001药品生产确认与验证管理规程Word格式.docx

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1定义

1.1挑战性试验：

为确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。

1.2最差状况：

为最能导致工艺或产品的失败之条件，包含工艺与环境之最高与最低极限条件，以及处于标准操作程序内最能引起工艺或产品的失败之条件。

1.3不合格限：

指工艺的一个控制参数值，工艺运行超过这一值的后果将是工艺失控，产品不合格。

1.4验证方案：

指为实施验证而制定的一套包括待验证科目（系统、设备或工艺）目的、范围、标准、步骤、记录的文件。

1.5验证报告：

根据拟订批准的方案进行实施，而形成的一套包括待验证科目目的、范围、标准、步骤、记录、评价以及最终结果汇总的书面文件。

1.6DQ/设计确认：

证明设施设备或系统的设计性能与其使用目的相适应的书面证明。

1.7IQ/安装确认：

主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。

1.8OQ/运行确认：

为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。

1.9PQ/性能确认：

为证明设备或系统达到设计性能试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。

1.10工艺验证：

工艺验证是一种用文件来证明其按照已经制订的操作参数范围内运行的工艺，能够有效并重复的产出符合预期用途和注册要求的产品。

1.11关键质量特性：

中间产品和成品的某个指标对建立产品纯度、有效性和安全性起关键作用的特性。

1.12关键工艺参数：

一个流程输入变量，当其变化超出一定范围时，对关键质量特性有直接和显著性影响。

关键质量特性与关键工艺参数相关联。

需要先确定关键质量特性，才能评定关键工艺参数。

1.13分析方法验证：

为了证明该方法是符合预设的分析目的，分析方法的验证包括四种最普通的分析过程：

①鉴别；

②对杂质含量的定量检测；

③对杂质控制限度检测；

④对药品中活性成分的定量检测。

1.14前验证：

系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证。

1.15同步验证：

指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据、以证明某项工艺达到预定要求的活动。

1.16回顾性验证：

指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。

1.17再验证：

系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。

关键工序、关键设备往往需要定期进行再验证。

1.18验证计划终止：

指在“验证计划实施通知书”发放到验证计划执行部门后，执行部门在执行验证计划的过程中，当发现验证项目计划设置不合理或因客观原因使验证工作无法继续开展下去，验证计划执行部门可申请验证计划终止。

2验证的分类

2.1验证活动一般分为两类，确认和验证。

2.1.1确认主要应用在设备、仪器和辅助公用系统中；

但对于一些关键的公用系统，需要长时间通过检测手段来获得数据进行系统的分析评价，一般会按照验证活动管理。

2.1.2验证用于证明生产工艺、操作方法、清洗方法、灭菌工艺、检验方法符合设计的要求。

2.1.3简而言之，确认一个设备或系统，验证一个工艺。

2.2确认分类：

包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。

2.3验证分类：

2.3.1按照验证对象可以分为：

工艺验证、清洁验证、设备设施验证、分析方法验证等。

2.3.2按照验证实施阶段或实施方法可以分为：

前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。

3验证和确认的原则

3.1前验证的原则：

所有新建的厂房、车间、系统、设备、新购买的用于产品检验放行的分析仪器和检验方法、新开发的产品、新的工艺条件必须进行前验证。

3.2同步验证的原则：

对于某些验证周期较长的系统，或者某些设备的性能确认，在进行工艺验证前无法完成验证，可以采用和工艺验证同步进行。

进行同步验证需要有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；

有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；

对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。

3.3回顾性验证的原则：

对于生产工艺或者稳定运行的系统，在日常监测中有足够的数据反映系统的运行状态，可以采用回顾性验证。

对于回顾性验证，至少应有20批连续批符合要求的数据。

3.4再验证（确认）的原则：

当出现关键设备大修或更换；

产品批量或物料使用数量的变更；

年度回顾的质量趋势分析中发现有系统性偏差；

生产作业有关标准的变更；

关键设备或系统经过一定时间运行后，都需进行再验证（确认）。

3.5生产设备的确认原则

3.5.1对于不与产品直接接触，且结构、性能简单，测试项目通用化，不影响产品质量的设备，只做简单调试。

3.5.2对于那些间接影响产品质量或直接影响产品质量，但是简单的设备，在进行安装/运行后就已经能够完全测试出其工作性能的设备只进行IQ/OQ。

3.5.3对于一些既是工艺中的关键设备，与产品质量直接影响，OQ又不能完全体现其性能，须要带料测试，则这些设备必须做IQ/OQ/PQ。

3.5.4没有测量功能或常规校准（CAL）需求的标准设备，制造商基本功能的技术要求可被使用者接受。

此类设备对使用者需求的一致性可以通过操作时的视觉观察来证明和记录，这类设备只进行常规校准（CAL）或不进行任何确认。

3.5.5提供测定值的标准仪器和设备，仪器可通过需要校准的物理参数控制（如温度，压力，流速），使用者的需求应基本上与制造商提供的功能和操作限制的技术要求一致。

此类仪器或设备与使用者需要的一致性可根据仪器或设备的标准操作规程来确定，并在IQ/OQ阶段记录，这类设备只需要进行IQ和OQ。

对于那些整机购买并不需要现场安装的仪器设备，IQ和OQ可以合二为一，用IOQ完成确认。

3.5.6仪器和计算机分析系统，使用者对功能，操作和运行的限制需求在分析使用时都是特定的。

此类仪器对使用需求的一致性有特定功能测试和运行测试决定。

安装这些仪器需要复杂的操作，需要专家的帮助。

一个完整的确认过程，需要应用到这些仪器上。

这类设备必须进IQ/OQ/PQ。

4验证的管理流程。

4.1新建项目的验证管理：

新建项目是指建设一个车间或一个实验室，或引进一条新的生产线。

对于这类项目，往往是以公司级的项目计划书形式发起。

4.1.1新项目计划书批准后，质量部的质量管理员根据批准的项目计划书要求，起草新项目的验证主计划。

4.1.2起草完毕的项目验证主计划递交相关部门组织审核，审核通过后的“验证主计划”由质量副总经理批准。

4.1.3各部门按照批准生效后的“验证主计划”分工提请起草对应的验证方案。

质量管理员确认提请理由（或原因）与计划一致后，报质量部部长审批起草申请。

4.1.4验证方案由相关部门会审，验证由质量副总经理最终批准。

4.1.5执行部门实施验证方案。

质量部的现场QA跟踪验证方案的执行。

4.1.6方案执行完毕后，各相关部门起草验证报告，质量部组织会审，报告由质量副总经理批准。

4.1.7验证报告批准后，执行部门连同验证方案、验证记录一同递交质量部归档。

4.2论.而诛之准的方案进行实施，而形成的一套包括待验证科目、GMP体系的验证管理

GMP体系是指公司现行的、已建成的生产质量管理体系。

验证活动分为三类：

因变更活动引出的验证、正常的周期性验证和无固定周期的验证。

验证活动执行的流程如下：

4.2.1变更活动引出的验证

这类验证包括：

生产线上新增关键设备、仪器或系统；

QC检验方法因药典升级带来改变；

已经验证过的生产工艺、原辅料种类或规格、与药品直接接触的包装材料、中间控制的标准、设备或系统等因为各种原因而必须要发生的变更，并且这些改变有可能对生产质量、检验结果产生一定影响。

4.2.1.1验证流程的诠释

4.2.1.1.1质量部的质量管理员依照批准的变更方案的验证要求，发放相应的“验证计划实施通知单”。

4.2.1.1.2相关部门收到“验证计划实施通知单”后，起草验证方案。

4.2.1.1.3之后工作可按照4.1.4-4.1.7项下执行。

4.2.2周期性验证的管理这类验证指一些关键的设备、系统、仪器或生产工艺，为了证明在其生命周期内能始终达到符合标准要求，需要对其状态进行定期验证。

4.2.2.1管理流程诠释

4.2.2.1.1质量管理员根据已批准的年度计划中的时间要求，按时发放“验证计划实施通知单”。

4.2.2.1.2各部门接到“验证计划实施通知单”后，判断执行要求并执行。

即：

Ø

不需要修改方案的周期性验证，可直接执行原验证方案；

需要修改验证方案的周期性验证，则重新提请并修订验证方案，之后按照批准的方案执行。

4.2.2.1.3之后工作可按照4.1.4-4.1.7项下执行。

4.2.3无固定周期的验证管理

根据公司质量体系运行的现状，当系统/设备运行或监测指标出现了负趋势，或者其他异常状况，质量部为了判断导致负趋势或异常状况发生的实际原因，所需要进行的验证工作，或者其他需要，进行的验证。

例如：

当连续的环境监测结果连续出现超过警戒限的情况，并接近行动限时，需要对消毒剂的消毒效果和空调净化系统进行重新验证。

4.2.3.1无固定周期验证的管理流程的诠释

生产部门、质量部发现运行或监测出现负趋势或异常情况，认为有必要启动验证时，由发现人提出申请，经质量部部长审核，质量副总经理批准后，发放验证计划实施通知单，开始启动验证。

之后工作可按照本文中4.1.4-4.1.7项下执行。

5年度计划的制订与实施

5.1质量部质量管理员每年根据上一年度的确认/验证回顾结果以及设备校准、预维护回顾结果和当年度的公司生产计划，在每年的1月底制订出当年度验证计划，该计划由质量副总经理批准。

因此，在计划制定期间，应尽量不安排验证工作。

5.2计划制订时应确定待确认/验证的对象，确认/验证的范围、时间、原因和确认/验证具体项目。

验证工作没有特殊原因，应该按照年度验证计划执行。

5.3在年度验证计划确定之后，质量部根据年度确认/验证计划在每月的上旬，提前1个月填写（即填写第2个月）“验证计划统计表”，然后发放“验证计划实施通知单”，通知相关验证实施部门在确定的时间范围内完成，验证实施部门应对原来的方案进行审阅，对其不足之处提出修改申请或版本升级。

若有临时安排的验证时，应在通知单上写明理由。

在验证完成后，将该通知单一并交质量部存档。

5.4对于不能按照“验证计划实施通知单”规定时间完成的验证，其验证执行人，需以内部邮件的形式通知质量管理员，详细说明不能及时完成验证的原因和准备在何时完成的计划，如果验证影响到的产品质量，进行风险评估，评估不能及时完成验证，对产品质量造成的可能影响，一并交质量部确认和质量副总经理审批，风险评估报告的复印件应交QA资料室一并存档在对应的验证档案盒中，作为该验证执行情况的追溯依据。

6方案的起草与修订

6.1方案的起草

验证方案一般由验证实施部门负责起草。

但是，对新建项目、公用工程系统或进口仪器设备，验证方案通常由制造单位提供或由专业验证公司负责起草。

对于此类验证方案，

验证实施部门可以将这些验证方案转化为符合公司格式的文件，也可以直接使用对方的验证方案。

6.2方案的编号原则

6.2.1验证方案的编号采取SOR/+2个英文字母+4个阿拉伯数字+版本号的组成。

6.2.2第一个英文字母一律使用验证的英文缩写“Ｖ”。

第二个英文字母代表验证类别，工艺验证“VT”，、设备验证“VE”、检验仪器/设备确认“VI”、清洁验证“VC”、检测方法验证“VM”、系统验证“VS”，其它验证“VQ”。

6.2.3阿拉伯数字采用四位数,前一位表示：

（0-验证方案；

1-验证报告；

），后三位表示顺序号。

6.2.4版本号：

01-第一版；

02-第二版；

依次类推

6.3方案审核

所有的验证方案，无论是本公司起草的，还是使用制造单位或专业验证公司的验证方案，必须按照规定，进行会审，所有与验证实施相关的部门及分管领导须参与会审。

6.4方案的培训

批准后的验证方案由方案执行部门负责组织参与验证实施的相关部门员工进行方案实施内容的培训和进度安排，明确方案执行人；

质量部也须派遣与验证相关的现场质量管理员参加培训，了解验证实施内容，保证在验证实施的过程中，质量管理员能适时跟进验证过程，协调和确认验证过程中出现的问题。

6.5验证方案的修订

6.5.1执行验证方案时，虽然没有出现偏差事件，但因为技术、认知等原因，执行时发现按方案内容执行出现困难而需要补充和修改验证方案或在方案执行过程中，发现有明显的偏差，需要修改方案。

这种情况下，应由验证实施部门填写“验证方案修改申请及批准书”，该申请经过质量部和分管领导审核和质量副总经理批准可在验证中执行。

在执行完成后，升级。

6.5.2实施某项确认/验证方案的过程中，若发现方案中有不合理的个别项目或需要对方案作小部分的修改时，由验证实施部门填写“验证方案修改申请及批准书”，对需要修改的部分进行手工修改即可。

而整个验证方案不用版本升级。

修改或补充验证方案的版本号与被补充的验证方案版本号相同。

6.5.3对于验证方案中明显的错误，例如：

打印错误或文字错误，可以直接在验证方案中手工修改，并在修改处注明原因即可。

7验证实施的管理

7.1验证前的准备

验证前应确认验证中用于校准计量器具的标准计量器具，如：

标准温度计，标准压力表、铂电阻探头，记录仪/数据处理仪，实验室标准品等，这些标准器具都应在验证方案实施前准备就绪。

验证方案中所有用于测量和检验的设备和记录仪都应经过校验并在校验期内。

7.2方案实施过程中的管理

7.2.1验证方案执行人在验证过程中对需要其他部门配合完成的工作事项须提前以内部邮件或其他书面的形式通知相关部门。

送样请验的时间、需质量检验员完成的取样及检验、公用系统的提供等工作，以保证验证工作的顺利进行。

7.2.2验证实施过程中，正常情况下参与验证的检验员必须及时将检测结果汇总，书面报告给方案执行人，方案执行人接到检测结果后，将数据统计到相应的汇总表格中。

7.2.3方案执行人负责组织验证的日常工作，负责收集验证过程的各种数据、图表。

7.2.4质量管理员负责各项验证的跟进，每月汇总验证计划实施情况，让各个相关部门了解验证进度，适时调整、协调验证。

7.2.5如果验证过程需要保存摄像资料，摄像结束后，验证方案执行人应将验证摄像资料编辑并刻录成光盘，标明验证文件代码、验证日期/时间或批号/日期时间，刻录后的光盘与完成的验证报告或批生产记录一起归档。

9验证偏差的管理：

9.1验证偏差：

指在验证方案实施过程中出现了与方案中设定的可接受标准或指定的操作程序不符合的现象或结果，包括但不限于：

文件检查的缺失、设备某项功能的失效、安装位置或安装方式的变动，检测指标与标准不符等。

验证过程中的记录打印错误（计算机系统验证除外）或记录填写错误，不属于验证偏差。

9.2验证偏差发生后，方案实施人可以按照以下原则对发生的验证偏差进行处理：

9.2.1记录偏差，在验证报告中说明偏差和纠正措施。

可以按此类原则处理的偏差有：

偏差原因非常明显，不是由于验证方案的不合理造成，通过简单的纠正措施即可纠正偏差的。

操作人员没有按照验证方案执行验证，设备验证时突然停电等。

偏差并不影响下一步的验证操作或并不影响最终的验证结论。

设备中使用的非关键仪表，其仪表的精度范围不符合规定的要求；

非关键性文件的缺失。

9.2.2不需要停止验证，但是需要对偏差原因进行详细调查，并根据偏差调查的结果，进行验证方案的修订或不修订。

可按照此原则处理的偏差有：

偏差原因不明确，偏差影响验证结果，但是不影响下一步验证。

灭菌柜挑战性试验失败。

9.2.3需要停止验证，调查偏差发生的原因，把偏差原因调查清楚后，根据偏差调查的结果，处理完偏差后方可继续进行的验证。

可按此原则处理的偏差有：

偏差原因不明确，如果继续执行，可能影响其他的验证项目，如：

灭菌柜PQ验证时，满载热分布的冷点低于规定的要求。

9.2.4需要立即停止验证，但不需要进行原因调查，在偏差得到纠正后，方可继续进行验证。

偏差原因非常明确，且偏差影响下一步的验证，如：

测试设备超过了校准有效期。

9.2.5停止验证，不需要进行调查，也不需要纠正的验证偏差。

偏差原因非常明确，可以直接根据偏差做出验证不合格结论。

9.3若在检验时，发现检测结果超出可接受标准：

应按以下程序处理：

9.3.1检测结果的可接受标准既不是现行质量标准，也不是法定标准，仅仅是验证方案中提出的可接受标准时，检验员应立即通知方案执行人按验证偏差程序调查处理。

9.3.2当检测结果对应的可接受标准与现行体系质量标准规定的标准相同时，质量检验员应按《超标、超常检验结果处理管理规程》进行OOS调查。

在OOS调查结束后，应将调查结果通知方案执行人，验证方案执行人，按照9.2和9.4中的原则进行进一步的处理。

9.4发生9.2.2和9.2.3情况下的偏差时，由发生验证偏差的执行人领取“验证偏差调查处理记录”，调查处理验证偏差，验证偏差由验证小组组长、QA及验证方案的批准人批准。

9.5验证偏差调查处理过程中，必须提供证据作为验证偏差调查的附件，以支持整个验证偏差的调查和处理。

9.6“验证实施偏差原始记录”必须有编号，其编号原则是：

英文字母P＋方案编号+该版本验证方案出现偏差的两位数流水号。

P-xxxxxxx-01―其中编号中的“P”代表偏差；

―“xxxxxxx”代表文件的代码―“01”是该版本的验证方案出现的偏差流水号

10验证报告和验证证书的制订

10.1验证实施结束，方案执行人将统计的确认符合可接受标准的数据资料和原始记录整理、装订成册，并用已整理好的记录和数据起草验证报告，并阐述验证所得出的结论。

10.2起草好的验证报告交相关人员进行审核批准，验证报告的审核批准人和验证方案相同。

验证报告批后，由验证小组起草验证证书，证书上注明下次验证的时间，由质量副总经理批准生效。

11验证计划终止的管理

11.1在质量部发出“验证计划实施通知单”后，若出现验证计划终止情况，验证小组组长应到质量部质量管理员处领取“验证计划终止申请表”，注明验证计划终止原因，并附上能够支持验证计划终止的资料，递交现场QA确认，部门负责人、质量部部长审核，最终由质量副总经理批准。

11.2在申请得到批准以后，验证小组组长和质量部需按下表，完成以下的工作：

验证计划终止阶段

验证方案执行人需要完成的工作

质量部需要完成的工作

验证方案起草阶段

将批准后的“验证计划终止申请表”和”验证计划实施通知”单附在“文件变更与审核申请表”后，交质量部

质量部将这一套资料作为“文件变更与审核申请表”作废和验证计划终止的依据。

验证方案生效，但还未实施

将批准后的“验证计划终止申请表”和“验证计划实施通知单”，交质量部；

若需取消验证方案，须按《变更控制》领取“文件变更与审核申请表”执行，若影响到其他文件，还需领取“受变更影响修订确认表”

质量部将这一套资料附在已经生效的验证方案后，作为验证计划终止的依据

验证方案生效，并且部分实施

将批准后的“验证计划终止申请表”、“验证计划实施通知单”、验证实施过程中已经填写的记录以及未填写的验证专用的记录，一并交质量部；

若需取消验证方案，须按《变更控制》领取“文件变更与审核申请表”执行，若影响到其他文件，还需领取“受变更影响修订确认表”。

已经实施的，应完成验证报告；

未实施的，执行终止。

1质量部应将未填写的验证专用的记录进行销毁；

2将已经填写的验证相关记录附在“验证计划终止申请表”后，连同“验证计划实施通知单”附在已经生效的验证方案后，作为验证计划终止的依据。

12与日常工作的衔接管理：

12.1在设备、系统或仪器验证过程中：

若是新安装的，应在验证合格、验证报告生效并且受影响的相关文件修订已完成后，才能被正式使用；

如果验证报告未生效或文件修订未完成之前，确实需要使用，使用部门则应有书面的控制措施，以确保设备/系统或仪器的使用不会对生产或检验产生影响。

12.2再验证的设备/系统的使用和验证可以同步进行；

当验证结果符合可接受标准时，如申请使用部门需要在再确认/验证报告生效前使用，应提出书面申请并分析评价这样做的影响，经现场QA确认和质量副总经理批准后方可使用。

12.3若验证报告结论影响到相关文件的修订，必须在受影响的文件修订以后才能被正式使用；

如果验证报告未生效或文件修订未完成之前，确实需使用，使用部门应出具具体的书面临时控制措施，以确保设备/系统或仪器的使用不会对生产或检验产生影响。

在这些措施经现场QA确认和质量副总经理批准后，方可使用。

申请使用部门需在启用正式文件后，仍应以书面形式评价临时控制措施是否有效，采用临时控制措施期间的产品或检验是否受到影响。

13验证文件

13.1由于验证工作专业技术性比较高，会涉及若干个不同的专业领域，因此需要各有关职能部门的主管和技术人员参与，但验证结束后，验证的相关资料应由主管验证的常设

机构即质量部归档保存。

13.2验证全过程的记录、数据和分析内容要统一格式，且均应以文件形式保存，文件包括但不限于以下各项：

―验证方案；

―验证报告；

―与验证配套的所有验证原始记录。

13.3验证文件归档的原则是：

按验证代码分类，即：

工艺验证、设备验证、检验仪器/设备确认、清洁验证、检测方法验证、系统验证。

验证文件应保存至该验证项目使用期后的六年。

13.4验证记录的填写要求

13.4.1所有的记录必须真实、规范、准确、清晰、完整：

13.4.2表示偏差范围的数值应规范填写，如20℃±

2℃不能写成20±

2℃，45%～65%不能写成45～65%。

13.4.3记录正文应使用正楷字，不得使用草体。

13.4.4记录上不准留有空格（备注除外），如果没有合适的内容填写，应在空格内划斜线“／”。

如果填写记录过程中有连续的行或列不需要填写的，就从表格最左下端顶角划对角线至表格右上端顶角。

13.4.5必须每次记录数据。

对于重复的数据记录，必须重新填写，不允许使用“同上”、“相同”、“如上所示”、省略号或箭头。

13.4.6时间的填写：

日期的写法统一为：

YYYY年MM月DD日，举例：

2010年06月01日。

采用24小时制，精确到分钟，格式为：

**：

**。

举例上午八点零五分应表示为：

08：

05；

下午三点零五分应表示为：

1