无菌工艺模拟参考Word格式.docx
《无菌工艺模拟参考Word格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《无菌工艺模拟参考Word格式.docx（18页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
老员工，资质再确认
Skilledoperator,re-qualification
新员工，新资质确认
Newoperators,qualification
设备维护Maintenance
工程部
EN
设备维护
Maintenance
综合业务支持部
GS
清洁
Bio-clean
5.计划PLANNING
2014年的流感疫苗无菌工艺模拟分两部分进行：
－大约在3月份，流感战役前，对分装线进行无菌工艺模拟，分装3批培养基。
－流感战役后，再进行一次无菌工艺模拟以证明流感分装过程中分装线的适用状态，分装1批培养基。
流感战役前的3批无菌工艺模拟；
3runsbeforeflucampaign:
计划日期
Scheduleddate
2014年3月底
EndofMar,2014
批数及批号
BatchesandBatchNo.
3批，批号待定
3batches,batchnumbertobedefined.
班次
Shift
3班,2-3人／班
3shifts，2-3operators/shift
分装数量
Quantity
每批分装约15,500支注射器（普通剂量约7,500支，婴幼儿剂量约8,000支）
Eachbatchwillbefilledwith15,500syringes（about7,500ofadultdoseand8000ofpediatricdose）
分装参与人员
FillingOperators
设备操作人员
MachineOperator
辅助人员
FillingAssistant
分装组员工
分装间维护人员
Maintainerinvolvedtofilling
分装间清洁人员
Bio-cleaninginfillingroom
－流感战役前的1批无菌工艺模拟；
流感战役后，约在6-7月
Afterflucampaign,aboutinJuneorJuly.
一批，批号待定
Onebatch,batchnumbertobedefined.
3班,2人／班
3shifts，2operators/shift
分装约15,500支注射器（普通剂量约7,500支，婴幼儿剂量约8,000支）
6.设备、设施与物料EQUIPMENT,FACILITIESANDMATERIAL
6.1.物料MATERIALS
✓约12LTSA培养基溶液（于20L玻璃瓶中
✓初级包材Primarypackagingmaterial:
-BD注射器
-BD注射器的胶塞
✓次级包材Secondarypackagingmaterial:
-BD注射器的插杆20升缓冲瓶
✓250毫升及1000毫升取样瓶
✓OPTICAP10’’滤器MIDISART2000空气滤器MIDISART2000ventfilter
✓SartofluorT8空气滤器硅胶管Siliconetubing
✓C-Flex管道C-Flextubing
✓IKAMIDIMR1磁力搅拌器
✓手套箱用消毒剂
-70％异丙醇溶液70%IPAsolution
-70％乙醇溶液70%Ethanolsolution
6.2.设备EQUIPMENTS
No.
设备
生产商
Manufacturer
型号
Type
位置
Location
标准操作规程
SOP
1
湿热灭菌柜
Autoclave
BelimedSauterAG
18-10-11HS2
R370
PF100122
FEDEGARIAutoclavis.p
FOF/3
R319
PF100012
2
无菌连接仪
Sterileconnectingdevice
MGATechnologies
SC2753
R111
PF100063
3
滤器完整性测试仪
Filterintegritytestdevice
SartoriousStedimBiotechGmbH
Sartocheck4
R110
PF100143
Pall
PalltronicFlowstartXC
R349
QA100021
4
解包机
GloveBoxSystem
AirC2
PF100074
5
自动分装机
Automaticfillingmachine
INOVAPhamaSystemGmbH
H3-10E
PF100070
6
插杆贴签机
LabelingandPlungerRodInsertionMachine
EKK182
R114
PF100072
6.3.设施FACILITIES
-注射器分装线位于厂区的一楼：
工序
Process
区域
Area
级别
Grade
分装部件的清洗
Washingoffillingassemblies
清洗间
WashingRoom
ClassD
R371
灭菌
Sterilization
准备间与湿热灭菌柜
PreparationRoomandAutoclave
R370/
解包
Unpackaging
解包间
UnpackagingRoom
ClassC
分装间的层流罩下
UnderLaminarFlowinFillingRoom
ClassA/B
插杆
PlungerInsertion
插杆与贴签间
PlungerInsertionandLabelingRoom
NoGrade
7.操作步骤OPERATINGPROCEDURE
-在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：
注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆。
这些工艺步骤都要进行无菌工艺模拟。
-分装所用的胶塞、过滤系统、分装附件和工具等物料，在使用前需要进行湿热灭菌。
注意：
在流感战役前的第一批APS中，所用的胶塞与分装物料，将在灭菌有效期的最后一天使用。
7.1.注射器盒的解包与消毒UNPACKAGINGANDDISINFECTIONOFSYRINGETUBS
-注射器盒在手套箱第一个操作台里用消毒剂给外层塑料包装消毒。
-经过消毒后的注射器盒子在手套箱第二个操作台里去除外层塑料包装，将注射器盒子通过传递通道传进分装间；
-在流感战役前的无菌工艺模拟中，对注射器盒子外包表面取样，以评估消毒效果。
采样批次
SamplinginAPSbatch
流感战役前的APS中
OneoftheAPSbeforeflucampaign
采样点
Samplingposition
第一个操作台进盒口处和第二个操作台里去除第二层包装前
Tubbeforeenteringthefirstworkboxandtubinthesecondworkbox.
采样部位
Samplingpoint
注射器盒子上表面正中及侧表面正中
Onthecenterofupperandsidesurfacesrespectively.
采样工具
Samplingtools
55mm接触平皿
55mmRODACplate
采样频率
Samplefrequency
三次，APS中每班一次.
3times,onceineveryshiftofAPS
-解包时须注意：
✓不要接触注射器盒子的表面；
✓分装间操作人员需采第一盒注射器的表面样品。
7.2.分装FILLINGPROCESS
7.2.1.过滤系统的装配ASSEMBLINGOFFILTRATIONSYSTEM
-分装前直接观察检查玻璃的培养基罐，培养基应为清澈透明的无菌状态。
-培养基瓶出口端与产品滤器的进口端相连（使用无菌连接仪）；
-除菌滤器的上游端连接加强管与空气滤器，并最终与Sartochck完整性测试仪相连。
-回流管位于产品滤器的下游端并与培养基瓶的进口端相连（使用无菌连接仪）；
。
-产品滤器的下游端同时要连缓冲瓶。
-而缓冲瓶经分配器联通分装泵。
7.2.2.分装操作DESCRIPTIONOFFILLINGOPERATION
-按照SOPPF100076操作分装设备进行分装，分装操作概述：
步骤
STEPS
描述
DESCRIPTION
过滤系统装配后，先采集100毫升培养基用于生物负荷测试；
另外，采集600ml毫升培养基用于促生长测试。
将蠕动泵速度调至约50rpm，用培养基注满滤器然后以约100rpm的速度回流15分钟以润湿滤器。
使用完整性测试仪进行滤器在线完整性测试。
使用培养基重新注满滤器后，将蠕动泵速度调至150rpm，过滤并向缓冲瓶注入培养
设定日常分装速度（50-85%）。
目检各个泵的分装体积（每批分装约15,500支，其中普通剂量约7,500支，婴幼儿剂量8,000支）
7
灌注培养基后，分装机会向注射器自动加塞。
8
顺序标记每一个从分装间出来的注射器针筒盒。
-产品滤器在线完整性检测的参数如下表：
检测参数
TestingParameter
控制范围
Controllingrange
检测仪Testingequipment
Sartocheck4
检测方法Testingmethod
前进流Diffusiveflowmeasurement
检测温度Testtemperature
22℃±
3℃
测试用气体Typeoftestinggas
氮气Nitrogen
进气压力Pressureofinletgas
6bar
湿润液体Wettingagent
培养基Media
测试压力Testingpressure
1,900mbar
标准Diffusionlimit
≤5.6ml/min*
*这里使用的是流感疫苗为介质，5℃±
3℃测试时的标准。
-操作注意事项：
在完整性测试前，要检查回管的连接从而避免测试时滤器下游管道崩开；
✓培养基瓶中应保证有足够的培养基保留到分装结束前泵入缓冲瓶中进行过滤和分装。
缓冲瓶中的培养基则应在80-100rpm下保持连续搅拌。
7.2.3.分装的模拟项目SIMULATINGACTIVITIESDURINGFILLING
-在无菌工艺模拟中，分装模拟操作须贯穿整个班次（分装前准备时间除外），并在记录上记录模拟时间和分装时间间隔（参见部分8.文档）。
模拟项目
SimulationItems
模拟次数
Simulatedtimes
工艺最大或最小操作条件
MaximumorMinimumoperatingconditionoffillingprocess
最长分装时间（24小时）；
Maximumfillingduration（24hours）
每批
Everyrun
批生产间隔（清洁后不长于1小时，如0.5小时）
Productionintervalbetweenbatches（nomorethan1houraftercleaning,e.g.0.5hour）.
分装间清洁后最长保持时间（24小时）后开始模拟
Simulationaftermaximumholdingtimeafterfillingroomcleaning（24hours）.
开始模拟前，分别采集A、B级区的浮游菌，A级分装机和B级操作台面的接触皿
流感战役前的第一批APS
ThefirstrunofAPSbeforeflucampaign
分装区域3人同时操作（分装间的最大容纳人数），至少1小时；
每批1次
Onceeveryrun
最慢分装速度（50%的最大速度）；
1次/班，至少1500支注射器Oncepershift,atleast1500syringes
SOP中规定的最快分装速度（85%的最大速度）；
操作人员休息
1次/班
Oncepershift
换班，共3个班次（换班时，分装应继续进行，3个操作人员同时在分装间至少5分钟）
1次/班Oncepershift
人员疲惫（夜班，3个班次连续分装）；
分装附件在灭菌有效期的最后一天使用
胶塞在灭菌有效期的最后一天使用
洁净服在灭菌有效期的最后一天使用
计划性干预
PlannedIntervention
每班至少5000支；
每班
Everyshift
容器密封的检查（缓冲瓶的密封性检查）；
1次，每批第一班
Once,thefirstshift
无菌装配（包括手工无菌连接）；
Once,thefirstshift/run
无菌连接仪无菌连接
3次，每批第一班
Thrice,thefirstshift
环境监控，包括关键操作后手套采样及每次更换手套后采样
添加胶塞
至少11次/班
Atleast11times/shift
排气泡
至少2次/班
Atleast2times/shift
调节分装体积（0.5ml/0.25ml），每种装量至少分装1000支注射器。
；
非计划性干预
UnplannedIntervention
滤器在线完整性测试并模拟测试失败后更换滤器
清除轨道上异位的胶塞
至少10次/班
Atleast10times/shift
至少4次/班
Atleast5times/shift
分装针头过载及处理
套筒过载的处理或更换
产品溢出清洁（如清洁分装针头下方台面的产品）
AtleastOnce/shift
分装间的维修操作（例如打开分装机边盖、向胶塞套筒与其它部件添加硅油、检查套筒支座等）；
1次/批
Once/run
模拟停电5分钟恢复，在停电恢复供电后，先分出来的1盒做出标记，隔离培养*
流感战役前的一批APS
OnerunofAPSbeforeflucampaign
分装过程中更换振鼓
*停电模拟后，应根据SOPPF100036的要求自净15分钟以上再进行分装，停电恢复供电后，先分出来的1盒培养结果仅供参考，不作为评估无菌工工艺模拟的标准。
7.2.4.分装间干预操作的分工ASSIGNMENTOFSIMULATIONINTERVENTIONINFILLINGROOM
-每个班的分装人员由设备操作人员和辅助人员两个人组成，在开始无菌工艺模拟前，均需要按照PF100165《分包装生产部人员资质认定》对这两个岗位的要求通过相关操作SOP的培训和考核；
在无菌工艺模拟中，其分工如下：
操作者
干预项目Operator
SimulationIntervention
EquipmentOperator
Assistant
无菌装配分装泵、针头；
N.A.
无菌装配振鼓、轨道与加料槽；
手工无菌连接；
Connecttubingbymanual
环境监控取样
至少1次，所有班次
Atleastonceofallshifts
关键操作后手套采样
至少1次，每批第一班
Atleastonceofthefirstshift
休息或换班时洁净服（手套）取样
至少3次，所有班次
Atleastthriceofallshifts
调节分装体积（0.5ml/0.25ml）
震动鼓堵塞清理
至少2次，所有班次
Atleasttwiceofallshifts
产品溢出清洁
1次，流感战役前的一批APS
Once,ashiftoftheAPSbeforeflucampaign
7.3.插杆PLUNGERRODINSERTIONPROCESS
-按顺序将分装好的注射器放入提升机的传送带上。
.
-插杆标示速度是一个相对速度，操作时应控制在50-85%的最大速度，并对85%的速度进行模拟5000支以上。
-操作注意
升级会员 