医学遗传学教案Word文件下载.docx
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但家族性疾病并不都是遗传病，因为同一家庭成员生活环境相同，因此，可以因为相同环境因素的影响而患相同疾病。
如由于缺碘引起的甲状腺功能低下。
4．散发性疾病（sporadicdiseases）：
无家族聚集性的疾病，即在家系中只出现一名患者。
尽管遗传病具有遗传性，但由于特定遗传病在子代当中有一定的发病比例，加之遗传病患者可以是由于新发生的遗传物质改变所致，所以遗传病也可以是散发性疾病。
因此，家族性疾病不一定都是遗传病，散发性疾病不一定不是遗传病。
（三）遗传病分类：
经典医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病和多基因病三大类。
现代医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病和体细胞遗传病5类。
1·
染色体病（chromosomaldisorders）：
由于染色体数目或结构异常所引起的疾病，如先天愚型。
2·
单基因病（singlegenedisorders）：
由于单个基因突变所引起的疾病。
这类疾病的遗传符合Mendel遗传规律。
单基因病又可根据致病基因所在的染色体及致病基因的性质分为：
常染色体显性遗传病（autosomaldominantdiseases，AD）：
致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因；
常染色体隐性遗传病（autosomalrecessivediseases，AR）：
致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性基因；
X-连锁显性遗传病（X-linkeddominantdisorders，XD）：
致病基因位于X染色体上，致病基因为显性基因；
X-连锁隐性遗传病（X-linkedrecessivedisorders，XR）：
致病基因位于X染色体上，致病基因为隐性基因；
Y连锁遗传病（Y-linkeddiseases）：
致病基因位于Y染色体上。
3·
多基因遗传病（polygenicdiseases）：
由多个微效基因与环境因素共同作用所引起的疾病。
4·
线粒体遗传病（mitochondrialdiseases）：
由于线粒体基因突变所引起的疾病，呈母系传递。
5·
体细胞遗传病（somaticcellgeneticdisorders）：
由于体细胞遗传物质改变所引起的疾病。
小结
第二章人类染色体
1、掌握人类染色质的组成和结构
2、掌握人类染色质与染色体的对应关系
3、掌握细胞分裂中的染色体行为
教学重难点
1、人类染色质与染色体的对应关系
2、人类染色质的组成和结构
一、人类染色质的组成及结构
（一）染色质的概念：
细胞核内能被碱性染料染色的物质，称为染色质
（二）染色质组成：
染色质由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成。
DNA与组蛋白的重量比比较稳定，接近于1∶1，非组蛋白的种类及含量随不同细胞而异。
（三）染色质结构：
染色质是间期核中遗传物质的存在形式，由许多重复的结构单位组成，这些结构单位称为核小体。
核小体是由一条DNA双链分子串联起来，形似一串念珠。
每个核小体分为核心部和连接区二部分。
核心部是由组蛋白H2A、H2B、H3和H4各二个分子形成的组蛋白八聚体及围绕在八聚体周围的DNA组成，这段DNA约146bp，绕八聚体外围1.75圈。
两个核心部之间的DNA链称为连接区。
这段DNA的长度变异较大，组蛋白H1位于连接区DNA表面。
（四）核小体包装成染色质与染色体
由直径为2nm的双链DNA分子形成直径为10nm核小体细丝后，DNA的长度已压缩了7倍。
核小体进一步螺旋化，形成外径为30nm的染色质纤维（螺线管），其长度为DNA的1/42。
当细胞进入分裂期，染色质进一步螺旋折叠，形成染色体。
中期染色体长度约为DNA长度的10-5。
二、细胞分裂过程中的染色体行为
（一）有丝分裂：
有丝分裂是体细胞增殖方式，分为间期和分裂期，分裂期又分为前、中、后和末四个时期。
（二）减数分裂：
是生殖细胞发生过程中的一种特殊分裂方式，DNA复制一次，细胞连续分裂两次，因此，由一个细胞形成4个子细胞，子细胞的遗传物质是母细胞的一半。
减数分裂由两次连续分裂构成：
1、减数分裂I：
2、减数分裂II：
间期很短，不进行DNA复制，在第二次减数分裂中期，着丝粒纵裂，两条姊妹染色单体分开，分别移向细胞两极。
三、细胞分裂中期染色体形态结构及分类：
四、人类染色体核型和组型：
（一）染色体核型
1、概念：
是一个细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。
对这种图像进行分析称为核型分析。
2、核型描述：
（二）人类染色体分组：
根据着丝粒位置和染色体大小，将22对常染色体由大到小依次命名为1至22号，并将人类染色体分为7组，分别用大写字母A-G表示。
A组：
包括1-3号染色体，1号和3号为中央着丝粒染色体，2号为亚中着丝粒染色体；
B组：
包括4-5号染色体，均为亚中着丝粒染色体；
C组：
包括6-12号和X染色体，均为亚中着丝粒染色体，X染色体大小界于7号和8号染色体之间；
D组：
包括13-15号染色体，为近端着丝粒染色体，可以有随体；
E组：
包括16-18号染色体，16号为中央着丝粒染色体，17和18号为亚中着丝粒染色体；
F组：
包括19-20号染色体，为中央着丝粒染色体；
G组：
包括21-22号和Y染色体，为近端着丝粒染色体，21、22号染色体可以有随体。
Y染色体的大小变异较大，大于21和22号染色体，其长臂常常平行靠拢。
五、性染色质与性染色体
（一）X染色体失活
女性细胞中含有两条X染色体，而男性细胞中只含有一条X染色体，但女性X染色体基因的产物并不比男性多。
对此，英国遗传学家MaryLyon在1961年首先提出了“X失活假说”，或称为“Lyon假说”，其要点是：
1）在间期细胞中，女性的两条X染色体中，只有一条X染色体有转录活性，另一条X染色体无转录活性，呈固缩状，形成X染色质。
这样，在含有XX的细胞和XY的细胞中，其X染色体基因产物的量基本相等，此称为剂量补偿。
不论细胞内有几条X染色体，只有一条X染色体是具有转录活性的，其余的X染色体均失活形成X染色质。
2）失活发生在胚胎发育早期。
3）失活是随机的，即失活的X染色体可以来自父方也可以来自母方，但一个细胞中的某条X染色体一旦失活，由该细胞增殖而来的所有子细胞都具有相同的失活X染色体。
X染色体的失活在遗传上和临床上有三个意义：
1）剂量补偿：
由于只有一条X染色体有活性，故男女X染色体基因产物的量相同。
2）杂合子表型的变异：
由于X染色体失活是随机的，因此，在杂合子的女性中具有活性的某一特征等位基因的比例就可能是不同的，结果显示出不同的表型。
3）嵌合型：
由于女性X染色体中有一条失活，所以在每一细胞中特定位点上的两个等位基因只有一个表达。
结果杂合子表现为只表达两个等位基因之一的细胞嵌合分布。
在小鼠中，X染色体上带有白色和黑色毛色基因的个体表现为白色和黑色镶嵌现象。
Lyon假说可以解释许多遗传现象，但经典的Lyon假说不能解释何以XO的Turner综合征患者会有各种异常；
又何以多X患者还会有各种异常，而且X染色体越多症状越严重。
可见为保证正常的发育，至少在胚胎发育的某一时期需要双份X染色体基因。
近几年的研究结果对Lyon假说可以作如下补充：
1、局部失活：
并非所以X染色体基因都失活，例如：
位于X染色体短臂末端的基因在Y染色体上有相同的基因，该区称为拟常染色体区，存在于PAR的基因不失活。
另外，在X染色体长、短臂上都有一些基因不失活，如Xg血型基因，STS（类固醇硫酸酯酶）基因等。
2、非随机失活：
1）正常的两条X染色体在胚胎外膜中父方的X染色体优先失活；
2）当X染色体存在缺失时，缺失的X染色体优先失活；
3）当X与常染色体平衡易位时，正常的X染色体优先失活。
3、在生殖细胞发生过程中，失活X染色体恢复活性。
（二）X染色质
1、形态：
正常女性间期细胞的核膜边缘大小约1um的浓染染色质块。
2、来源：
失活的X染色体
3、数目：
X染色体数-1
4、临床应用：
作为快速性别鉴定的手段之一。
（三）Y染色质
男性间期细胞被荧光染料染色后在细胞核内出现的强荧光小体。
Y染色体长臂远端部分异染色质。
与Y染色体数相同。
快速性别鉴定。
（四）性别决定与性分化
1、性别决定基因
2、性分化
性分化包括许多受遗传因素调节的发育步骤。
性腺、生殖管道和外生殖器均从未分化的原始状态而来。
在人类孕期第6周末，在胚胎的原基生殖细胞迁移形成初期未分化的性腺，此期的性腺可分为内部的髓质和外部的皮质。
第三章人类染色体畸变
1、掌握人类染色体数目畸变的类型
2、掌握三体和单体发生机制
3、掌握常见结构畸变的发生机制及描述方式
1、人类染色体数目畸变的类型
2、三体和单体发生机制
第三章人类染色体畸变
一、染色体数目畸变
正常生殖细胞中的染色体称为一个染色体组（n），在人类n=23。
正常体细胞含有两个染色体组，称为二倍体（2n）。
正常二倍体在数量上（整组或整条）的增加或减少，称为染色体数目畸变。
其中整组染色体的增减称为整倍性变异，个别染色体数目的增加或减少称为非整倍性变异。
（一）整倍性变异
多倍体：
如果体细胞的染色体不是由两个染色体组，而是由两个以上染色体组组成，称为多倍体。
1、三倍体：
细胞中有三个染色体组，核型为69，XXX或69，XXY或69，XYY。
三倍体的形成原因一般认为可能是由于：
1）双雄受精，即同时有两个精子与卵子受精，可形成69，XXX、69，XXY和69，XYY三种类型的受精卵；
2）双雌受精，即第二次减数分裂时，次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体，因此，原来应分给第二极体的那一组染色体仍留在卵子内，这样的卵子与一个精子受精后，即可形成核型为69，XXY或69，XXX的受精卵。
2、四倍体（：
细胞内具有4个染色体组，临床上更罕见。
四倍体形成的原因，一是核内复制，一是核内有丝分裂。
核内复制是指在一次细胞分裂中，染色体不是复制一次，而是复制两次，每条染色体形成四条染色单体。
这时染色体两两平行排列在一起，其后经过正常的分裂中期、后期和末期，形成的两个子细胞均为四倍体细胞。
核内有丝分裂是体细胞染色体正常复制一次，但至分裂中期时核膜仍未破裂消失，也无纺锤丝形成和无后期和末期的胞质分裂，结果细胞内的染色体不是二倍体而成为四倍体。
（二）非整倍性变异
1、亚二倍体：
体细胞内染色体数目少于46条。
最常见的亚二倍体是单体（monosomy），即某号染色体只有一条。
如21单体的细胞内只有一条第21号染色体，核型表示为：
45，XX，-21或45，XY，-21。
2、超二倍体：
细胞内染色体数目大于46条。
最常见的超二倍体是三体，即某号染色体有三条。
如21三体的体细胞内含有三条21号染色体，核型表示为：
47，XX，+21或47，XY，+21。
3、非整倍体形成机理：
非整倍体的产生原因多数是在细胞分裂时，由于染色体不分离、丢失而引起的。
1）染色体不分离：
在细胞分裂进入中、后期时，如果某一对同源染色体或两姐妹染色单体未分别移向两极，却同时进入一个子细胞核中，结果细胞分裂后形成的两个子细胞中，一个染色体数目增多，另一个则染色体数目减少。
这一过程即称染色体不分离。
染色体不分离可发生于配子形成时的减数分裂过程中，称减数分裂不分离，也可发生于体细胞有丝分裂过程中，称有丝分裂不分离。
减数分离不分离：
减数分裂包括两次分裂。
如果后期I发生染色体不分离，所形成的成熟配子中，1/2将有n+1条染色体，1/2将有n-1条染色体，这种染色体异常的配子与正常配子受精，可产生三体（2n+1）和单体（2n-1）。
如果后期II发生不分离，所形成的成熟配子中，1/2将有n条染色体，1/4将有n+1条染色体，1/4将有n-1条染色体。
受精后，1/2将为二倍体（2n），1/4将为三体（2n+1），1/4将为单体（2n-1）。
有丝分裂不分离：
受精卵在胚胎发育的早期阶段──卵裂期的细胞分裂中，如果发生某一染色体的姐妹染色单体不分离，将导致嵌合体的产生。
嵌合体）是指一个个体同时存在两种或两种以上核型的细胞系。
嵌合体个体中各细胞系的类型和数量比例，取决于发生染色体不分离的时期。
如果染色体不分离发生在受精卵的第一次卵裂时期，则将形成一个细胞系为超二倍体（47）和一个细胞系为亚二倍体（45）的嵌合体。
如果染色体不分离发生在第二次卵裂以后，将形成三个细胞系的嵌合体（47/46/45嵌合体），而且染色体不分离发生的时期越晚，正常二倍体细胞所占比例越大，异常细胞系比例就越小，临床症状就相对较轻
2）染色体丢失：
染色体丢失是细胞分裂时在中、后期过程中，某一染色体的着丝粒未与纺锤丝相连，不能被牵引至某一极参与新细胞核的形成；
或某一染色体在向一极移动时，由于某种原因引致行动迟缓，发生后期延迟，也不能参与新细胞核的形成，滞留在细胞质中，最后分解消失，结果某一细胞即丢失了一条染色体而成为亚二倍体。
二、染色体结构畸变
（一）染色体结构畸变产生基础
导致染色体发生结构畸变的基础是断裂及断裂后的重接。
如果一条染色体发生了断裂，随后在原位重接，称为愈合或重建，将不引起遗传效应。
如果染色体发生断裂后，未在原位重接，这就引起染色体结构畸变。
（二）染色体结构畸变的描述方法：
染色体结构畸变的表示方法有两种
1、简式：
在这一方式中，染色体的结构畸变只用断裂点来表示。
2、繁式：
在这一方式中，对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。
（三）常见的染色体结构畸变
1、末端缺失
2、中间缺失
3、环状染色体，在中、后期就会形成带有两个着丝粒的大的环状染色体。
因后期着丝粒向不同的方向迁移，染色体环就会被拉断。
如果断裂是不对称的，则两个子细胞中某些区段或是丢失或是重复。
4、相互易位
5、罗伯逊易位。
6、臂内倒位：
某一染色体臂内发生两次断裂后，所形成的中间片段旋转180度后重接。
如2号染色体短臂上的1区3带和2区4带处分别断裂，此二带之间的片段旋转180度后重接，尽管没有带的增加或减少，但带的顺序发生了改变。
7、臂间倒位：
一条染色体的长臂和短臂各发生一处断裂后，断裂点之间的片段旋转180度后重接。
如断裂和重接发生在2号染色体短臂的2区1带和长臂的3区1带。
8、等臂染色体：
等臂染色体一般是由于着丝粒分裂异常造成的。
在正常的细胞有丝分裂中期时，连接两姐妹染色单体的着丝粒进行纵裂，形成两条各具有长、短臂的染色体。
如果着丝粒发生横裂，就将形成两条等臂染色体。
如X染色体着丝粒发生横裂形成X染色体的等长臂和等短臂染色体。
第四章人类染色体病
1、掌握人类染色体病的共有表型
2、掌握先天愚型的发生机制
先天愚型的发生机制
由于染色体异常所引起的疾病，称为染色体病或称为染色体畸变综合征。
人类染色体病包括常染色体病和性染色体病，现已明确的染色体综合征有百余种。
此类遗传病有下列特征：
1）带有染色体异常的个体，其生长发育和智力发育通常均落后，一般均有多发性先天畸形。
2）带有染色体异常的个体，其亲代的染色体可为正常，这种异常是由于生殖细胞形成过程中发生了染色体畸变。
3）带有染色体畸变但表型正常的个体，可以将畸变染色体传给子代，子代染色体可能会出现不平衡而导致患病。
4）带有染色体异常的个体，可在产前利用羊水细胞或绒毛细胞培养作出诊断。
一、常染色体病
由于常染色体异常所导致的疾病，称为常染色体病。
先天愚型：
先天愚型是一种常见的常染色体病，人群中的发病率约为1/650。
1866年Down首先发现该病，1959年Lejeune等证实本综合征由于多一条21号染色体所致。
Down综合征的主要临床特征为：
智力低下，身体发育迟缓，有特殊面容，鼻跟低平，眼间距宽，眼裂小，外眼角上斜，内眦赘皮，腭弓高尖，新生儿患者常有第三囟门，舌大常外伸，故又称伸舌样痴呆。
50%有先天性心脏病，并有唇裂、腭裂及多指（趾）、并指（趾）等畸形。
患者肌张力低，关节可过度屈曲。
患者IgE降低，易患肺炎等呼吸道感染。
皮肤纹理特征常有通贯手，三叉点高（t’），径侧弓形纹和第5指只有一条褶纹。
先天愚型有三种不同核型：
三体型、易位型和嵌合型，不同核型患者产生原因及遗传情况不同。
三体型：
绝大部分先天愚型患者为三体型，核型为：
47，XX（XY），+21。
三体型患者的产生原因为减数分裂过程中染色体不分离，通过患者额外染色体起源分析表明，大多数三体型先天愚型患者的额外染色体来源于母方，其发生率与母亲生育年龄有关，高龄孕妇生出21三体患者的比例明显增高。
三体型先天愚型患者的父母通常核型正常，这样的夫妇再生先天愚型患儿的风险同同年龄的一般群体。
男性先天愚型多为不育，女性虽能生育，但对于三体型患者而言，理论上其子代有50%机率患相同疾病。
易位型：
大约5%的先天愚型患者额外的21号染色体是易位到其它近端着丝粒染色体上形成罗伯逊易位。
如21号染色体易位到14号染色体上，其核型为：
46，XX（XY），-14，+t（14；
21）（p11；
q11）。
易位型先天愚型可以为新发突变，其亲代核型正常，也可以来自平衡易位携带者亲代。
如果患者父母一方为非同源染色体罗伯逊易位（即21号染色体易位到除21号染色体以外的其它近端着丝粒染色体上）携带者[如：
45，XX，-14，-21，+t（14；
q11）]，根据前面所讲的平衡易位携带者配子形成规律，其子代可能会出现六种类型：
一种为正常，一种为平衡易位携带者，一种为易位型先天愚型患者，一种为21单体患者，另两种胚胎不能存活。
如果亲代之一为21/21易位携带者[45，XX，t（21；
q11）]，可产生两种类型的生殖细胞，与正常生殖细胞受精后可产生两种类型的子代，一种为易位型先天愚型，一种为21单体患者。
嵌合型：
大约3%的先天愚型患者为嵌合型，其核型为：
46，XX（XY）/47，XX（XY），+21。
这种先天愚型患者是由于受精卵卵裂过程中有丝分裂不分离所致。
患者的临床症状取决于其异常细胞系所占比例。
患者的父母通常核型正常，其下个孩子的再发风险同群体发病率。
嵌合型患者能否遗传给子代取决于其原始生殖细胞的核型。
二、性染色体病
由于性染色体异常所引起的疾病，称为性染色体病。
（一）先天性睾丸发育不全综合征
1942年Klinefelter等发现此征。
1956年Bradbury等及Plunkett和Barr在这类病人中发现性染色质X小体为阳性。
1959年Jacobs和Strong证实患者的核型为47，XXY。
此后，在Klinefelter综合征病人中还发现有嵌合型，如46，XX/47，XXY或47，XXY/48，XXXY；
或有更多的X染色体，如49，XXXXY。
本症X小体和Y小体均为阳性。
本症患者的主要临床症状是：
表型为男性，在儿童期无任何症状，青春期开始后症状即逐渐明显。
患者体高一般在180cm以上，具男性外生殖器，但呈去势体征，阴茎短小，睾丸小或为隐睾，睾丸组织切片可见曲细精管玻璃样变，不能产生精子，故不能生育。
患者体毛稀少，无须，无喉结，常见男性乳房发育。
皮下脂肪发达，皮肤细腻如女性，其性情体态表现为趋向女性化。
少数患者有智力落后现象。
本症的产生主要是由于患者双亲之一在生殖细胞形成过程中发生了性染色体不分离。
患者额外染色体起源分析表明，患者的额外染色体40%来自父亲，60%来自母亲，5/6的不分离发生在第一次减数分裂，1/6发生在第二次减数分裂。
由于本症患者不育，不会将多余的性染色体传给后代。
（二）性腺发育不全（Turner综合征）
1930年Ullrich首先发现一女孩有蹼颈、肘外翻及其它一些临床症状。
1938年Turner发现有蹼颈、肘外翻的成年妇女，并伴有性发育幼稚，这些症状构成本综合征。
1954年Polani等和Wilkins发现Turner综合征许多病例X小体阴性，1959年Ford等观察到患者的核型为45，X。
目前发现Turner综合征的核型可以为：
45，X；
46，XXq-；
46，X，i（Xq）；
46，X，i（Xp）；
45，X/46，XX；
45，X/47，XXX。
其中45，X较常见。
患者的主要特征为：
表型为女性，体矮（身高120-140cm左右），后发际低，50%有蹼颈，肘外翻，乳间距宽，青春期乳腺仍不发育，乳头发育不良。
性腺发育不全，虽有卵巢基质但无滤泡，原发闭经，外生殖器发育差等，并常并发肾畸形，色素斑，指（趾）甲发育不良。
性腺发育不全症患者可因其异常X染色体结构改变部位的不同，而表型有差异，即只有性腺发育不全的某些症状。
例如：
核型为46，X，i（Xp）的患者和X染色体长臂缺失的患者具有一些性腺发育不全体征，但身高正常；
而46，X，i（Xq）和X染色体短臂缺失的患者具有体矮和其它性腺发育不全的体征。
根据X染色体失活原则，如果导致性腺发育不全的基因为可失活基因，以上核型的个体的表现型可能相同，因此认为导致性腺发育不全的基因为逃脱失活基因。
通过比较不同46，XY患者Y染色体缺失情况和性腺发育不全表型，在X染色体短臂上克隆出一个导致性腺发育不全综合征的基因—RPS4X，该基因编码一个高度保守的40S核糖体S4蛋白。
当然从
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