无菌工艺模拟参考Word格式.docx

1、老员工，资质再确认Skilled operator, re-qualification新员工，新资质确认New operators, qualification设备维护Maintenance工程部EN设备维护Maintenance综合业务支持部GS清洁Bio-clean5.计划PLANNING2014年的流感疫苗无菌工艺模拟分两部分进行：大约在3月份，流感战役前，对分装线进行无菌工艺模拟，分装3批培养基。流感战役后，再进行一次无菌工艺模拟以证明流感分装过程中分装线的适用状态，分装1批培养基。流感战役前的3批无菌工艺模拟；3runs before flu campaign:计划日期Schedul

2、ed date2014年3月底End of Mar, 2014批数及批号Batches and Batch No.3批，批号待定3 batches, batch number to be defined.班次Shift3班, 2-3人班3 shifts，2-3 operators/shift分装数量Quantity每批分装约15,500 支注射器（普通剂量约7,500支，婴幼儿剂量约8,000支）Each batch will be filled with 15,500 syringes （about 7,500 of adult dose and 8000 of pediatric dose

3、）分装参与人员Filling Operators设备操作人员Machine Operator辅助人员Filling Assistant分装组员工分装间维护人员Maintainer involved to filling分装间清洁人员Bio-cleaning in filling room流感战役前的1批无菌工艺模拟；流感战役后，约在6-7月After flu campaign, about in June or July.一批，批号待定One batch, batch number to be defined.3班, 2人班3 shifts，2 operators/shift分装约15,500

4、 支注射器（普通剂量约7,500支，婴幼儿剂量约8,000支）6.设备、设施与物料EQUIPMENT, FACILITIES AND MATERIAL6.1. 物料MATERIALS 约12L TSA培养基溶液（于20L玻璃瓶中 初级包材Primary packaging material:- BD注射器- BD注射器的胶塞 次级包材Secondary packaging material:- BD注射器的插杆20升缓冲瓶 250毫升及1000毫升取样瓶 OPTICAP 10滤器 MIDISART 2000 空气滤器 MIDISART 2000vent filter Sartofluor T8

5、空气滤器硅胶管 Silicone tubing C-Flex 管道 C-Flex tubing IKA MIDI MR1磁力搅拌器 手套箱用消毒剂- 70异丙醇溶液70% IPA solution- 70乙醇溶液70% Ethanol solution6.2. 设备EQUIPMENTSNo.设备生产商Manufacturer型号Type位置Location标准操作规程SOP1湿热灭菌柜AutoclaveBelimed Sauter AG18-10-11 HS2R370PF100122FEDEGARIAutoclavis.pFOF/3R319PF1000122无菌连接仪Sterile conne

6、cting deviceMGA TechnologiesSC2753R111PF1000633滤器完整性测试仪Filter integrity test deviceSartoriousStedim Biotech GmbHSartocheck4R110PF100143PallPalltronicFlowstart XCR349QA1000214解包机Glove Box SystemAir C2PF1000745自动分装机Automatic filling machineINOVA Phama System GmbHH3-10EPF1000706插杆贴签机Labeling and Plunge

7、r Rod Insertion MachineEKK182R114PF1000726.3. 设施FACILITIES-注射器分装线位于厂区的一楼：工序Process区域Area级别Grade分装部件的清洗Washing of filling assemblies清洗间Washing RoomClass DR371灭菌Sterilization准备间与湿热灭菌柜Preparation Room and AutoclaveR370 /解包Unpackaging解包间Unpackaging RoomClass C分装间的层流罩下Under Laminar Flow in Filling Room C

8、lass A/B插杆Plunger Insertion插杆与贴签间Plunger Insertion and Labeling RoomNo Grade7.操作步骤OPERATING PROCEDURE- 在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆。这些工艺步骤都要进行无菌工艺模拟。- 分装所用的胶塞、过滤系统、分装附件和工具等物料，在使用前需要进行湿热灭菌。注意：在流感战役前的第一批APS中，所用的胶塞与分装物料，将在灭菌有效期的最后一天使用。7.1.注射器盒的解包与消毒UNPACKAGING AND DISINFECTION OF SYRINGE TUBS

9、- 注射器盒在手套箱第一个操作台里用消毒剂给外层塑料包装消毒。- 经过消毒后的注射器盒子在手套箱第二个操作台里去除外层塑料包装，将注射器盒子通过传递通道传进分装间；- 在流感战役前的无菌工艺模拟中，对注射器盒子外包表面取样，以评估消毒效果。采样批次Sampling in APS batch流感战役前的APS中One of the APS before flu campaign采样点Sampling position第一个操作台进盒口处和第二个操作台里去除第二层包装前Tub before entering the first work box and tub in the second work

10、 box.采样部位Sampling point注射器盒子上表面正中及侧表面正中On the center of upper and side surfaces respectively.采样工具Sampling tools55mm 接触平皿55 mm RODAC plate采样频率Sample frequency三次，APS中每班一次.3 times, once in every shift of APS - 解包时须注意： 不要接触注射器盒子的表面； 分装间操作人员需采第一盒注射器的表面样品。7.2.分装FILLING PROCESS7.2.1.过滤系统的装配 ASSEMBLING OF F

11、ILTRATION SYSTEM- 分装前直接观察检查玻璃的培养基罐，培养基应为清澈透明的无菌状态。- 培养基瓶出口端与产品滤器的进口端相连（使用无菌连接仪）；- 除菌滤器的上游端连接加强管与空气滤器，并最终与Sartochck完整性测试仪相连。- 回流管位于产品滤器的下游端并与培养基瓶的进口端相连（使用无菌连接仪）；。- 产品滤器的下游端同时要连缓冲瓶。- 而缓冲瓶经分配器联通分装泵。7.2.2.分装操作 DESCRIPTION OF FILLING OPERATION- 按照SOPPF100076操作分装设备进行分装，分装操作概述：步骤STEPS描述DESCRIPTION过滤系统装配后，先

12、采集100毫升培养基用于生物负荷测试；另外，采集600ml毫升培养基用于促生长测试。将蠕动泵速度调至约50rpm，用培养基注满滤器然后以约100rpm的速度回流15分钟以润湿滤器。使用完整性测试仪进行滤器在线完整性测试。使用培养基重新注满滤器后，将蠕动泵速度调至150rpm，过滤并向缓冲瓶注入培养设定日常分装速度（50-85%）。目检各个泵的分装体积（每批分装约15,500支，其中普通剂量约7,500支，婴幼儿剂量8,000支）7灌注培养基后，分装机会向注射器自动加塞。8顺序标记每一个从分装间出来的注射器针筒盒。- 产品滤器在线完整性检测的参数如下表：检测参数Testing Parameter

13、控制范围Controlling range检测仪Testing equipmentSartocheck 4检测方法Testing method前进流Diffusive flow measurement检测温度Test temperature223测试用气体Type of testing gas氮气Nitrogen进气压力Pressure of inlet gas6 bar湿润液体Wetting agent培养基Media测试压力Testing pressure1,900mbar标准Diffusion limit5.6ml/min* 这里使用的是流感疫苗为介质，53测试时的标准。 - 操作注意事

14、项：在完整性测试前，要检查回管的连接从而避免测试时滤器下游管道崩开； 培养基瓶中应保证有足够的培养基保留到分装结束前泵入缓冲瓶中进行过滤和分装。缓冲瓶中的培养基则应在80-100 rpm下保持连续搅拌。7.2.3.分装的模拟项目 SIMULATING ACTIVITIES DURING FILLING- 在无菌工艺模拟中，分装模拟操作须贯穿整个班次（分装前准备时间除外），并在记录上记录模拟时间和分装时间间隔（参见部分8. 文档）。模拟项目Simulation Items模拟次数Simulated times工艺最大或最小操作条件Maximum or Minimum operating cond

15、ition of filling process最长分装时间（24小时）；Maximum filling duration （24 hours）每批Every run批生产间隔（清洁后不长于1小时，如0.5小时）Production interval between batches （no more than 1 hour after cleaning, e.g. 0.5hour）.分装间清洁后最长保持时间（24小时）后开始模拟Simulation after maximum holding time after filling room cleaning （24 hours）.开始模拟前，分

16、别采集A、B级区的浮游菌，A级分装机和B级操作台面的接触皿流感战役前的第一批APSThe first run of APS before flu campaign分装区域3人同时操作（分装间的最大容纳人数），至少1小时；每批1次Once every run最慢分装速度（50%的最大速度）；1次/班，至少1500支注射器Once per shift, at least 1500 syringesSOP中规定的最快分装速度（85%的最大速度）；操作人员休息1次/班Once per shift换班，共3个班次（换班时，分装应继续进行，3个操作人员同时在分装间至少5分钟）1次/班Once per sh

17、ift人员疲惫（夜班，3个班次连续分装）；分装附件在灭菌有效期的最后一天使用胶塞在灭菌有效期的最后一天使用洁净服在灭菌有效期的最后一天使用计划性干预Planned Intervention每班至少5000支；每班Every shift容器密封的检查（缓冲瓶的密封性检查）；1次，每批第一班Once, the first shift无菌装配（包括手工无菌连接）；Once, the first shift/run无菌连接仪无菌连接3次，每批第一班Thrice, the first shift环境监控，包括关键操作后手套采样及每次更换手套后采样添加胶塞至少11次/班At least 11 times/

18、shift排气泡至少2次/班At least 2 times/shift调节分装体积（0.5ml/0.25ml），每种装量至少分装1000支注射器。；非计划性干预Unplanned Intervention滤器在线完整性测试并模拟测试失败后更换滤器清除轨道上异位的胶塞至少10次/班At least 10 times/shift至少4次/班At least 5 times/shift分装针头过载及处理套筒过载的处理或更换产品溢出清洁（如清洁分装针头下方台面的产品）At least Once/shift分装间的维修操作（例如打开分装机边盖、向胶塞套筒与其它部件添加硅油、检查套筒支座等）；1次/批O

19、nce/run模拟停电5分钟恢复，在停电恢复供电后，先分出来的1盒做出标记，隔离培养*流感战役前的一批APSOne run of APS before flu campaign分装过程中更换振鼓* 停电模拟后，应根据SOP PF100036的要求自净15分钟以上再进行分装，停电恢复供电后，先分出来的1盒培养结果仅供参考，不作为评估无菌工工艺模拟的标准。7.2.4.分装间干预操作的分工 ASSIGNMENT OF SIMULATIONINTERVENTION IN FILLING ROOM- 每个班的分装人员由设备操作人员和辅助人员两个人组成，在开始无菌工艺模拟前，均需要按照PF100165分包

20、装生产部人员资质认定对这两个岗位的要求通过相关操作SOP的培训和考核；在无菌工艺模拟中，其分工如下：操作者干预项目 OperatorSimulation InterventionEquipment OperatorAssistant无菌装配分装泵、针头；N.A.无菌装配振鼓、轨道与加料槽；手工无菌连接；Connect tubing by manual环境监控取样至少1次，所有班次At least once of all shifts关键操作后手套采样至少1次，每批第一班At least once of the first shift休息或换班时洁净服（手套）取样至少3次，所有班次At least thrice of all shifts调节分装体积（0.5ml/0.25ml）震动鼓堵塞清理至少2次，所有班次At least twice of all shifts产品溢出清洁1次，流感战役前的一批APSOnce, a shift of the APS before flu campaign7.3. 插杆PLUNGER ROD INSERTION PROCESS- 按顺序将分装好的注射器放入提升机的传送带上。.- 插杆标示速度是一个相对速度，操作时应控制在50-85%的最大速度，并对85%的速度进行模拟5000支以上。- 操作注意