医药中间体中的一些重要杂环化合物Word文件下载.docx

1、2一甲基吡啶用于合成2一烯基吡啶,氨丙嘧吡啶,长效磺胺,扑尔敏,局部麻醉剂.在医药工业上主要用于制备磺胺,青霉索,金霉素,维生索A,可的松,驱虫药,局部麻醉剂,泻药和胶片感光剂等的添加剂,氮肥增效剂和除草剂等.2一甲基吡啶还可用于生产萘啶酸一环己哌啶,乙硫异烟酸等.这类化合物具有更高的生物活性,可用于血管扩张,降低血脂等药物的制造.因此吡啶类中间体得到了迅速发展.1.23一甲基吡啶3一甲基吡啶又称3一皮考林,为无色液体,能与水,醇,醚混溶,是重要的医药,化工中间体.它可作为溶剂,酒精变色剂,染料和树脂中间体;也可用于生产杀虫剂,胶片感光剂,橡胶助进剂和防水剂等.但主要用于生产抗糙皮病等维生素A

2、,维生素B,作为维生素B中枢神经兴奋剂的中间体,作为尼可拉明,烟酸和烟酰胺以及强心药等的重要原料和中间体;在农药工业上可合成数十种新型农药.近年一28一中间体精细化工原料及中间体2006年第2期来,国内外对烟酸和烟酰胺的需求逐年增长,目前含吡啶基的下游产品已形成系列化产品.所以3甲基吡啶具有广阔的发展前景Is,6.3一甲基吡啶可以从煤焦化副产物中回收,它分布在焦炉煤气,粗苯和焦油中.一般从煤气转移到硫铵母液中的吡啶水合物的沸点都很低,在9597C之间,回收所得的粗轻吡啶盐中,3一甲基吡啶含量在15%左右.但是随着用途的不断扩大,目前主要采用乙醛和丙烯醛法经化学法合成.乙醛法是由乙醛,甲醛和氨反

3、应制得3一甲基吡啶,以SiO2-MO一Bi2o为催化剂,但是收率很低,仅27%,改变催化剂组成及其它反应条件,可调节产物的生成比例.如用六次甲基四胺替代氨,其收率可提高到50.7%.目前,我国生产甲基吡啶主要在一些制药厂和焦化厂,如北京第二制药厂,上海第五制药厂,首钢焦化厂,上海焦化厂,南京梅山焦化厂等.由于我国饲料行业对烟酸和烟酸铵的需求,以及医药工业的发展,甲基吡啶远远赶不上需要.如我国有的原来设计以3一甲基吡啶为原料的烟酸项目,由于缺乏原料而尚未实现工业化生产.1.24一甲基吡啶4一甲基吡啶可用于合成治疗结核病药物异烟肼,解毒药双复磷和双解磷,抗抑郁,抗凝血剂,止痛剂等;4一甲基吡啶可用

4、于合成异烟酸,从而合成系列特效结核病药如异烟肼,异烟肼甲烷磺酸钠,异烟腺,乙异烟胺,丙硫烟胺等,国内潜在市场很大.可用于制备结核病药物和抗组胺的中间体.2一氯-5-吡啶甲酸是三唑类镇痛药的中间体;2-氨基吡啶可生产治疗心律失常和治疗胃溃疡等疾病.另外在杀虫剂,染料,橡胶助剂和合成树脂等领域也有广泛应用.在制备3一甲基吡啶过程中常常含有4一甲基吡啶,由于它们的沸点相近（分别为14414,145C）,般分离方法比较困难,赵欢等提出了3一甲基吡啶和4一甲基吡啶混合物的吸附分离及解离萃取技术的分离方法,据悉具有方法简单,回收方便,产量高等优点,有可取的应用前景嘲.1.32一氯一3一氨基一4一甲基吡啶2

5、一氯一3一氨基一4一甲基吡啶（CAPC）是合成药物奈韦拉平关键中间体.奈韦拉平由德国柏林格.英格尔海姆高研制,1996年在美国上市,属于非核苷类逆转绿酶抑制剂,是一种能有效抑制人体免疫缺乏病毒（HIV一1）的抗艾滋病药物.与其它同类药相比,抗病毒作用强,半衰期长,生物利用度高,耐受性好,不良反应少,费用低.对于我国来说,奈韦拉平是最理想的抗艾滋病药物.因此研发其中间体CAPIC的合成具有很大价值.CAPIC的合成还涉及合成它的许多原料,如:以2一氯3一硝基一4一甲基吡啶,采用它作原料产量高,操作简单,但比较贵.文献推出,2一羟基-3-j基一4一甲基硝基和PC1,eOCl氯化生成2一氯一3一硝基

6、一4一甲基吡啶.以2一氨基一4一甲基吡啶为原料,2一氨基一4一甲基吡啶先重氮化,水解得2一羟基一4一甲基吡啶,再经混酸硝化,PC1和PoC1,氯化,1O%的Pd/C催化氢化,还原得3一氨基一4一甲基吡啶最后氧化得CAPIC.以2一氯-3-氨基吡啶和甲硫醇为原料等,这些都涉及许多吡啶化合物.可以说,开发中问体的”中间体或原料”也具有诱人的前景.1.44一羟基吡啶4羟基吡啶是一种重要有机合成中间体,在医药和农药方面有广泛的用途.如它是合成治疗充血性心力衰竭药物托洛塞米（Torasemide）的重要原料,也是合成高效酰化催化剂DMAP的重要中间体,现在市场上多为进口货,价格昂贵.施永兵等阎介绍了以草

7、酸二己酯,丙酮,氨气为原料,经缩合,水解,氨化和热解反应合成4一羟基吡啶;以吡啶,氯化亚砜为起始原料经氯化和水解合成4羟基吡啶;以4一氨基吡啶为起始原料经重氮化和水解反应亦可合成4一羟基吡啶等方法.1.53一正丙基-5-羧基一卜甲基一吡啶Viagra是治疗男性生殖系统功能障碍的新药,商品名西特那菲,是美国辉瑞公司开发成功的.3一正丙基5一羧基一1一甲基一吡啶是合成Viagra的重要中时间体.其合成路线:以2一戊酮和草酸二乙酯在醇钠的作用下,经Claisen缩合后得到烯醇化合物,再与水合肼成环得到3一正丙基-5-乙酰氧基一1H一吡啶,3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶与硫酸二甲酯经甲基化反应得

8、到3一正丙基-5-乙酰氧基一1一甲基吡啶,3一正丙基一5一乙酰氧基一1一甲基吡啶与NaOH作用得到3一正丙基-5-羧基一卜甲基毗啶;现在已提出了两步合成法,即以2一戊酮和草酸二乙酯在醇钠作用下进行Claisen缩合后,产物不经分离,在冰乙酸存在下与水合肼成环得到3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶,3一正丙基-5-乙酰氧基一1H一吡啶与硫酸二甲酯经甲基化反应,得到3一正丙基一5一乙酰氧基一1一甲基吡啶,3一正丙基一5乙酰氧基一1一甲基吡啶与NaOH作用得到3一正丙2006年第2期精细化工原料及中间体中J67休一29一基一5一羧基一1一甲基吡啶;另外一种方法是用2一戊酮和草酸二乙酯在醇钠作用下进

9、行Claisen缩合后,产物无需分离,在冰乙酸作用下,再与水合肼成环得到3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶,后者与硫酸二甲酯反应后,直接加入NaOH水溶液得到产品.1.64一氨基吡啶4一氨基吡啶又称对氨基吡啶,是医药,有机合成和染料合成等的重要中间体,临床用作钾通道抑制剂,用于治疗神经方面的疾病,如重症肌无力等.我国市售的4一氨基吡啶一般为进口货,价格昂贵.合成方法是:（1）以异烟酸为原料,在硫酸催化下制成异烟酸乙酯,异烟酸乙酯与氨水反应制成异烟酸酰氨,异烟酸酰氨在溴水作用下,经霍夫曼降解反应得到产物.收率50%左右.（2）以吡啶为原料,先将吡啶与亚硫酰氯（溴）反应,生成二氯（溴）fa4一吡

10、啶基吡啶,然后用碱水解得到产品.（3）以吡啶为原料经过氧化氢氧化得N一氧化吡啶,N一氧化吡啶经硝化得到对硝基氧化吡啶,对硝基氧化吡啶经还原得到4一氨基吡啶191.其它如2一乙烯基吡啶与苯乙烯交联成共聚乙烯基树脂,可用于片剂包装,2一乙烯基吡啶经本体聚合可制成治疗肺病的克沙平医物.2一氨基吡啶可制成抗敏安和新安替根等多种抗过敏药.2,6一二甲基吡啶经氯化,水解后与异氰酸甲酯反应得2,6一二甲氨基甲酸酯吡啶,用于治疗心血管疾病,又称心脉宁.由于原料不足,上述药品价格昂贵.2一氯吡啶的亲核反应可用于生产抗组胺剂和治疗心律不齐药二异焦酰胺.1.72一氨基-5-甲氧基吡啶2一氨基一5一甲氧基吡啶是一种非

11、常重要的医药中间体,由它衍生的药物对多种疾病有显着的治疗效果:如吡罗昔康（Piroxicam）是高效消炎药,对关节炎有特效,一氨基丁酸类衍生物（-Aminobutyricacid）对中枢神经系统有抑制作用.烟乙酰胆（Nicofncacetylchofine）类化合物对阿尔茨海默氏痴呆症,抑郁症,帕金森症,止痛,精神分裂症有良好的治疗效果1ol.1.82一氨基一3一羟基吡啶2氨基一3一羟基吡啶是合成新药潘多拉唑（Pantozo1）的重要中间体,潘多拉唑是由德国Bykgulden公司开发的新1代质子泵抑制剂,主要治疗胃和十二指肠溃疡及缓解中至重度反流性食道炎.该药同早期的西米替丁,雷尼替丁及近期的

12、奥美拉唑相比,不仅用药时间较短,而且治愈率较高,因此它有着广阔的市场前景.合成2一氨基一3一羟基吡啶,一般都是将其作为原料直接使用,而2一氨基一3一羟基吡啶价格昂贵,国内尚无生产厂,所以合成2氨基-3-羟基吡啶有广阔的市场前景.代桂元等提出了一个新工艺.即:在175下,在浓氨水中加入NHCl晶体,使2一氨基-3-羟基吡啶从乙酰呋喃制备,产率达58%,比文献提高了11%;使用无水ZnC1:和醋酐时产率可达64%,是最佳选择的试剂【11.1.92,4,6一三甲基吡啶2,4,6一三甲基吡啶（TMP）主要用于制备口服避孕药（甲地孕酮）,维生素A,氢化可的松及染料和植物生长激素等,也可作溶剂,大米增香剂

13、等.TMP可以从煤焦油分裂精制而得,但由于与烷基吡啶沸点相近,难以分离,因此工业上常用合成法,目前国内尚无生产厂家,主要靠进口.目前合成TMP的主要路线有:（1）NiOMoO,催化作用下,用酮,氨为原料,在350（2,压力0.55MPa下反应合成TMP,产率39.7%.（2）丙酮和氨气在缩合催化剂作用下,在温度100200C下,压力0.27-3.5MPa,液体空速0.051h,形成含有2,2,4,6一四甲基一1,2一二氢吡啶的混合物,经蒸馏得到高纯度的2,2,4,6四甲基一1,2一二氢吡啶,然后在裂化催化剂作用下脱甲基化,得到TMP,总产率6O%.（3）双丙酮醇,丙酮,氨在催化剂作用下,温度3

14、60C,一定压力下,TMP产率59%.萧国民等采用氨,丙酮为原料在常压下反应合成TMP,较佳反应条件为:温度300C,氨与酮莫尔比为2.2:1,液体空速为0.25h,收率5O%以上【瑚.2咪唑类化合物咪唑是用途广泛的杂环化合物,在医药工业上主要用于合成抗真菌类药物;除此之外,还用于环氧树脂固化剂,用量占总消费量的90%以上,其它方面也有应用.咪唑类系列产品非常多,其衍生物的开发与应用潜力巨大.2.14一甲基咪唑4一甲基咪唑（4-Methylimidazol,简写4-MI）,又名甲氰脒胍,该品主要用于合成大宗胃药西咪替丁,因其疗效确切,在全球广泛使用.目前我国已成为西3o一中间体精细化工原料及中

15、间体2006年第2期咪替丁主要生产国和供应国,国内制药厂以4一甲基咪唑为原料的药厂生产能力约4000吨,仅此一项每年消耗4一甲基咪唑18oo吨.大宗胃药西咪替丁（cimetidine）,是一种有效的H2受体拈抗剂,主要用于治疗胃,十二指肠溃疡,返流性食管炎,上消化道止血,以及预防急性溃疡和药物性溃疡等.西咪替丁于1996年和1997年分别在英国和美国上市,成为世界第1个销售额超过10亿美元的药物.尽管新1代有效的H2受体拮抗剂雷尼替丁（ranitidine）法莫替丁（famotidine）和奥美拉唑（ommeprazole）等相继面市,而西眯替丁由于其疗效确切,价格低,目前仍然被广泛使用.欧美

16、,日本等将其作为非处方药物.西咪替丁的专利已在1994年到期,已有许多公司参与生产,其价格下降,国内西咪替丁占消化系统用药的21.9%,并且呈上升趋势.现在又发现了4一甲基咪唑的新用途,即还可以用于治疗心血管中枢神经系统疾病的药物.4一MI主要生产厂家在江苏,河南,其它如温州澳珀化工公司和盘锦石油精细化工公司也有生产.国内西咪替丁原药生产厂家除重庆市益发制药公司外,其它差不多集中在江苏省内,该省大约有生产企业6-7家.工艺一般采用丙酮醛法,即以丙酮醛,甲醛在酸性介质中与铵盐或氨气缩合而得.国内的生产能力约为1200t/a1500t/a.由于还有其它用途,如作环氧树脂固化剂和和金属表面防护剂等,

17、目前还有一定的发展空间.2.22一甲基一5一硝基咪唑2一甲基一5一硝基咪唑（2一Methyl一5一nitroimidazse）,可由2一甲基咪唑为起始原料经硝化而得.其合成方法如下:如在一般实验装置中,加入67%的硝酸40ml,搅拌下加入1g尿素,10g硫酸铵.反应温度降至室温,慢慢加入20g2一甲基咪唑.然后升温滴加硫酸.在70-90C滴加9ml,90120（2滴加18ml,加完后升温至140（3反应1小时.将反应液降温至室温后,加人200ml水,搅拌5min后用NaOH调节pH至3.8左右.得到产品,熔点252.5254（2,含量99.5%以上,收率90.7%.2一甲基-5-硝基咪唑是生产

18、甲硝唑（Metronidazole）即灭滴灵的原料,该品具有强大杀灭滴虫,为治疗阴道滴虫病的首选药物,它还可治疗阿米巴痢和阿米巴肝脓肿,疗效与依米丁相仿.该品对厌氧菌也起作用,可用于治疗厌氧菌引起的产后盆腔炎,败血症,牙周炎等.2一甲基-5-硝基咪唑也是生产塞克硝唑（Secnidazole）的原料,后者是抗原虫和厌氧菌的药物,作用于原虫或厌氧菌的生长期,破坏DNA链或抑制DNA的合成,导至原虫和厌氧菌死亡.本品对泌尿系统滴虫,肠道及组织内阿米巴原虫等具杀灭作用,可用于治疗各种慢性肝肠阿米巴病及尿道,阴道,前列腺等滴虫病.另外,2一甲基-5-硝基咪唑还是可用于制备迪美唑（Dimetridazol

19、e）等【.2.32一咪唑烷酮该产品在医药工业中主要用于抗吸血虫病药的中间体,并可作为第3代青霉素的基础原料;在生物领域,它可生产抑制剂,除草剂等.国内有数家厂在生产2一咪唑烷酮及其衍生物,如N一氯甲酰基一2一咪唑烷酮,1一氯甲酰基一3一乙酰基一2一一咪唑烷酮,1一氯甲酰基一3一甲磺酰基一2一咪唑烷酮,N一羟乙基一2一眯唑烷酮,1一甲磺酰基一2一咪唑烷酮,1,3一二甲基一2一眯唑烷酮,1一乙酰基-2-咪唑烷酮.其中一些是很好的医药中间体,我国主要用于出口.如1一氯甲酰基一3一甲磺酰基-2-眯唑烷酮,是新型半合成抗菌素的中间体,目前最新制备方法,是以有机碱为捕酸剂,以2一咪唑烷酮,乙酰氯或乙酸酐,

20、双（三氯甲烷）碳酸酯为原料在有机溶剂中制得.该合成方法工艺先进合理,生产安全可靠,反应收率高,生产成本低,基本无三废的化学合成法.2.4咪唑并【1,2-b哒嗪咪唑并【1,2一b】哒嗪为无色晶体,熔点53-55（2,分子式c5N,咪唑并1,2-b哒嗪是合成头孢抗生素侧链中间体,如头孢唑兰（Cefozopran）,后者是日本武田药品公司开发的第4代头孢类抗生素,主要用于严重呼吸道和泌尿系统感染.由于开发难度较大,成为国内开发头孢唑兰的瓶颈.合成方法:3,6一二氯哒嗪经氨化,环合,脱氯得到目的物.而合成3,6一二氯哒嗪的中间体是6一氯-3-氨基哒嗪和6一氯咪唑并【1,2一b】哒嗪.所以,单从合成头孢

21、菌素,开发第4代头孢抗生素等药物出发,这些中间体研发有重要意义.3吲哚类化合物吲哚是合成医药,香料和植物生长激素的重要原料,可通过Fisher法合成;如果从煤焦油的洗油馏分分离吲哚,其产品在成本上更有竞争力.分离吲哚的方法有酸聚合法,溶剂萃取法,共沸精馏及碱溶法.日本新Et铁化学公司通过对吲哚吸附行为的研究,采用模拟移动床吸附分离系统,设计出从甲基萘2o06年第2期精细化工原料及中间体中间体一31一中定量回收吲哚的新工艺.以吲哚为原料可以合成p一吲哚乙酸,p一吲哚丙酸,p一吲哚丁酸,这3种物质是植物生长激素;由吲哚出发合成的色氨酸是动物生长必需的一种氨基酸,也可以用于抗蛋白缺乏症,胃溃疡药;吲

22、哚环系是许多天然产物的基本结构骨架或重要组成部分,如2一苯基吲哚类衍生物是一类非甾族化合物型的雌激素体配体;另外,吲哚还能与甲醛缩合生产吲哚甲醛树脂等【垌.3.15一甲氧基吲哚吲哚类化合物在自然界中广泛存在,许多苯环上含有取代基的吲哚都具有生理活性,5一取代位的化合物是一种重要的中间体化学品.在合成医药,染料等方面有重要的作用,5一甲氧基吲哚是合成马来酸替加色罗（国内商品名泽马可）的重要中间体.后者是治疗肠易激性综合症的特效药物,它主治cIBS（即疗肠易激性综合症）,可以增加胃肠的动力,刺激肠道分泌,抑制内脏敏感性,同时由于马来酸替加色罗还可以促进胃排空,减少胃酸,蛋白酶与食管粘膜的接角,从而

23、可兼治胃食管反流.松果激素,又名脑白金,是多种畅销保健品的主要成分,也是由5一甲氧基吲哚合成.松果体腺素直接作用于下丘脑,具有促进睡眠,调节内分泌,增强免疫力等多种功能.5一甲氧基吲哚已受到人们的普遍关注.其合成方法有费歇尔（Fischer）法和LB法.Fischet法是合成吲哚及其衍生物的最普遍的方法之一.该法也可以用于制备5一甲氧基吲哚.它以氧化铝为催化剂,使苯腙在苯溶液中发生脱胺缩合反应,从而形成吲哚环.它的反应过程经历一种类似Claisen重排反应.该反应在320C一330进行,并同时通入CO,苯的用量是苯腙的两倍.LB法是制备5一甲氧基吲哚的重要方法,以2一硝基一5一甲氧基甲苯与N,

24、N一二甲基甲酰胺二乙缩醛在DMF中反应,缩合为2一硝基一5一甲氧基一B一二甲氨基苯乙烯,然后再还原缩合为吲哚.3.23一巯基吲哚3一巯基吲哚具有强烈的鱼石脂毒性,它在化学制药和染料等方面有广泛的用途,例如3一巯基吲哚的某些衍生物有抗伤寒沙菌活性,抗辐射活性,抗核分裂的特性;3-（2一咪唑啉-2-巯基）吲哚（Tinazlirio）在心血管疾病方面有独特的疗效,其盐酸盐也是治疗鼻充血的有效成分;3一吲哚眯基硫醚有缓慢强心特性;3一吲哚巯基链烷酸是良好的植物生长调节剂;3-2,一四氢吡喃（呋喃）巯基1吲哚与Ag离子反应是合成c一核苷（如间型毒素,假嘧啶核苷等）的前体等.3一巯基吲哚的合成法有两种:葡

25、萄糖与二吲哚二硫化物还原法和吲哚和硫脲的氧化偶合法.合成方法（还原法）,即以葡萄糖在碱液中还原-nl哚二硫化物,能获得3一巯基吲哚,收率66%.这是一个比较成功的方法,该法的关键是如何使已还原的产物不被再次氧化,因为3一巯基吲哚容易再次被氧化成二硫化物.用锌和硫酸还原磺酰氯是制备硫酚及取代硫酚的较好方法,邓琼等在此基础上推出巯基吲哚的制备方法氧化偶合法,用吲哚和硫脲在甲醇水溶液中与等量的三碘化钾反应,得到中间物三吲哚巯基异硫脲盐（1）,将（1）在热碱中反应510rain（通N2）,最后酸化,得到产物3一巯基吲哚.3_3吲哚乙酸英国科学家发现,一种常见的植物生长激素一吲哚乙酸具有抗癌功能,有希望

26、用于研制治疗多种癌症的新药.吲哚乙酸能促进植物的根和茎的伸长.吲哚乙酸在受得到光照激活之后,能有效地杀死癌细胞,效率达到99.9%.此外,一种称为辣根过氧化物酶的物质有助于激活吲哚乙酸杀灭癌细胞.现在正在研究如何使吲哚乙酸分子在杀死癌细胞的同时不损伤正常细胞,消除化疗的副作用.预计基于吲哚乙酸制成的新型抗癌药可望几年后开始用于临床试验.次前已发现,吲哚乙酸在特定的情形下会分解成碎片,同时产生有毒物质,早在20世纪50年代,就尝试用吲哚乙酸治疗糖尿病,发现有抗癌功能还是第1次n刀.4其它杂环化合物4.1噻唑烷一2一硫酮噻唑烷一2一硫酮是制备一巯基乙胺的前体.巯基乙胺不仅是重要的化工原料,而且是许多抗溃疡药物如甲氰咪胍,雷尼替丁等的重要中间体,同时也是一些化妆品生产的中间体及用于放射性物质的防护物等.4.2N一（3一吡啶基甲基）氮杂环化合物3一吡啶基甲基胺类化合物具有较高的杀虫活性,而氯取代的3一吡啶基甲基氯杂环化合物更是某些药物或潜在药物分子