交大医学院研究生现代免疫学基础和进展《免疫学原理》考试重点Word格式.docx

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HLA-II经典II类分子（DQDRDP）主要分布在抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞、成熟B淋巴细胞。

此外激活的T细胞和单核细胞也表达经典的II类分子。

功能

1.作为抗原肽受体结合和提呈抗原肽

2.参与免疫调节

3.参与T细胞的发育和粘膜免疫

4.其他非免疫学作用

调控

HLA分子在细胞表面的表达受到多种分子在不同水平的调控，其中转录水平的调控最为关键。

转录水平调控：

I类和II类分子的表达依赖于起始密码子ATG上游约250bp处的启动子区域的调节基序（顺式作用元件）和相应的转录调控因子（反式作用蛋白）之间的相互作用。

非DNA结合蛋白：

II类反式激活因子（CIITA）为非DNA结合蛋白，在HLA表达中发挥主导开关的作用。

CIITA一旦以其羧基端结合MHC基因启动子区域的转录因子，即通过其氨基端启动对II类基因的表观遗传学调控。

包括实施对组蛋白的乙酰化、DNA的甲基化、染色体重塑，最后通过通用转录复合体的组成开启基因的转录。

三、HLA基因的多态性、表达的共显性和个体性标志

HLA基因多态性：

丰富的多态性是HLA基因最重要的一个特点，HLA复合体中很多基因座位的DNA在人群中存在许多变异体，称为等位基因。

HLA复合体拥有庞大的等位基因数量，属于人类多态性最丰富的基因系统。

表达共显性：

对每一个个体，任何HLA座位只能有两个等位基因，分别来自父母亲。

这些基因均能得到充分的表达，称为共显性。

个体性标志：

由于人类是随机婚配的杂合群体，从人群整个HLA基因库中获取两个等位基因应该是随机的，但是从众多的等位基因中任取两个，两个个体得到完全相同基因座位等位基因的概率已经很小，如果再加上多个HLA基因座的等位基因，经过排列组合，两个无亲缘关系的个体全部HLA相同的概率几乎为零。

也使每一个个体所具有的HLA等位基因及其产物成为显示该个体独特性的生物学上的身份证，即个体性标志。

四、举例说明HLA和临床医学

HLA与器官移植：

HLA分型是确定受检者个体抗原特异性或等位基因的拥有状态，可以用于器官移植供受者的选择，HLA分型和交叉配型对几乎所有器官移植的患者都是必须的。

HLA与疾病的关系：

与HLA-I类分子相关的是HLA-B27强直性脊柱炎，HLA-B51白塞病，HLA-Cw6牛皮癣。

与HLA-II类分子相关的疾病是HLA-DR4类风湿关节炎，HLA-DQ2乳糜泻，HLA-DQ6发作性睡眠病，HLA-DR2、DQ6多发性硬化症。

HLA与疾病相关性研究进展不理想的原因：

1.与HLA关联的疾病基本上都是多基因的复杂病变，环境因素在发病过程中起了重要作用。

2.HLA区域各基因单体型的组合种类繁多切多处于不同水平的基因链锁不平衡状态中。

五、细胞因子的概念、分类和作用的共同特点

细胞因子：

是一类由细胞产生的具有生物活性的小分子可溶性蛋白，能够影响这些或者其他细胞的生物学特征和行为。

在免疫系统中，细胞因子介导免疫细胞之间的相互作用、能调节细胞的生长发育，调节免疫应答，参与炎症反应和促进创伤的愈合。

它们有以下共同特性：

1.一般特点：

可溶性、高效性、小分子蛋白、可结合细胞表面受体、可被诱导产生、半衰期短、效应范围小。

2.分泌形式：

大多以旁分泌、自分泌的形式，少数以内分泌的形式发挥作用，其分泌是一个短时自限性过程。

3.作用形式和功能：

细胞因子能与细胞表面受体高亲和力结合，对靶细胞产生生物学作用①诱导蛋白的表达；

②促进细胞增殖；

③释放效应分子。

4.生物学作用特点：

多向性、多员性、协同性、拮抗性，细胞因子间以网络的形式发生相互调节。

分类：

根据细胞因子的结构和功能可将细胞因子分成以下几类：

1.白细胞介素

2.集落刺激因子

3.干扰素

4.肿瘤坏死因子

5.转化生长因子

6.趋化因子

7.其他细胞因子如EGFVEGFPDGF等

六、细胞因子受体结构和介导的信号转导途径

受体分类：

免疫球蛋白受体家族；

细胞因子受体家族；

干扰素受体家族；

肿瘤坏死因子受体家族；

七次跨膜蛋白受体家族；

蛋白络氨酸激酶受体家族

信号转导：

1.受体相关性蛋白络氨酸激酶介导的信号转导：

细胞因子受体的胞内区一般不含有启动信号转导的蛋白络氨酸激酶结构域，但是可以通过胞内段相连的PTK作用。

细胞因子与受体的胞外段结合后，受体跨膜分子聚合，造成胞内段与之相连的JAK蛋白酪氨酸激酶相互靠拢而发生磷酸化，激活的JAK使胞内段的酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的酪氨酸残基招募胞质内的STAT至薄膜内侧，并使之发生磷酸化，激活的STAT以二聚体的形式，转至细胞核，激活基因的转录。

2.细胞因子受体酪氨酸激酶介导的信号转导途径：

一些细胞因子受体的胞内段具有PTK活性，可以直接起到PTK的作用，激活多条信号转导通路。

3.MAP激酶相关途径：

通常，Ras和GDP结合，处于无活性状态，鸟苷酸释放蛋白（GRP）和Sos能够使GDP解离，并置换上GTP，使Ras激活。

激活的Ras首先和丝、苏氨酸激酶Raf（又称MAPKKK）结合，Raf顺序使MAP激酶家族的Erk和Jnk发生磷酸化，磷酸化的Jnk进入细胞核，激活癌基因，由其产物共同组成另一个转录因子AP-1.

4.G蛋白结合受体介导的信号转导途径：

G蛋白属于七次跨膜蛋白，其配体主要为趋化因子。

一旦趋化因子与受体结合，导致胞内段的G蛋白分子发生构象改变，α亚单位与β、γ亚单位分离，游离的α使胞内的GDP转化为GTP，形成的α-GTP复合物可激活效应分子，βγ复合物也能与其他物质结合发挥作用。

七、分化抗原和粘附分子的概念、分类及主要功能

白细胞分化抗原：

指白细胞在分化为不同的谱系后，及在不同的分化阶段，出现或消失的细胞表面标志。

多为穿膜蛋白或糖蛋白，在免疫应答中，能够识别抗原、细胞间相互作用，促进细胞增殖、分化和效应。

应用聚类分析的方法，可将分化抗原归类为分化群，简称CD.

分类:

与T细胞识别、粘附、活化相关的CD分子：

CD3CD4CD8CD2CD28CD58CD40LCTLA-4

与B细胞识别、粘附、活化相关的CD分子：

Igα/Igβ（CD79a/b）CD19CD21CD22CD40CD81B7-1/B7-2（CD80/CD86）

免疫球蛋白Fc段受体：

FcγRIFcγRIIFcγRIIIAFcγRIIIBFcαRFcƐRIFcƐRII等

免疫功能：

作为细胞受体；

参与细胞间、细胞与基质间的识别；

参与免疫细胞间信号转导；

参与提呈抗原；

与细胞膜表面的酶有关；

病毒和原虫的受体；

肿瘤标志物。

粘附分子：

是由细胞分泌的，介导细胞与细胞之间以及细胞与细胞基质之间相互接触和结合的分子。

粘附分子多为糖蛋白、分布于细胞表面。

1.整合素家族

2.免疫球蛋白超家族

3.选择素家族

4.钙黏蛋白超家族

5.其他黏附分子（CD44）

作用：

1.参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的黏附

2.参与淋巴细胞的归巢

3.参与免疫细胞的识别作用

4.参与细胞发育、分化、附着及移动

5.与肿瘤的扩散转移有关

6.与血栓形成有关

八、炎症过程中，白细胞粘附与穿越血管内皮的过程

炎症过程的一个重要特征就是白细胞通过粘附和穿过血管内皮，向炎症部位渗出，其分子基础就是白细胞和内皮细胞间的粘附分子的相互作用。

以中性粒细胞为例：

炎症初期，粒细胞表面表达的s-Lex与内皮细胞表达的由炎症介质诱导的选择素E-selectin相互作用，介导中性粒细胞沿血管内皮滚动和最初的结合；

随后，中性粒细胞表面的IL-8受体结合内皮细胞表面的IL-8，刺激中性粒细胞表面的LFA-1和Mac-1等整合素的表达上调并活化，与内皮细胞表面的ICAM-1结合，加强白细胞的粘附，随后，中性粒细胞穿出血管壁到炎症部位。

九、粘附分子在淋巴细胞归巢中的作用

免疫细胞在中枢发育成熟以后，随血液流到外周淋巴器官和组织，并在全身器官和组织及炎症部位发挥作用。

淋巴细胞归巢是淋巴细胞迁移的一种特殊形式，包括：

1.淋巴干细胞向中枢淋巴器官的归巢；

2.成熟淋巴细胞向外周淋巴器官组织的归巢；

3.淋巴细胞再循环；

4.淋巴细胞向炎症部位的渗出。

淋巴细胞归巢的分子基础是淋巴细胞与各组织、器官血管内皮细胞间粘附分子的相互作用。

通常将淋巴细胞所表达的粘附分子称为归巢受体，而将其对应的血管内皮细胞表达的粘附分子称为地址素。

参与不同群或亚群淋巴细胞归巢的粘附分子表达动态不同，决定淋巴细胞归巢的选择性。

十、固有免疫应答的防御屏障及其补体和吞噬细胞免疫应答机制

固有免疫包括三个部分：

防止病原体入侵；

以现存的抗菌成分快速清除病原体；

启动炎症反应

防御屏障：

1.物理屏障：

皮肤、肠道、呼吸道和口腔黏膜

2.化学屏障：

皮肤和黏膜腺体的分泌物，如溶菌酶、防御素、杀菌素、抗菌肽等

3.微生物屏障：

包括皮肤和粘膜表面的正常菌群

补体：

补体是一组酶活性血浆蛋白，激活后可以溶解细胞，参与炎症，协助抗体清除病原体。

在固有免疫应答中，补体可通过三种途径，由无活性的酶原形式，激活为有活性的肽段，发挥生物学效应。

分别是：

经典激活途径；

凝集素样途径；

旁路途径。

补体激活后，可以发挥以下作用：

1.介导炎症反应C3，C4，C5产生的小片段C3a,C4a,C5a参与诱导局部炎症反应，起着招募吞噬细胞的作用。

2.调理作用C3分解产生的C3b能够结合到沉积到病原体和靶细胞的表面，吞噬细胞带有能够识别病原体表面C3b的受体，有利于这些细胞借助配体-受体的相互作用，增强吞噬细胞对带有C3b病原体的清除。

3.杀伤作用分解产生的C3b，继续启动后续的级联反应，参与形成C5转化酶，进而形成攻膜复合物，对靶细胞裂解杀伤。

吞噬细胞免疫应答机制：

1.吞噬细胞表面吞噬性模式识别受体（C型凝集素样受体、Toll样受体）识别，清除病原体：

氧依赖性杀菌系统；

氧非依赖性杀菌系统；

病原体等抗原异物的消化和清除。

2.参与促进炎症反应。

3.杀伤肿瘤和病毒感染的细胞。

十一、PAMP,DAMP,PRR的概念及其特点

PAMP病原体相关分子模式:

是模式识别受体PRR识别的配体，是一群或一类病原微生物及其产物共有的某些高度保守的分子结构。

固有免疫系统中，不识别完整的病原体，而是对其特有的胞壁成分和细胞核成分进行识别。

这类分子包括：

1.以糖类、脂类为主的细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、类脂、鞭毛素等），由体液中游离的PRR和细胞表面的PRR识别；

2.细菌胞核、病毒产物，由游离于胞质溶胶和胞质区室膜内的PRR识别。

特点：

1.进化久远的病原微生物一旦进入人体，应答快速而强烈。

2.不同个体，或者同一个体不同时期都可借助相同的应答模式清除同一类病原体。

DAMP损伤相关分子模式:

是应激状态或者病理状态下机体细胞死亡和组织损伤产生的另一类固有分子模式。

免疫系统除了识别机体的非己成分，也能识别属于自身的异常成分，并及时清除维持内环境稳定。

这类分子包括1.胞内产生的DAMP：

应激和损伤状态下细胞死亡产生和分泌的模式分子；

2.胞外产生的DAMP：

死亡细胞释放水解酶诱导产生，包括胞外基质的解离成分和受损片段。

PRR模式识别受体：

固有免疫细胞表面（巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞）能够识别固有分子模式PAMP,DAMP的专一性受体。

包括1.膜结合信号受体：

如TOLL样受体；

2.胞质内信号受体：

如NOD样受体；

3.膜结合吞噬受体：

如C型凝集素样受体；

4.血清中游离的受体分子/模式识别分子。

主要通过以下发挥作用1.参与吞噬；

2.激活免疫细胞，使之分泌多种炎症因子，诱导炎症反应。

1.全部由胚系基因编码；

2.普遍表达；

3.引起快速应答；

4.能识别各种病原体

十二、为什么经典的疫苗难以防治HIV的感染和AIDS的发生

1.抗再感染的经典疫苗都是模拟从感染中恢复的个体，然而没有恢复的AIDS病人

2.大多数疫苗保护机体免受疾病，而不是抵抗感染，而AIDS病毒感染人体后有一个很长的潜伏期

3.大多数疫苗主要是对抗随时间变化很小的病毒，而HIV的突变速率很快，并且拥有有效的免疫逃逸机制

4.最有效的疫苗多为完全灭活或者减毒的生物，灭活HIV-1后不能保留其抗原性，而且使用活的逆转录病毒疫苗的安全性是一个问题。

5.大多数疫苗保护免于很少遇到的感染，而艾滋病高风险个体每天都可能遇到HIV病毒

6.大多数疫苗通过呼吸道或者胃肠道起到保护作用，而HIV主要通过生殖道入侵。

7.大多数疫苗在临床应用前多通过动物模型或者志愿者验证其有效性和安全性，然而并没有合适的动物模型或志愿者

十三、TLR,NLR,RLR的特性、信号转导途径和免疫学功能

TLR:

结构特性：

1.胞外段——各片段含有富含亮氨酸的重复体（LRR），弯曲成马鞍状，LRR为配体结合区。

2.胞内段（TIR）——为TLR,IL-1R所共有，包含三个保守的氨基酸序列（1,2,3小盒）。

该结构域可以与胞内其他相同结构域的分子相互作用，启动信号转导。

分布特性：

根据TLR的分布不同，可以分为两类

1.分布在细胞膜，内体和吞噬溶酶体膜的TLR——主要识别细菌胞壁成分

2.分布在胞质区室膜上的TLR——主要识别第二类PAMP，即病毒和细菌胞核成分

TLR识别PAMP之后通常以同源或异源二聚体的形式存在，因为胞内段两个TIR相互靠近而激活，启动信号转导。

1.MyD88依赖性途径：

TLR识别PAMP之后,TLR形成同源或异源二聚体，两个TIR相互作用而启动信号转导。

借助嗜同型相互作用MyD88的DD结构域，招募带有相同DD结构域的丝苏氨酸激酶IRAK1，IRAK4，并激活泛素连接酶TRAF6，后者招募并激活另一个丝苏氨酸激酶TAK1-TAB1-TAB4复合体，该激酶复合体能够启动两条信号转导通路：

①通过IKK复合体使IκB磷酸化后做泛素化降解，释放NF-κB，后者进入细胞核，启动NF-κB依赖性基因转录。

②通过激活MAP激酶途径，使癌基因的产物JUN和Fos进入细胞核，形成转录因子AP-1，启动AP-1依赖性基因转录。

2.非MyD88依赖性途径：

借助TRIF途径激活干扰素调节因子IRF3/IRF7，后者直接进入细胞核，促进干扰素基因的表达，产生干扰素和抗病毒作用。

TLR的免疫功能：

1.MyD88依赖性途径激活参与NF-κB和AP-1依赖性基因转录，激活促进炎症基因的表达，产生急性炎症反应和引起适应性免疫应答。

2.非MyD88依赖性途径激活干扰素基因的转录，产生I型干扰素，参与抗病毒。

NLR:

特性：

NLR完全游离于胞质溶胶中，其C端LRR结合配体，N端启动信号转导，发挥效应作用。

打破了受体分子以其胞外段识别配体，然后从胞外向胞内传递信号的传统观念。

病原体被巨噬细胞吞噬以后，在溶酶体内降解，其中降解成分胞壁二酰肽进入胞质溶胶，与LRR结合后，N端启动信号转导。

1.NLRP3（LRR+NBD+PYD）------ASC（PYD+CARD）-------CARD-Caspase-1炎症小体，Caspase-1激活后，能够激活IL-1β前体和IL-18前体，成为有活性的IL-1β（重要的促炎因子）和IL-18。

2.NOD2（LRR+NBD+CARD）----RICK（CARD+RIP2）,RIP2能够活化TAK1，激活NF-κB通路

免疫学功能：

促进炎症反应

十四、急性炎症性应答中局部反应和全身急性相反应

局部反应：

1.血管性的变化：

组织损伤数分钟出现红肿热痛功能丧失，因为①激肽系统、凝血系统和纤溶系统激活，导致血管通透性增强，液体渗出，引起组织红肿和疼痛；

②在过敏素的参与下，肥大细胞脱颗粒，释放组胺，进一步引起血管扩张和平滑肌收缩；

③前列腺素水平升高，共同引发急性炎症反应。

2.细胞外渗：

数小时后发生，白细胞滚动粘附、紧密粘附、细胞渗出、细胞迁移，其中中性粒细胞最早渗出，参与吞噬病原体和释放促炎性介质。

激活的巨噬细胞一般在炎症发生后5-6小时到达炎症部位，吞噬病原体和分泌各种炎症因子和细胞因子，参与炎症反应。

3.大量炎症细胞在病原体入侵处聚集：

有效的吞噬病原体，然而细胞释放的炎性介质和裂解性酶类也损伤了正常的细胞组织。

短寿的中性粒细胞完成一轮吞噬后死亡形成脓液。

全身急性相反应：

1.发热：

炎症因子引起发热，主要是IL-1，IL-6，TNF-α

2.急性相蛋白增高：

参与炎症反应的细胞因子（IL-1，IL-6，TNF-α）作用于肝脏，使之产生的急性相蛋白增高。

3.白细胞增多：

TNF-α可作用于血管内皮细胞，使之产生各种CSF刺激造血，导致白细胞增高，促进炎症反应。

4.G-菌巨噬细胞释放大量的TNF-α而出现脓毒症，引起血管通透性增加，血浆大量外渗，引起脓毒症休克，出现DIC和血栓形成，导致器官衰竭。

十五、黏膜固有免疫和适应性免疫应答的结构和特点

黏膜固有免疫

结构：

参与黏膜固有免疫应答的细胞包括两类：

一是黏膜上皮细胞及其衍生的M细胞、杯状细胞、肠腺嗜酸细胞和淋巴细胞；

二是黏膜固有层中散在的淋巴细胞、DC、肥大细胞和浆细胞。

粘膜覆盖面比较大，肠道中的黏膜主要通过黏膜上皮细胞及其分泌的粘液形成物力和化学屏障。

粘液防止微生物接近上皮细胞，其产生的防御素具有抗菌活性，且上皮细胞表达的TLR,NLR具有双重免疫功能，固有层中的巨噬细胞和DC具有炎症反应抑制作用和免疫调节功能。

黏膜适应性免疫应答

粘膜免疫系统器官化的淋巴组织有派氏集合淋巴结和M细胞、散在性的淋巴滤泡和肠系膜淋巴结。

参与适应性免疫应答的免疫细胞有：

大量的效应淋巴细胞、独特的树突状细胞和固有层中的T细胞。

首先，由二聚体IgA抗体介导的体液免疫是其主要形式，可以防止肠道中的病原微生物和共生菌集落化，并难以穿越粘膜上皮；

第二，Th17细胞在肠道细胞免疫应答中十分活跃；

第三，肠道形成了一种持续的免疫抑制机制，防止对食物抗原和共生菌产生过强的炎症性应答。

十六、APC及专职APC的概念和特点

抗原提呈细胞：

具有加工、提呈抗原的能力，能够激活T细胞。

体内的有核细胞，都有降解胞质内蛋白质的能力，都能表达MHC-I类分子，所以有核细胞一旦表达异常蛋白，都能成为APC,向T细胞提呈抗原。

专职抗原提呈细胞：

一般所指的APC，具有摄取、加工和提呈抗原，激活CD4T细胞，诱导免疫应答的能力，其必须表达MHC-II类分子和共刺激分子，包括DC，巨噬细胞和B细胞。

十七、炎症性肠病和乳糜泻的发病机制

炎症性肠病：

是一类异质性慢性弥漫性肠道炎症，与针对共生菌的免疫失调相关，主要包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。

发病机制：

1.肠道共生菌固有免疫缺陷：

一是防御素等抗菌分子表达缺陷，导致共生菌侵入肠道上皮；

二是针对共生菌的免疫负向调节不当，对共生菌免疫应答出现个体差异。

2.TH17和TH1应答异常：

IL-23异常导致TH17功能异常，引起疾病。

3.Treg功能缺陷：

FOXP3基因缺陷导致Treg发育受阻，导致严重的肠道炎症和其他自身免疫病。

4.自噬基因和参与内质网应激性未折叠蛋白基因调节不当。

这些异常引起肠腺嗜酸细胞分泌抗菌因子和防御素能力受损，引起肠道炎症。

乳糜泻：

是炎性小肠黏膜疾病，由针对食物中的谷朊蛋白的免疫应答引起。

出现针对谷朊蛋白的IgA和IgG抗体，也出现针对转谷氨酰胺酶的IgA和IgG的自身抗体。

转谷氨酰胺酶是修饰谷朊蛋白中麦醇溶蛋白的关键成分，涉及T细胞的激活。

麦醇溶蛋白即可激发上皮细胞分泌IL-5和诱导CTL表达活化性受体NKG2D，也可诱导上皮细胞表达NKG2D的配体MIC-A,MIC-B,使CTL细胞更易破坏肠道上皮细胞。

十八、蛋白质抗原加工提呈的两条途径

MHCII类分子途径：

内体溶酶体途径

1.外源性抗原肽的降解：

APC摄入抗原以后，形成内体（可溶性抗原）或吞噬体（颗粒抗原），在向胞质深处移动的过程中逐渐发生酸化，在各种蛋白酶（主要是组织蛋白酶）的作用下，抗原被降解为12--18个氨基酸的肽段。

2.II类分子从内质网移向内体：

有两种蛋白参与。

钙联蛋白：

确保内质网中II类分子的α链和β链正确折叠。

Ia相关恒定链（Ii链）：

MHCII装配后，与Ii链的CLIP结合，避免与进入内质网中的其他抗原肽结合。

CLIP为三聚体，与六个MHCII结合形成九聚体，在Ii链N端信号序列的引导下，离开内质网，由高尔基体进入内体。

3.II类分子荷肽：

HLA-DM使CLIP与MHCII类分子分离，HLA-DM与MHCII结合，当抗原肽进入之后，HLA-DM与MHCII分离，抗原肽与MHCII结合。

4.外源性抗原的提呈：

pMHCII表达于APC表面，供CD4细胞识别。

MHCI类分子途经：

胞质溶胶途径

1.内源性抗原肽的加工：

主要参与蛋白为蛋白酶体（普通细胞）或免疫蛋白酶体（经INF-γ激发后的细胞）。

抗原在蛋白酶体孔道中降解为适于MHCI类分子提呈的短肽，长度为5--15个氨基酸残基。

2.内源性抗原肽的转运：

TAP1和2（抗原加工转运相关蛋白）在内质网膜上围成一个孔道，当抗原肽接近的时候，先与胞质溶胶侧的TAP结合，在ATP的作用下，胞质溶胶侧的TAP打开，抗原肽进入内质网。

TAP优势选择碱性或者8--12个氨基酸残基的