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集合管

抑制醛固酮分泌，抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体结合、降低醛固酮活性

抑制Na+的重吸收减少K+的排放

++

3.药代特点

双通道代谢：

80%由肝脏P450酶系代谢，产生3种代谢物:

没有活性的M5（44%）和有轻度利尿作用的M1（12%）、M3（11%），20%以原形经肾脏排泄。

消除:

健康成人半衰期约为3.5h。

（健康老人为3.7小时，严重肾衰者为4.9小时，肝硬化者为8小时，心力衰竭者为6.6小时）

托拉塞米优势总结：

①独特：

托拉塞米的药理作用机制融合了速尿和安体舒通（螺内酯）这两个经典“利尿伴侣”的药理作用，而且静脉给药克服了安体舒通口服起效慢的缺点，起效更快。

正是由于托拉塞米能够拮抗醛固酮，对抗醛固酮水钠潴留的生理效应，抑制RAAS系统的激动，充分动员组织间多余的水份排出，从而避免了长期使用利尿剂导致的RAAS系统亢奋的副作用。

由此托拉塞米具有较好的心脏保护（延缓和逆转心肌纤维化、心重构）、肾脏保护（延缓肾脏纤维化进程）作用。

托拉塞米能拮抗醛固酮的活性，对

1、心功能不全

2、肾功能不全

3、老年人（组织间水容量增多）

的患者，充分动员组织中的水分，结合安体舒通可加速水分排泄、促进物质排泄、减轻水肿，减轻心脏负荷。

②强效：

托拉塞米的双重排钠的利尿作用机制使本品利尿作用比速尿强（是速尿的2-4倍）。

③长效：

持续时间6-8小时，一日使用1-2次即可，而速尿持续时间短暂，需一日多次持续给药，给临床治疗带来很大的不便。

④安全：

使用剂量更小（使用量仅仅是速尿的1/2-1/5），主要通过肝脏代谢的双通道代谢，使大剂量使用利尿剂引起的继发性肾衰成为历史。

而速尿基本全部依赖肾脏代谢，大量使用及肾功能不全病人可能带来肾脏蓄积而引起继发性肾衰。

少排钾的利尿作用机制使K+等电解质排泄量明显减少，临床上对Mg2+、尿酸、糖和脂类无明显影响，长期应用不易产生利尿抵抗，患者耐受性好。

由此可见，托拉塞米优异的品质和疗效，在急救、重症、多脏器衰竭等领域大大拓展了利尿剂的使用指证和范围，引发了利尿剂的革命！

托拉塞米近20年来的临床使用和循证研究也充分佐证了以上优势，成为包括心衰治疗、高血压治疗、肾性水肿、肝硬化腹水在内的国内外各类指南经典用药，虽然本品目前的价格略为昂贵，但是已经成为临床医生的秘密武器，是速尿理想的替代品，为临床应用提供了一个更好的选择！

4．泽通?

临床研究

4.1ESC：

急慢性心衰诊断和治疗指南（2008修订）

/Pages/GuidelinesList.aspx（欧洲心脏病协会官方网站历年心衰指南下载网址）

【慢性心衰】

利尿剂（表21）

指征。

当患者出现心衰、充血的症状和体征时推荐应用利尿剂。

Ⅰ类建议，B级证据

要点

?

利尿剂能有效缓解肺或全身性静脉淤血引起的心衰症状。

利尿剂能激活心衰症状轻微的患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，一般应与ACEI/ARB联合应用。

.

药物剂量要根据患者自身情况来定，而且需要临床检测。

一般情况下，袢利尿剂适用于中重度心衰。

噻嗪类利尿剂可与袢利尿剂合用治疗顽固性水肿，但应特别留心避免出现脱水、低血容量、低钠

血症或低钾血症。

在利尿过程中，监测血钾、钠、肌酐水平极其重要。

利尿剂和ACEIs、ARBs、醛固酮拮抗剂

过度利尿引起容量不足和低钠血症时，联合ACEI或ARB治疗可能会增加出现低血压和肾功能障碍的风险。

如果利尿剂联合ACEI、ARB或醛固酮拮抗剂治疗，钾往往不需要补充。

当应用保钾利尿剂，包括醛固酮拮抗剂，联合ACEI或是ARB时，可能会发生严重高钾血症。

应避免应用非醛固酮拮抗剂的保钾利尿剂。

联合醛固酮拮抗剂和ACEI/ARB应用时，必须严格检测血电解质。

表21袢利尿剂治疗心衰的临床问题

问题采取的措施

低钾、低镁血症增加ACEI/ARB剂量

增加醛固酮拮抗剂剂量

补钾

补镁

低钠血症限制入液量

停噻嗪类利尿剂，若可能，改用袢利尿剂

袢利尿剂适当减量，若可能，停用

若可能，加用AVP拮抗剂，如托伐普坦

静脉给予正性肌力药物

超滤

高尿酸血症/痛风别嘌呤醇

秋水仙碱缓解疼痛

禁用非甾体类抗炎药

低血容量/脱水利尿剂减量

反应差或利尿剂抵抗检查血管顺应性和热量摄入

利尿剂加量

呋塞米调整为布美他尼或托拉塞米

加用醛固酮拮抗剂

联合袢利尿剂和噻嗪类或美托拉宗

袢利尿剂，每日2次或空腹给药

临时静脉输注袢利尿剂

肾功能衰竭检查是否血容量过低或脱水

（肌酐、尿素氮或尿酸过度升高）禁用肾毒性药物如非甾体类消炎药，甲氧苄啶

禁用醛固酮拮抗剂

当合用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，停噻嗪类

将ACEI/ARB减量

应用方法

利尿疗法的起始

化验肾功能和电解质。

由于袢利尿剂的高效性，大多患者一开始就被给予袢利尿剂而不是噻嗪类利尿剂。

利尿剂剂量（表22）

表22利尿剂治疗心衰的剂量

药物起始剂量日常剂量

髓袢利尿剂

速尿20-40mg40-240mg

布美他尼0.5-1.0mg1-5mg

托拉塞米5-10mg10-20mg

噻嗪类利尿剂

氯噻酮2.5mg2.5-10mg

氢氯噻嗪2.5mg2.5-100mg

美托拉宗2.5mg2.5-10mg

吲达帕胺2.5mg2.5-5mg

保钾利尿剂

+ACEI/ARB-ACEI/ARB+ACEI/ARB-ACEI/ARB

螺内酯12.5-25mg50mg50mg100-200mg

阿米洛利2.5mg5mg20mg40mg

氨苯喋啶25mg50mg100mg200mg

*剂量可参照肥胖/体重进行调整；

剂量过大可致耳毒性、肾损害。

**GFR<

30ml/min时，不适用噻嗪类，除非与髓袢类联合运用时。

***醛固酮拮抗剂应与其他保钾利尿剂合用

从小剂量开始逐渐增加直至淤血症状和体征改善。

利尿剂必须调整剂量，尤其是在回复到干体重后，以避免出现肾衰和脱水。

目标是以最低有效剂量维持“干体重”。

门诊保健服务中心应鼓励患者自己根据每日体重监测结果和其他一些反映液体滁留的指标调整利尿剂剂量。

对患者进行健康教育是必要的。

表21已经列出针对利尿剂抵抗的处理措施。

【急性心衰】

袢利尿剂

适应症

静脉利尿剂建议在急性心衰患者存在继发充血或容量超负荷时应用（见表28）。

（建议分类：

I，证据等级：

B）

要点

利尿剂缓解症状的益处及其在临床上被广泛认可，无需再进行大规模的随机临床试验来评估。

低血压（收缩压＜90mmHg）、严重低钠血症或中毒患者对利尿剂治疗不敏感。

高剂量的利尿剂可能导致低血压低钠血症，并且增加起始使用ACEIs或ARBs治疗引起低血压的可能性。

替代治疗选择，如血管扩张剂可减少高剂量利尿剂治疗需求。

如何在急性心衰中使用袢利尿剂

建议的初始剂量是注射速尿20-40mg（0.5-1mg剂量的布美他尼；

10-20mg的托拉塞米）。

在初始阶段应经常检测患者的排尿量。

通常可采用安置尿管以监测尿量和快速评估治疗效果。

容量超负荷的患者，根据肾功能和长期口服利尿剂情况，静脉注射呋塞米的剂量可能会增加。

在此类患者中，于最初剂量之后连续静脉注射也是应该考虑的。

但总速尿剂量应保持在第一个6小时内＜100mg，第一个24小时内＜240mg。

与其它利尿剂合用

噻嗪类利尿剂结合髓袢利尿剂可能对于利尿剂抵抗的患者有效。

对于急性心衰容量超负荷的患者，噻嗪类（氢氯噻嗪25mg口服）及醛固酮拮抗剂（螺内酯，依钠普利25-50mg口服）可与袢利尿剂合用。

低剂量联合用药比使用高剂量的单一药物往往更有效且副作用较少。

髓袢利尿剂的副作用

低钾血症，低钠血症，高尿酸血症

低血容量和脱水；

应监测尿量

激活神经内分泌

在ACEI/ARB的起始治疗时增加低血压的风险

表28急性心衰中利尿剂的剂量及应用

液体潴留的严重性利尿剂剂量（mg）注意事项

中度呋塞米20-40根据临床症状口服或静注

或布美他尼0.5-1.0根据临床反应调整剂量

或托拉塞米10-20监测K+、Na+、肌酐和血压

重度呋塞米40-100静注

或呋塞米静点5-40mg/h较大剂量静推好

布美他尼1-4口服或静注

或托拉塞米20-100口服

袢利尿剂抵抗加用氢氯噻嗪25-50合用较单独用高剂量袢利尿剂好

或美托拉宗2.5-10肌酐清除率<

30ml/min更有效

或螺内酯25-50肾功能正常及血K+正常或低时最佳选择

碱中毒乙酰唑胺500静注

及对袢利尿剂加用多巴胺扩张肾血管

和噻嗪类抵抗或多巴酚丁胺为正性肌力药合并肾衰应进行超滤过或血液透析

4.2ACC&

AHA：

成人心衰诊断和治疗指南（2009修订）

（AHA美国心脏协会官方网站历年心衰指南下载网址）

利尿剂在心力衰竭治疗中的作用

对照研究显示利尿剂可以增加尿钠排泄并减轻心力衰竭体液潴留病人的体征。

在这些短期研究中，利尿剂可以降低颈静脉压、肺充血、外周水肿和体重，这些变化在开始治疗后数天即可出现。

中程研究显示，利尿剂可以改善心脏功能、症状和心力衰竭病人的运动耐量。

尚无利尿剂治疗心力衰竭的长期研究，其对发病率和死亡率的影响尚不清楚。

心力衰竭病人使用利尿剂时，以下几点应当注意：

1.利尿剂缓解心力衰竭症状较其它药物迅速。

利尿剂可以在数小时或数天内缓解肺部和周围水肿，而洋地黄、ACEI或β-受体阻滞剂的临床作用可能需要数周或数月才能变得明显。

2.在治疗心力衰竭的药物中，利尿剂是唯一可以控制液体潴留的药物。

尽管洋地黄和低剂量的ACEI可以增加尿钠排出，很少有心力衰竭和液体潴留病史的病人可以不使用利尿剂而保持钠平衡。

试图使用ACEI代替利尿剂治疗可导致肺和外周水肿。

3.利尿剂不能单独用于心力衰竭阶段C的治疗。

即使利尿剂可有效的控制症状和体液潴留，单独使用利尿剂不可能长期保持心力衰竭病人的长期稳定。

联合使用利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂可降低临床失代偿的危险。

4.适当使用利尿剂是采用其它药物治疗心力衰竭的基础。

利尿剂剂量太小可能引起体液潴留，这将削弱对ACEI的治疗反应并增加使用β-受体阻滞剂的危险。

相反，过量使用利尿剂将使体液过少，增加使用ACEI和血管扩张剂时发生低血压的危险。

以及使用ACEI和ARBs时发生肾功能不全的危险。

合理使用利尿剂是治疗心力衰竭的基石。

利尿剂治疗的实践

病人选择利尿剂应当用于所有有体液潴留证据的病人以及大多数曾有体液潴留史的病人。

利尿剂应当与ACEI和β-受体阻滞剂联合应用。

心力衰竭病人很少可以不使用利尿剂而维持干体重。

起始和维持治疗心力衰竭治疗最常用的袢利尿剂是速尿，但有些病人对该类利尿剂中其它药物反应较好（如托拉塞米），因为这些药物吸收更好，持续时间更长。

在心力衰竭门诊病人中，利尿剂起始剂量通常较小，逐渐增加剂量直到尿量增加，体重减轻，通常为每天0.5-1.0kg。

可能需要进一步增加利尿剂剂量或使用次数以维持利尿剂的疗效和体重下降。

治疗的最终目标是消除体液潴留的体征，如：

颈静脉压升高和外周水肿，利尿剂通常与中度饮食食盐（3-4g每日）控制相结合。

如果出现电解质失平衡，应当进行纠正，并继续使用利尿剂。

如果在达到治疗目标前出现低血压或氮质血症，应当减缓利尿速度，但在消除体液潴留前不能停药。

只要病人没有症状，即使出现轻至中度的低血压或肾功能异常也不要停药。

过分担心低血压和氮质血症可能导致利尿剂应用不足，水肿难以控制。

持续的容量超负荷不仅造成症状难以控制，而且会影响其它治疗心力衰竭药物的疗效和安全性。

一旦体液潴留得到缓解，应当使用利尿剂维持并预防容量超负荷的复发。

可以使用固定剂量的利尿剂，但也需定期进行调整。

多数情况下病人可以根据每日体重变化进行调整，体重增加或减少超过一定范围既可调整剂量。

病人对利尿剂的反应与药物的浓度以及药物进入尿液的时间有关。

轻度心衰病人对低剂量的利尿剂就反应良好，因为此时利尿剂可迅速从肠道吸收并分布到肾小管。

然而，随着病情的进展，肠道水肿和低灌注会延缓药物的吸收，肾灌注和肾功能的降低会影响药物的分布和对药物的反应。

结果，心衰的临床进展表现为所需利尿剂剂量的增加。

如果病人摄入食盐量很大，或使用影响利尿剂疗效的药物（如非甾体抗炎药，包括环氧化酶-2抑制剂）或肾功能及肾灌注明显受损时，对大剂量的利尿剂也反应不好。

病人出现利尿剂抵抗后可以使用静脉注射利尿剂（包括连续静脉输注），或联合使用两种或两种以上利尿剂（如速尿和美托拉宗），或同时使用利尿剂和增加肾血流的药物（如正性肌力药物）。

治疗的危险性利尿剂治疗的主要不良反应包括电解质和体液的丢失，以及低血压和氮质血症。

利尿剂也可引起皮疹和听力障碍，但其通常发生在特异质的病人或使用剂量非常大时。

利尿剂可引起重要离子（钾和镁）的丢失，引起病人严重的心律失常，特别是在应用洋地黄治疗时。

两种利尿剂合用时可以增加电解质丢失的危险。

电解质的丢失可增加钠向肾小管远端的输送及与其它离子的交换，这一过程主要受肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响。

钾丢失可以通过短时间的补充钾制剂得到纠正，严重时尚需补充镁。

同时使用ACEI或联合使用保钾制剂（如螺内酯）可防止大多数使用袢利尿剂治疗的心力衰竭病人的电解质丢失。

当使用这些药物时，不需要长期口服补钾剂，否则还可能有害。

过量使用利尿剂可降低血压并损害肾功能和运动耐量，但低血压和氮质血症也可能是心力衰竭恶化的结果，此时若减少利尿剂的使用则可能加速心力衰竭的恶化。

如果没有体液潴留的体征，低血压和氮质血症可能与容量不足有关，减少利尿剂可能缓解。

如果有体液潴留的体征，低血压和氮质血症则可能与心力衰竭恶化和周围有效灌注压低有关，这是一种不良的临床预兆，其处理措施将在阶段D部分讨论。

表4和表5介绍了慢性心衰治疗中口服及静脉利尿剂的使用建议。

表4慢性心力衰竭合并液体潴留治疗中推荐使用的口服利尿剂

药物

起始剂量（日）

最大剂量（日）

作用时间

布美他尼

速尿

托拉塞米

0.5-1mg，1-2次

20-40mg，1-2次

10-20mg，1次

10mg

600mg

20mg

4-6h

6-8h

12-16h

氯噻嗪

氯噻酮

氢氯噻嗪

吲哒帕胺

美托拉宗

250-500mg，1-2次

12.5-25mg，1次

25mg，1-2次

2.5mg，1次

1000mg

100mg

200mg

5mg

6-12h

24-72h

36h

12-24h

保钾利尿剂

阿米洛利

螺内酯

氨苯喋啶

5mg，1次

50-75mg，2次

50mg

24h

2-3天

7-9h

序列肾单位阻断剂

氢氯噻嗪

氯噻嗪（IV）

2.5mg-10mg，1次，加袢利尿剂

25-100mg，1-2次，加袢利尿剂

500-1000mg，1次，加袢利尿剂

表5重度心力衰竭治疗中静脉利尿剂的应用

药物起始剂量最大单次剂量

布美他尼1.0mg4-8mg

速尿40mg160-200mg

托拉塞米10mg100-200mg

噻嗪类利尿剂

氯噻嗪500mg1000mg

氯噻嗪500-1000mgIV，1-2次加袢利尿剂一次；

每天可多次应用

美托拉宗2.5-5mgPO，1-2次/日，加袢利尿剂

静脉注射

布美他尼1mgIV负荷量，继以0.5-2mg/h静注

速尿40mgIV负荷量，继以10-40mg/h静注

托拉塞米20mgIV负荷量，继以5-20mg/h静注

住院心衰患者的诊疗建议

Ⅰ类

1.心衰的诊断主要依靠病史询问与体格检查所获取的症状与体征。

临床医生应当确定以下情况：

（证据级别：

C）：

a.足够的体循环灌注

b.容量状态

c.诱因和/或并发症的影响

d.是否为新发心衰还是慢性心衰恶化；

以及

e.射血分数是否保持正常。

胸片、心电图和超声心动图是评估中的关键检查项目。

2.对于不清楚呼吸困难否是由心衰所致的患者，应该测定BNP或者NT-proBNP的浓度。

最终诊断需要结合所有可获得的临床资料对所得结果进行阐释，而不应将其视为一项独立检查。

A）

3.应该通过心电图和肌钙蛋白测定快速识别由急性冠脉综合征诱发的心衰住院，并根据患者的整体状况和预后进行合理的治疗。

C）

4.识别以下引起急性心衰的常见潜在诱因及合并症对指导治疗是至关重要的。

a.急性冠脉综合症/冠状动脉缺血

b.重度高血压

c.房性或室性心律失常

d.感染

e.肺栓塞

f.肾衰；

g.对药物治疗或饮食控制不顺从（即依从性不良）

5.氧疗应用于缓解低氧血症的相关症状。

6.不管是新发还是慢性心衰，出现迅速失代偿及低灌注（有尿量减少和其他休克征象）的患者属于重症，应立即进行干预以改善体循环灌注。

7.存在显着液体超负荷的心衰住院患者应该静脉使用袢利尿剂（治疗）。

（此种）治疗应在急诊室或门诊部及早进行，因为早期干预可改善失代偿性心衰住院患者的预后。

（证据水平：

B）若患者已长期接受袢利尿剂治疗，则静脉起始剂量应等同于或超过每日口服剂量。

应动态评估尿量、充血的症状和体征，并根据症状缓解和细胞外液体容量减少的情况来调整利尿剂用量。

8.通过仔细记录液体出入量、生命体征、每日同一时间的体重以及体循环灌注和充血的临床体征（立卧位）和症状来评估心衰治疗疗效。

在静脉应用利尿剂或频繁调整心衰药物期间，需每天监测血清电解质、尿素氮和肌酐浓度。

9.当临床证据表明（目前的）利尿剂（方案和剂量）不足以改善充血症状时，利尿剂治疗方案可按如下调整：

a.加大袢利尿剂的剂量；

b.增加第二种利尿剂（如美托拉宗、螺内酯或静脉用氯噻嗪）；

或

c.持续静脉输注袢利尿剂。

10.对存在低血压伴有低灌注临床证据和明显的心室充盈压增高征象（如颈静脉压力增高、PCWP增高）的患者，应静脉使用强心剂或血管加压药以维持体循环灌注和保护靶器官功能，同时考虑更加有效的措施方案。

11.对于呼吸窘迫患者或存在灌注受损临床证据但临床评估不能确定心室充盈压足够或过高的患者，应进行有创性血流动力学监测以指导治疗。

12.应对每个患者进行用药调整，在住院期间和出院时调至合适用量。

C））

13.对于EF值降低的心衰患者在长期口服已知能改善预后的药物（尤其是ACEI、ARB和β-受体阻滞剂）期间出现心衰症状恶化而需要住院者，建议大多数患者在没有血流动力学不稳定或禁忌症的前提下维持原治疗。

14.对于存在EF值降低而尚未口服已知能改善预后的药物（尤其是ACEI、ARB和β-受体阻滞剂）的心衰住院患者，建议在出院前对病情稳定者开始这些治疗（证据水平：

B）。

15.推荐在最佳容量状态和成功停用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药之后开始β-受体阻滞剂治疗。

β-受体阻滞剂应从小剂量开始，且只用于病情稳定者。

对于住院期间需要正性肌力药物的患者，开始β-受体阻滞剂治疗应格外小心（证据水平：

16.对于所有的心衰住院患者，无论射血分数正常或降低，应在注意口服利尿剂剂量变化和监测电解质的情况下，将利尿剂逐渐从静脉应用过渡到口服。

用药调整期间，应监测体位性血压，肾功能恶化和心衰体征/症状（证据水平：

C）。

17.强烈建议向所有的心衰住院病人及其护理者提供综合性书面院外指导，特别强调以下6个方面：

饮食；

出院用药，尤其要重视治疗的依从性、持续性以及将ACEI/ARB和β-受体阻滞剂调整至推荐剂量；

活动量；

随访安排；

每日测量体重；

以及如心衰症状加重时应如何处理（证据水平：

18.如条件允许，心衰住院患者应接受院外保健体系以帮助他们过渡到有效的门诊治疗。

Ⅱa类

1.急性心衰患者因已知或可疑存在冠脉闭塞导致的急性心肌缺血所致时，尤其当存在体循环灌注不足的症状和体征时，应行急诊心导管检查和血运重建治疗，这有可能延长患者的存活期。

2.对于存在重度液体超负荷而无体循环低血压的患者，在利尿剂基础上加用或者在单用利尿剂无效的患者中使用