性溃疡等.西咪替丁于1996年和1997年分别

在英国和美国上市,成为世界第1个销售额超过10

亿美元的药物.尽管新1代有效的H2受体拮抗剂

雷尼替丁（ranitidine）法莫替丁（famotidine）和奥美拉

唑（ommeprazole）等相继面市,而西眯替丁由于其疗

效确切,价格低,目前仍然被广泛使用.欧美,日本等

将其作为非处方药物.西咪替丁的专利已在1994年

到期,已有许多公司参与生产,其价格下降,国内西

咪替丁占消化系统用药的21.9%,并且呈上升趋势.

现在又发现了4一甲基咪唑的新用途,即还可以用于

治疗心血管中枢神经系统疾病的药物.

4一MI主要生产厂家在江苏,河南,其它如温州

澳珀化工公司和盘锦石油精细化工公司也有生产.

国内西咪替丁原药生产厂家除重庆市益发制药公司

外,其它差不多集中在江苏省内,该省大约有生产企

业6-7家.工艺一般采用丙酮醛法,即以丙酮醛,甲

醛在酸性介质中与铵盐或氨气缩合而得.国内的生

产能力约为1200t/a～1500t/a.由于还有其它用途,

如作环氧树脂固化剂和和金属表面防护剂等,目前

还有一定的发展空间㈣.

2.22一甲基一5一硝基咪唑

2一甲基一5一硝基咪唑（2一Methyl一5一nitroimi—

dazse）,可由2一甲基咪唑为起始原料经硝化而得.其

合成方法如下:

如在一般实验装置中,加入67%的硝酸40ml,搅

拌下加入1g尿素,10g硫酸铵.反应温度降至室温,

慢慢加入20g2一甲基咪唑.然后升温滴加硫酸.在

70-90~C滴加9ml,90—120~（2滴加18ml,加完后升温

至140~（3反应1小时.将反应液降温至室温后,加人

200ml水,搅拌5min后用NaOH调节pH至3.8左

右.得到产品,熔点252.5—254~（2,含量99.5%以上,

收率90.7%.

2一甲基-5-硝基咪唑是生产甲硝唑（Metron—

idazole）即灭滴灵的原料,该品具有强大杀灭滴虫,

为治疗阴道滴虫病的首选药物,它还可治疗阿米巴

痢和阿米巴肝脓肿,疗效与依米丁相仿.该品对厌氧

菌也起作用,可用于治疗厌氧菌引起的产后盆腔炎,

败血症,牙周炎等.

2一甲基-5-硝基咪唑也是生产塞克硝唑（Sec—

nidazole）的原料,后者是抗原虫和厌氧菌的药物,作

用于原虫或厌氧菌的生长期,破坏DNA链或抑制

DNA的合成,导至原虫和厌氧菌死亡.本品对泌尿

系统滴虫,肠道及组织内阿米巴原虫等具杀灭作用,

可用于治疗各种慢性肝肠阿米巴病及尿道,阴道,前

列腺等滴虫病.另外,2一甲基-5-硝基咪唑还是可用

于制备迪美唑（Dimetridazole）等【.

2.32一咪唑烷酮

该产品在医药工业中主要用于抗吸血虫病药的

中间体,并可作为第3代青霉素的基础原料;

在生物

领域,它可生产抑制剂,除草剂等.国内有数家厂在

生产2一咪唑烷酮及其衍生物,如N一氯甲酰基一2一

咪唑烷酮,1一氯甲酰基一3一乙酰基一2一一咪唑烷酮,

1一氯甲酰基一3一甲磺酰基一2一咪唑烷酮,N一羟乙

基一2一眯唑烷酮,1一甲磺酰基一2一咪唑烷酮,1,3一二

甲基一2一眯唑烷酮,1一乙酰基-2-咪唑烷酮.其中一

些是很好的医药中间体,我国主要用于出口.

如1一氯甲酰基一3一甲磺酰基-2-眯唑烷酮,是

新型半合成抗菌素的中间体,目前最新制备方法,是

以有机碱为捕酸剂,以2一咪唑烷酮,乙酰氯或乙酸

酐,双（三氯甲烷）碳酸酯为原料在有机溶剂中制得.

该合成方法工艺先进合理,生产安全可靠,反应收率

高,生产成本低,基本无三废的化学合成法.

2.4咪唑并【1,2-b]哒嗪

咪唑并【1,2一b】哒嗪为无色晶体,熔点53-55~（2,

分子式c5N,咪唑并[1,2-b]哒嗪是合成头孢抗

生素侧链中间体,如头孢唑兰（Cefozopran）,后者是

日本武田药品公司开发的第4代头孢类抗生素,主

要用于严重呼吸道和泌尿系统感染.由于开发难度

较大,成为国内开发头孢唑兰的瓶颈.

合成方法:

3,6一二氯哒嗪经氨化,环合,脱氯

得到目的物.而合成3,6一二氯哒嗪的中间体是6一

氯-3-氨基哒嗪和6一氯咪唑并【1,2一b】哒嗪.所以,

单从合成头孢菌素,开发第4代头孢抗生素等药物

出发,这些中间体研发有重要意义.

3吲哚类化合物

吲哚是合成医药,香料和植物生长激素的重要

原料,可通过Fisher法合成;

如果从煤焦油的洗油馏

分分离吲哚,其产品在成本上更有竞争力.分离吲哚

的方法有酸聚合法,溶剂萃取法,共沸精馏及碱溶

法.日本新Et铁化学公司通过对吲哚吸附行为的研

究,采用模拟移动床吸附分离系统,设计出从甲基萘

2o06年第2期精细化工原料及中间体中间体一31一

中定量回收吲哚的新工艺.以吲哚为原料可以合成

p一吲哚乙酸,p一吲哚丙酸,p一吲哚丁酸,这3种物

质是植物生长激素;

由吲哚出发合成的色氨酸是动

物生长必需的一种氨基酸,也可以用于抗蛋白缺乏

症,胃溃疡药;

吲哚环系是许多天然产物的基本结构

骨架或重要组成部分,如2一苯基吲哚类衍生物是一

类非甾族化合物型的雌激素体配体;

另外,吲哚还能

与甲醛缩合生产吲哚甲醛树脂等【垌.

3.15一甲氧基吲哚

吲哚类化合物在自然界中广泛存在,许多苯环

上含有取代基的吲哚都具有生理活性,5一取代位的

化合物是一种重要的中间体化学品.在合成医药,染

料等方面有重要的作用,5一甲氧基吲哚是合成马来

酸替加色罗（国内商品名泽马可）的重要中间体.后

者是治疗肠易激性综合症的特效药物,它主治c—

IBS（即疗肠易激性综合症）,可以增加胃肠的动力,

刺激肠道分泌,抑制内脏敏感性,同时由于马来酸替

加色罗还可以促进胃排空,减少胃酸,蛋白酶与食管

粘膜的接角,从而可兼治胃食管反流.

松果激素,又名脑白金,是多种畅销保健品的主

要成分,也是由5一甲氧基吲哚合成.松果体腺素直

接作用于下丘脑,具有促进睡眠,调节内分泌,增强

免疫力等多种功能.

5一甲氧基吲哚已受到人们的普遍关注.其合成

方法有费歇尔（Fischer）法和L—B法.

Fischet法是合成吲哚及其衍生物的最普遍的方

法之一.该法也可以用于制备5一甲氧基吲哚.它以

氧化铝为催化剂,使苯腙在苯溶液中发生脱胺缩合

反应,从而形成吲哚环.它的反应过程经历一种类似

Claisen重排反应.该反应在320~C一330℃进行,并同

时通入CO,苯的用量是苯腙的两倍㈣.L—B法是制

备5一甲氧基吲哚的重要方法,以2一硝基一5一甲氧

基甲苯与N,N一二甲基甲酰胺二乙缩醛在DMF中

反应,缩合为2一硝基一5一甲氧基一B一二甲氨基苯乙

烯,然后再还原缩合为吲哚.

3.23一巯基吲哚

3一巯基吲哚具有强烈的鱼石脂毒性,它在化学

制药和染料等方面有广泛的用途,例如3一巯基吲哚

的某些衍生物有抗伤寒沙菌活性,抗辐射活性,抗核

分裂的特性;

3-（2一咪唑啉-2-巯基）吲哚（Tinazli—

rio）在心血管疾病方面有独特的疗效,其盐酸盐也

是治疗鼻充血的有效成分;

3一吲哚眯基硫醚有缓慢

强心特性;

3一吲哚巯基链烷酸是良好的植物生长调

节剂;

3-[2,一四氢吡喃（呋喃）巯基1吲哚与Ag离子

反应是合成c一核苷（如间型毒素,假嘧啶核苷等）

的前体等.3一巯基吲哚的合成法有两种:

葡萄糖与

二吲哚二硫化物还原法和吲哚和硫脲的氧化偶合

法.

合成方法（还原法）,即以葡萄糖在碱液中还原

-

-n~l哚二硫化物,能获得3一巯基吲哚,收率66%.这

是一个比较成功的方法,该法的关键是如何使已还

原的产物不被再次氧化,因为3一巯基吲哚容易再次

被氧化成二硫化物.

用锌和硫酸还原磺酰氯是制备硫酚及取代硫酚

的较好方法,邓琼等㈣在此基础上推出巯基吲哚的

制备方法氧化偶合法,用吲哚和硫脲在甲醇水溶液

中与等量的三碘化钾反应,得到中间物三吲哚巯基

异硫脲盐

（1）,将

（1）在热碱中反应5—10rain（通

N2）,最后酸化,得到产物3一巯基吲哚.

3_3吲哚乙酸

英国科学家发现,一种常见的植物生长激素一

吲哚乙酸具有抗癌功能,有希望用于研制治疗多

种癌症的新药.吲哚乙酸能促进植物的根和茎的伸

长.吲哚乙酸在受得到光照激活之后,能有效地杀死

癌细胞,效率达到99.9%.此外,一种称为辣根过氧

化物酶的物质有助于激活吲哚乙酸杀灭癌细胞.现

在正在研究如何使吲哚乙酸分子在杀死癌细胞的同

时不损伤正常细胞,消除化疗的副作用.预计基于吲

哚乙酸制成的新型抗癌药可望几年后开始用于临床

试验.次前已发现,吲哚乙酸在特定的情形下会分解

成碎片,同时产生有毒物质,早在20世纪50年代,

就尝试用吲哚乙酸治疗糖尿病,发现有抗癌功能还

是第1次n刀.

4其它杂环化合物

4.1噻唑烷一2一硫酮

噻唑烷一2一硫酮是制备一巯基乙胺的前体.

巯基乙胺不仅是重要的化工原料,而且是许多抗

溃疡药物如甲氰咪胍,雷尼替丁等的重要中间体,同

时也是一些化妆品生产的中间体及用于放射性物质

的防护物等.

4.2N一（3一吡啶基甲基）氮杂环化合物

3一吡啶基甲基胺类化合物具有较高的杀虫活

性,而氯取代的3一吡啶基甲基氯杂环化合物更是某

些药物或潜在药物分子