17治疗中枢神经系统退行性疾病药Word下载.docx

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病变：

中脑黑质-纹状体NCell变性，数目减少，DA含量、合成↓，DA-N↓，而Ach-N相对↑→帕金森病患者的肌张力↑。

抗帕金森病药分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。

一、拟多巴胺药

（一）多巴胺的前体药

左旋多巴（L-多巴）

左旋多巴为酪AA的羟化物，是合成CA的中间产物。

【体内过程】

1、口服吸收好。

2、代谢

1）中枢：

中枢脱羧酶

左旋多巴（1%）→多巴胺（治疗作用）

2）外周：

（肝代谢为主）

外周脱羧酶

左旋多巴（99%）→多巴胺（不良反应）

3）左旋多巴生成的DA的消除

（1）再摄取

（2）COMT及MAO代谢

【药理作用】

中枢脱羧酶

左旋多巴（1%）→多巴胺，补充纹状体中DA的不足，纹状体内DA和Ach浓度趋于平衡，产生抗帕金森综合症的疗效。

【临床应用】

用于抗帕金森病及帕金森综合征

1、轻症、年轻患者疗效好。

重症（神经功能严重变性，几乎无残存功能）、年老、衰弱患者、疗效差（耐受性差）。

2、对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差。

3、起效慢，但可靠。

4、随用药时间的延长，疗效逐渐下降。

5、对抗精神病药中毒引起的帕金森综合征无效（阻断CNDA-R）

（四）不良反应（DoPa1）

在外周转变为DA，不良反应较多。

1、胃肠道反应

恶心、呕吐、食欲减退等。

（外周DAstCTZ），饭后服用较好。

偶见溃疡出血或穿孔。

2、心血管反应

轻度体位性低血压。

（外周DA扩血管）

外周DA（+）外周β-R→心动过速/心律失常。

3、运动过多症（不自主异常运动）（量大）

手足、躯体、舌的不自主运动，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等不随意运动。

4、症状波动（开-关现象）：

活动正常（开），严重的PD症状（关），严重妨碍病人的正常活动。

与脑内多巴胺储存减少有关，加速脑内DA的转化可改善症状。

5、精神障碍

失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。

需减量或停药。

（DA作用于大脑边缘叶）

（五）药物相互作用

1、VitB6是外周多巴脱羧酶的辅酶，可增强左旋多巴的外周副作用。

2、抗精神病药（氯丙嗪）阻断CNDA-R能引起帕金森综合征。

3、外周DA-R阻断剂多潘立酮不进入CN，可减少左旋多巴的外周胃肠刺激等不良反应。

（二）左旋多巴增效剂

1、多巴脱羧酶的抑制剂

卡比多巴（辅助药）（DoPa）

机制：

1、外周脱羧酶的抑制剂。

2、不过血屏,单独应用时无抗震颤麻痹作用。

3、与左旋多巴合用时

↓多巴胺在外周组织的生成→↓外周的副作用

↑脑内DA的浓度→↑疗效

苄丝肼

与左旋多巴按1﹕4制成的复方制剂称美多巴

2、MAO-B抑制剂

司来吉兰

选择性（-）MAO-B→脑内DA降解↓→辅助治疗

对抗PD氧化应激状态

3、COMT抑制药

1）↓L-DA降解。

2）↓L-DA降解产物对L-DA转运的竞争性抑制作用，↑L-DA的吸收，↑进入脑组织L-DA

硝替卡朋：

抑制外周COMT

托卡朋：

抑制外周及中枢COMT，但有肝脏损害。

恩他卡朋：

（三）多巴胺受体激动剂

溴隐亭

1、（+）黑质-纹状体-N通路的DA-R,疗效与左旋多巴相似。

2、激动结节漏斗部的DA-R，↓催乳素和生长激素的释放。

（小剂量）

用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。

培高利特

直接（+）DA-R，抗帕金森病作用强而持久。

适用于长期应用L-DA疗效减退的病人。

（四）促多巴胺释放药

金刚烷胺

1、抗帕金森病疗效不如左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。

1）促使纹状体中残存的完整DA-N元释放DA。

2）能抑制DA的再摄取；

3）直接激动DA受体。

4）较弱的抗胆碱作用。

2、起效快、维持时间短。

多用于年轻、轻症患者。

对退行性变者无效。

3、与左旋多巴合用有协同作用。

二、抗胆碱药

苯海索（安坦）

特点：

1、中枢抗胆碱作用较强，缓解震颤效果好，对僵直、运动迟缓较差。

2、外周抗胆碱作用弱。

3、用于

1）轻症患者

2）不能耐受左旋多巴的患者

3）禁用左旋多巴的患者（抗精神病药引起的帕金森综合征）

4）PD伴有痴呆症状的患者慎用。

4、不良反应似阿托品有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副作用。

青光眼、前列腺肥大者慎用。

第二节治疗阿尔茨海默病药

老年性痴呆：

一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍。

主要分为原发性痴呆（阿尔茨海默病，AD）和血管性痴呆（VD）。

AD是一种与年龄高度相关的，以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。

主要表现为：

表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。

病程3－20年，确诊后平均存活10年。

先有精神死亡，继之肉体死亡。

本病的组织学变化特征：

神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积。

解剖学基础：

海马组织萎缩

功能基础：

胆碱能神经兴奋传递障碍，Ach－R变性，神经元数目减少。

治疗以改善症状为主：

↑胆碱N功能药、脑代谢激活药

改善脑微循环药、钙拮抗剂

一、胆碱酯酶抑制药

他克林：

可逆性胆碱酯酶抑制药。

可促Ach释放、↑N-R密度

（+）M、N-R，加强神经-肌肉传递

促葡萄糖摄取，改善记忆能力的下降

应用:

目前最有效的抗AD药物，可提高患者的认知能力和自理能力。

可延缓病程6－12个月。

不良反应：

肝毒性

加兰他敏：

AchE竞争性抑制剂，疗效与他克林相当，无肝脏毒性，可能成为AD的首选治疗药物。

多奈派齐：

可逆性CN胆碱酯酶抑制药,对CNAchE的选择性高。

石杉碱甲：

强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。

对改善衰老性记忆力障碍及老年痴呆患者的记忆能力有良好的作用。

二、M胆碱受体激动

呫诺美林

M1受体选择激动剂，能改善AD患者的认知功能和行为能力。

易引起心血管方面的不良反应，拟作皮肤给药。

三、NMDA受体非竞争拮抗剂（谷氨酸受体）

美金刚→↓谷氨酸的神经毒性作用

→改善记忆过程所需的谷氨酸的传递。

可改善中度、重度老年痴呆患者，改善患者动作能力、认识障碍和社会行为。

与AchE抑制药同时使用效果好，用于治疗晚期AD。