抗体偶联药物ADC专题报告3工艺与产业链Word格式文档下载.docx
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7、他山之石——国外已上市经典ADC分析34
7.1Kadcyla——罗氏乳腺癌的三驾马车34
7.2ENHERTU（DS8201）——可能成为Her2阳性晚期乳腺癌患者新的治疗标准38
7.3Adcetris——改变了CD30淋巴瘤治疗41
8、展望与推荐企业43
8.1荣昌生物——RC48国内首个进批临床的ADC43
8.2百奥泰：
BAT8001-国产ADC药物进展最快，已进入Ⅲ期45
8.3科伦药业——两款ADC在ASCO上显示良好潜力47
8.4多禧生物——浙江本地的ADC未来之星49
8.5新理念——张江的ADC潜力股50
9、风险提示50
4、才高壁垒新，复杂性将促进ADC的CMO企业发展
ADC集大分子与小分子的特性于一身，导致了ADC分子本身的复杂性。
ADC的复杂性，使得其结构的分析、设计和制造都面临了极大的挑战，导致了大量在临床前期就显示出潜力的药物由于毒性或CMC不完整而失败，ADC的复杂性也将促进
ADC的CMO企业发展。
4.1复杂的工艺与质量控制
4.1.1ADC各组分组装的生产工艺复杂
ADC的制造主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等过程。
连接子和小分子药物可能会作为连接子-小分子药物中间体
生产，然后将连接子-小分子中间体与抗体相偶联，之后去除未连接小分子药物和裸抗，并且去除有机溶剂杂质，再根据产品配方，配置成能够使用前的ADC原液，并且冻干定型，中间需要对杂质的检测和药品稳定性检测，最后通过放行质量检测才能销售。
图27：
ADC药物的制备流程
数据来源：
财通证券研究所
由于ADC生产工艺较为复杂，生产工艺验证应包括单抗、连接子、小分子药物以及ADC原液和成品的工艺验证等诸多内容，且均有极高的要求。
4.1.2ADC药物质量控制要求严格
ADC具有比单抗更复杂的结构和更特殊的质量属性。
质量控制策略基于对关键原材料（单抗、连接子、小分子药物等）的质量评价、对终产品关键质量属性的理解，有着相较于单抗更高的要求。
具体来看：
DAR是ADC药物质量关键因素。
ADC有效载荷在通过连接子与抗体偶联时应在循环中处于非活性状态，并保持稳定的偶联状态，直到偶联物达到目标靶点为止。
除了减少不依赖靶标的摄取之外，偶联物的稳定性对于从有效负载的特异性递送和分布至关重要。
结合位点，化学物质和接头的设计以及DAR的负载极大地影响了血浆的稳定性，生物物理特性，并因此影响了结合物的药代动力学。
DAR（药物抗体比例）可以说是ADC最重要的质量因素，因为它直接影响安全性和有效性，DAR的均一性直接影响药物的同质性，因此应该控制在一个适当的狭窄范围，以确保产品一致性。
DAR合理范围是2-4。
ADC的主要特征是药物抗体比DAR，如果DAR太低，细胞毒性就会太小，起不到杀伤肿瘤细胞的作用。
若是DAR太高，其免疫原型会大大提
高，因此会引起免疫系统的识别从而被清除，随着DAR增高，ADC聚集的可能性就会增加，这都会对ADC产生不利。
DAR值在2-4之间属于最佳选择。
偶联反应带来多种质量因素。
小分子药物和抗体偶联反应带来多种杂质（游离药物、有机溶剂、聚合物）。
游离（非结合）药物也是一个关键杂质，因为这种杂质不会被选择性地传递到治疗靶点，因此会导致全身毒性而不会增加疗效。
在ADC制造过程中可能会加入升高的溶剂水平以使药物溶解，而溶剂提供的疏水环境给
ADC药物带来了副产物（聚集物和片段），因此应当将残留溶剂去除到可接受的水平，并且去除副反应带来的聚合物和片段。
表5：
ADC药物的关键质量因素
关键因素
潜在不良影响
副作用原理与改进方向
DAR药物抗体比
毒性、药代动力学、安全性
DAR直接影响药物的安全性和疗效；
生产过程中DAR被直接控制；
DAR的变动区间应当缩小
DAR种类组成
（药物偶联位点）
药品可能较强异质性，抗体有不同数量和不同位点
连接的小分子药物；
从而带来不同的效力、安全性和PK；
非偶联形式的抗体占据抗原结合位点，但不递送药物；
生产需要保持DAR的批次间一致性
游离药物
安全性
产品中的游离药物在不增加ADC疗效的情况下，可能会增加全身毒性。
该药物通常过量添加到偶联反应中，因此需要去除
聚合物或者片段
免疫原性、药代动力学、毒性
聚合物的形成可能由于接头药物的疏水性聚集、还原/氧化反应,溶剂改变了抗体结果；
工艺改进的方
向是防止形成聚合物或者移除聚合物
残留溶剂
溶剂原本用来在偶联抗体的时候溶解小分子药物，反应结束后要将其移除
4.2ADC的药效学、药代动力学和安全性评价复杂
ADC结构比较复杂且不同种类ADC设计之间存在较大差异，即使作用于相同靶点的ADC，由于其识别的抗原表位、连接位点、连接子以及小分子药物的不同，其作用机制、血浆稳定性、体内代谢过程和毒副反应也会不同。
因此，ADC药物的药效学、药代动力学和安全性评估给药企带来了极大的挑战。
4.2.1ADC药物的常见生物分析方法
ADC独特的结构带来复杂的毒理学特征。
ADC药物受益于偶联的结构特征，与传统的抗肿瘤药物相比，ADC在血清中循环时间长、治疗效力强、肿瘤细胞特异度高、非靶点细胞毒性弱、系统毒性显著降低，但是复杂的结构带来独特的毒理特征。
ADC因存在大分子单克隆抗体结构，体内分布主要局限于血浆、细胞外液和
淋巴组织中，其表现出与大分子抗体类似的药动学特征，如清除率低、半衰期长、表面分布容积低、口服生物利用度极差、非线性分布及消除，免疫原性产生等。
但是，ADC由于小分子与连接接头的存在，与大分子药物相比具有更多样的降解方式、毒性，也带来了与裸抗不同来源的抗药抗体ADA。
表6：
ADC药物的毒理学特征
ADC
小分子药物
大分子药物
分布
外周组织、部分富集与靶细胞
体内分布广
血液和细胞外液，富
集靶细胞
穿膜方式
内吞作用
渗透
代谢场所
肾脏分解代谢、肝脏代谢
肝脏代谢
肾脏分解代谢
代谢方式
排泄与再利用
尿液、粪便
分解后再利用
毒性
小分子的非特异性杀伤与大分子的免疫损伤
造血系统、肝、生殖系统毒性
免疫反应的肾脏损伤
抗药抗体
来源
连接子-效应分子
-
裸抗
ChineseJournalofNewDrugs，财通证券研究所
需要多手段检测的ADC的PK特性。
ADC药物因结构复杂性和体内过程多样性，
给生物样本分析带来巨大挑战，需多种检测手段配合来完成药动学所需的数据测定。
同时，ADC还具有动态变化性，如DAR值会随着时间点的变化而不同（通常DAＲ的数值在3．5～4）。
生物分析中所用的标准品组成与真实样本组成的不一致性给测定带来的影响也需要进行合理评估。
ADC药动学研究由以下几部分构成:
结合型抗体（ADC）、总抗体、结合态的效应分子、游离态的效应分子及其他对PK行为产生影响的成分。
此外还需要检测机体对ADC药物免疫反应带来的抗药抗体
（ADA）。
图28：
ADC毒性检测
4.2.2针对ADC免疫原性的中和抗体分析
中和抗体可以多种方式破坏治疗免疫原性（immunogenicity）是治疗性蛋白产品诱导机体产生免疫应答或诱导临床相关免疫不良反应的特性。
ADC药物包括大分子抗体，机体的免疫原性会诱导产生中和抗体Nab来针对ADC蛋白。
中和抗体（neutralizingantibody，NAb）是一种特殊的ADA，NAb通过阻断产品到达其靶标或干扰受体/配体结合，从而干扰药物的体内活性。
ADA可能包含靶向单克隆抗体、连接子、连接子-药物、新表位的中和抗体，而靶向不同表位的中和抗体可引起不同的细胞反应
图29：
抗体中和抗体对ADC药物的阻断效果
《抗体药物偶联物抗药抗体中和活性分析研究进展》，财通证券研究所
ADCs药物中和抗体试验方法的开发存在的挑战包括:
天然抗药抗体的存在、细胞系的变异较大、难以选择合适的阳性对照抗体、基质中的药物干扰较大等。
表7：
ADCs药物中和抗体试验方法的开发存在的挑战包括
天然抗药抗体的存在
ADCs药物的细胞毒素分子可能来源于天然存在的物质，因此未经ADCs药物治疗的个体基质中可能存在靶向此类分子的天然中和性抗体。
天然存在的
抗药中和抗体使临界值偏移，继而对判断样本的检
测结果造成不利影响。
因此应该确认ADC的效应分子是否存在体内的类似分子，排除体内存在相同中和抗体的可能性。
难以选择合适的阳性对照抗体
中和抗体检测结果高度依赖于试验的灵敏度和特
异性，高灵敏度、特异性，最好的抗药中和抗体阳性受试者的抗体很难获得，以此作为阳性对照。
所以只能选取动物作为阳性对照的来源，降低实验方法的灵敏度、特异性。
因此可以采用较高亲和力的阳性对照抗体来获得较高的灵敏度、相对较好的选择性和特异性。
细胞系的变异较大
基于细胞的中和抗体分析试验，一般选择对药物较
为敏感且能够耐受较高基质干扰的细胞系。
但细胞经多次传代后，可能会丢失基因或改变基因型，检测人员应考察细胞系稳定的传代次数，降低试验的变异性。
基质中的药物干扰较大
机体循环系统中往往既含有游离药物、游离ADA，
又含有药物-ADA免疫复合物。
基质中游离药物对免疫原性检测往往产生干扰，而ADA-药物免疫复合物的存在则导致NAb漏检率增加。
长期、多次给药后，样本中通常存在高浓度的游离药物或药物
-ADA免疫复合物，导致假阴性率明显增加，因此可考虑增加样本处理步骤，清除基质中游离靶点，降低或清除靶点干扰。
4.3ADC生产质控与分析的复杂性促进CMO平台的发展
ADC是新兴的生物药物，基本组成部分是抗体、接头、药物，每一个都可以直接影响最终产品的安全性和功效。
ADC药物的工艺包括了小分子药物和抗体的制备，
适合于裸抗及小分子药物的技术指导原则同样适用于ADC药物。
ADC分析也比传统生物制药分析更为复杂，需要多种生物制药研究和分析方法，以及执行这些技术和解释数据的同时专业知识。
这就带来了ADC工业化生产平台的复杂性，以及为了生产某种ADC药品带来的生产平台专业化的必要性。
表8：
ADC生产指控部分复杂研究因素
抗体偶联药物FFF研究因素
研究
pH值的选择
热稳定性测试
振荡测试
辅料选择
冻融测试
冻干制剂研究
容器封装选择
稳定性（加速）测试
长期稳定性测试
技术转移
制剂/冻干工艺开发
ADC制剂的灌装和完成
GMP车间生产，供临床I/II期使用
单抗部分研究
分析方法
一级结构（完整序列）
Peptidemap-UPLC-UHRQToF
二硫键
Peptidemap-UPLC/MS/MS
二级/三级结构
CD,Fluorescence,HDX-MS
碎片聚集
SEC-MALS,MFI
电荷
icIEF
糖基化
Peptidemap-UPLC/MS/MSorcleavage/labeling/UPLC
其他修饰
Peptidemap-UPLC-UHR-QToF
抗原结合
ELISA,ECL,SPR
部分重要属性分析
Drug-to-antibodyratio（DAR）
HIC
药物负荷分布
连接子位置
连接子-毒素结构
FTIR,UPLC/MS/MS,NMR
复杂的生产工艺促进CMO平台的发展。
ADC药物近些年来改进了很多，设计抗体以控制结合位点并获得更均匀DAR的ADC产品（如Thiomab单抗连接位点修饰）；
开发新的药物附着位点，提高ADC稳定性，并增加产品同质性；
开发新的连接物以更好地控制药物释放；
和开发具有增强效力和降低毒性的新型有效载荷。
虽然每一项进步都拓展了研究人员设计ADC的组合方式，但生产单一化的生产线很难
快速迎合多样化设计的ADC药物，需要专业化的CMO平台来从事从抗体、毒素分子、连接到成品的全覆盖合同开发与制造的生产。
目前约有70％的ADC药品被生产外包给CMO企业。
到2019年为止对ADC开发的服务的CMO数量稳步增长，超过40个。
英国的ABZENA、美国的Catalent、GOODWIN，法国的Novasep、
PierreFabre都是全面服务提供商，服务覆盖临床使用和上市后ADC药物的生产工艺设计。
图30：
ADC的CMO外包比例
5、创新药企主导ADC产业链
5.1ADC产业链分析
图31：
ADC药物产业链
图32：
ADC药企的商业模式
Seattlegenetics2019年年报，财通证券研究所
ADC药物产业链目前主要由上有研发企业主导。
ADC药物行业是创新驱动的生物
药行业，上游创新药企如罗氏、Seattlegenetics研发ADC药物，开发技术，让CMO公司如ABZENA、Novasep专业化生产ADC药物，提供临床前ADC药物筛选、
ADC药物临床批生产、临床试验和上市后的药物生产，药企支付制造与工艺优化
费用。
创新药企将制造好的产品销售，如SeattleGenetics（后来被武田收购）在北美地区自行销售ADC药物Adcetris，并且同时将北美以外的地区授权给合同销售组织武田公司获得销售分成。
以ADC创新药企为例，2019年Seattle
genetics的由Adcetris来源的收入总共为11.4亿美元，其中直接销售收入为
9.15亿美元，从合同销售组织（CSO）销售分成1.5亿美元，ADC的技术许可协议收入1.38亿,而用于CMO组织的费用只占总营收的24.6%，上游药企在产业利益分派中处于优势地位。
ADC技术专利将成为护城河。
总的来说ADC药物技术由三部分技术组合而成，特异性抗体、接头、小分子药物。
ADC药物有着可以自由组合创造新的药物的潜力，
掌握更多ADC药物的技术专利不仅能为企业带来技术许可收入还能用于组合形成新的ADC药物，药物上市获得销售收入，ADC药物的三部分组分的专利技术将成为ADC药企的核心竞争力。
例如，Seattlegenetics凭借ADC专利技术提供许可合作协议，向百济神州、GSK以及基因泰克收取研发里程碑和合作许可收入
（<
销售收入的10%）。
因而可以预见，在连接点技术（lysine、cysteine、cross-link、thiomab等）、连接物-毒素组合、新靶点开发、非天然氨基酸剪辑技术等技术上拥有技术优势的上游研发公司将继续在ADC行业中保持较长时间的优势地位。
5.2ADC平台技术外延价值
图33：
ADC技术平台多样性
图34：
NHSEster展示
ADC药物的价值不仅仅体现在抗肿瘤领域，其平台技术主要是利用了抗体药物的靶向性，通过Linker将小分子链接，其也可以连接非抗肿瘤药的小分子化药，其平台技术具有广谱型。
以NHS酯（N-羟基琥珀酰亚胺酯）为例，其可以链接多种化合物，给ADC技术平台化留下了充分的空间。
目前，不少公司也开始向非
肿瘤领域进行探索。
图35：
ADC在非肿瘤领域的探索
领域代表公司简介
抗体-抗生素偶联物（AAC）
SeattleGenetics、Genetech
RG7861是一种Anti-S.aureusAAC，由识别金黄色葡萄球菌的THIOMAB™IgG1与利福平类抗生素连接，抗体
与金葡菌结合后进入吞噬细胞内部，利福平类抗生素就会被释放出来并将吞噬细胞内的金葡菌杀死
偶联非毒性药物的ADC
Abbvie
Anti-TNF-类固醇ADC——ABBV-3373将皮质类固醇激素与TNF抑制剂相结合，从而既避免皮质类激素导致的疗效下降、骨质疏松、高血压等不良反应，又解决了TNF抑制剂应答不足问题
调节自身免疫的ADC
Magenta制药
Magenta制药的CD45-ADC和CD117-ADC用于造血干细胞移植（HSCT）的预处理方案的开发。
抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）
礼来与Avidity
AOC通过靶向特定的RNA来调节基因表达，可以用作检测分析，能提高特异性和高效的检测低丰度的蛋白质，在多重免疫测定时能提高效率；
在放射免疫疗法中可起预定位的作用，相对于直接放射性同位素标记的ADC药物来说，AOC先一步被靶向部位快速吸收和分
布，而后再采用寡核苷酸互补的放射性，更有利于提高肿瘤组织治疗的特异性；
还有治疗作用，与预定位类似，抗体部分将其递送至目标细胞上的表面受体，且增加AOC体内循环和被清除时间，一旦与细胞结合，
AOC就被内化，寡核苷酸被释放发挥其作用以改变疾病相关蛋白的表达，与传统寡核苷酸疗法相比AOC增强了药代动力、生物分布和改善递送，有助于减少寡核苷酸类药物可能造成的血小板减少的毒性。
抗体-免疫刺激偶联物（ISAC）
Bolt、Silverback
采用将抗体与TLR激动剂偶联，使得TLR能精确地作用于肿瘤细胞，避免全身给药引起的非特异性免疫激活带来的毒性。
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