希罗达说明书.docx

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希罗达说明书

希罗达说明书

篇一：

药品名称：

希罗达

　　卡培他滨片——胃癌、乳腺癌、结直肠癌专用药

　　卡培他滨片简介

　　卡培他滨片是一种对细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，在1998年首先在美国获准上市，并于20XX年在我国获准上市用于治疗结直肠癌和转移性乳腺癌。

20XX年卡培他滨片获得国家食品药品监督管理局批准用于治疗进展期胃癌。

　　卡培他滨片适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。

适用于结、直肠癌的治疗，有卡培他滨片严重副反应或对氟脲嘧啶（卡培他滨的代谢产物）有过敏史者禁用，需限制剂量的毒性包括：

腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。

　　卡培他滨片治疗肿瘤优势

　　1、方便简便效果好现有一些晚期标准治疗方案，需要患者到医院去接受5－ＦＵ静脉注射。

而采用口服的“卡培他滨片”代替5－ＦＵ，患者无需去医院，在家中就能获得与持续静脉注射5－ＦＵ相当甚至更好的治疗效果。

试验结果显示，与标准治疗方案相比，用“卡培他滨片”代替5－ＦＵ可将患者去医院的时间减少80％。

患者在家就可以获得同医院一样的治疗效果。

　　2、副作用小卡培他滨片在口服以后并不象传统药物那样具有杀伤正常细胞的活性，即使随血液到达全身各部位也不会引起组织正常细胞的损伤

　　3、价格合理卡培他滨片价格更低、性价比更好，卡培他滨片卡培他滨价格与同类化疗药相比，价格偏低。

对于中国普通家庭来说，治疗费用是接受治疗的重要考虑因素之一卡培他滨片大大缓解患者的经济负担。

　　卡培他滨片说明书

　　【药品名称】

　　通俗名称：

卡培他滨片

　　汉语拼音：

KapeitabinPian

　　【成份】本品主要成份及其化学名称：

本品主要成份为卡培他滨，化学名称为：

5'-脱氧-5-氟-N-[（戊氧

　　基）羰基]-胞（嘧啶核）苷。

　　【性状】500mg：

双凸、长方形、桃色包衣片，除去包衣后显白色。

一面有XELODA字样，另一面有500字

　　样。

　　【适用症】适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗，适用于结肠癌辅助化疗，适用于结肠直肠癌

　　的化疗、乳腺癌单药化疗或者联合化疗。

　　【药理毒理】作用机制：

正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU代谢为5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和5-氟

　　尿苷三磷酸（FUTP）。

这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。

首先，FdUMP及叶酸协同

　　因子N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。

这种结合抑制

　　2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。

胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是DNA

　　合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。

其次，在RNA合成过程中核转录酶可能会在

　　尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入FUTP。

这种代谢错误将会干扰RNA的加工处理和蛋白质的合

　　成。

致癌作用、突变诱发和生育能力损害：

还没有足够多的研究来研究希罗达致癌潜力。

卡培他滨

　　在体外不引起细菌（艾姆斯氏试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠V79/HPRT基因突变分析）突变。

　　卡培他滨在体外对人外周血淋巴细胞有致断裂作用，而在小鼠骨髓活体内（小核试验）却无致断裂

　　作用。

氟尿嘧啶引起细菌和酵母的突变，还在小鼠体内的小核试验中引起染色体异常。

生育能力损

　　害：

在小鼠的生育能力和总的繁殖表现的研究中，口服卡培他滨剂量760mg/kg/天扰乱了动情期并

　　结果引起生育能力下降。

在妊娠小鼠中，在这个剂量没有胚胎存活。

动情期的扰乱是可逆的。

该剂

　　量在这个试验中引起了雄性的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。

在单独的药代动力

　　学研究中，对小鼠的这个剂量引起5’-DFUR的AUC值大约是患者使用每日建议剂量时相应值的0.7

　　倍。

　　【药代动力学】希罗达在体外相对无细胞毒性。

该药在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）。

生物活

　　化：

卡培他滨易于从胃肠道吸收。

在肝中，一种60KD的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为5’-脱

　　氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。

接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将5’-DFCR

　　转化为5’-脱氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。

然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）将5’-DFUR水解为5-

　　FU。

人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。

卡培

　　他滨到5-FU的代谢途径在结肠直肠肿瘤及毗连减产组织的药代动力学：

结肠直肠癌患者手术前口服

　　7天希罗达后，结肠直肠肿瘤相对毗连组织的5-FU浓度的中位比率为2.9（从0.9到8.0）。

这些比率

　　尚未在乳腺癌患者中进行评估，也没有与用5-FU输液进行比较。

人体药代动力学：

希罗达及其代谢

　　产物的药代动力学已经在大约200例癌症患者中得到评估，剂量范围是500-3500mg/m2/天。

在此剂

　　量范围内，希罗达及其代谢产物5’-DFCR的药代动力学与剂量成正比，并且不随时间的流逝而变

　　化。

然而5’-DFUR及5-FU药时曲线下面积（AUC）的增加比例大于剂量的增加比例，而第14天5-

　　FU的AUC比第一天高34%。

母体卡培他滨和5-FU的消除半衰期均大约为3/4小时。

5-FU的最大血药

　　浓度及AUC在患者之间的变异性大于85%。

吸收，分布，代谢和排泄：

卡培他滨大约在1.5小时

　　（Tmax）达到血药峰浓度，稍后（2小时）5-FU达到峰浓度。

食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收

　　程度平均Cmax和AUC0-∝分别降低60%和35%。

食物同时也分别降低5-FU的Cmax和AUC0-∝43%

　　和21%。

食物还使卡培他滨及5-FU的Tmax延迟1.5小时（见注意事项和用法用量）。

卡培他滨及其

　　代谢产物的血浆蛋白结合率小于60%，与浓度无关。

卡培他滨主要与人白蛋白结合（大约35%）。

　　卡培他滨在酶的作用下大量代谢为5-FU。

二氢嘧啶脱氢酶再将卡培他滨代谢产物5-FU氢化为毒性低

　　得多的5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶（FUH2）。

二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生5-氟脲基丙酸

　　（FUPA）。

最后β-脲基丙酸酶将FUPA裂解为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）从尿中清除。

卡培他滨及其

　　代谢产物大部分从尿排泄。

服用的卡培他滨95.5%出现于尿中。

从粪便排泄的极少（2.6%）。

从尿

　　中排泄的主要代谢产物是FBAL，占所用剂量的57%。

约3%的药物以原形从尿中排泄。

特殊人群：

　　肝功能不全：

在13例肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者中，给予单剂量1255mg/m2后用一个包括

　　胆红素，AST/ALT及碱性磷酸酶的综合评分对希罗达进行评估。

肝功能障碍患者与肝功能正常患者

　　（n=14）相比，卡培他滨的AUC0-∝和Cmax均增加60%，而5-FU的AUC0-∝和Cmax不受影响。

对

　　于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用希罗达时需谨。

　　【规格】每片500mg

　　【剂量与用法】推荐剂量：

每日2,500mg／m2，连用两周，休息一周。

每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用

　　水吞服。

如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。

　　【治疗中剂量调整】希罗达所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整（停药或减量）。

一旦减量，

　　以后不能再增加剂量。

以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量（根据加拿大国家癌症研究所制定

　　的常见毒性标准）。

　　1级。

　　2级。

　　第一次出现：

停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的100%进行下一疗程治疗。

　　第二次出现：

停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的75%进行下一疗程治疗。

　　第三次出现：

停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的50%进行下一疗程治疗。

　　第四次出现：

永久停止治疗。

　　3级：

　　第一次出现：

停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的75%进行下一疗程治疗。

　　第二次出现：

停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的50%进行下一疗程治疗。

　　第三次出现：

永久停止治疗。

　　4级：

　　永久停止治疗。

　　如停药后需继续治疗，则应考虑到病人的最大益处，且在毒性症状恢复至0-1级水平时以推荐剂量的

　　50%进行使用。

　　【特殊人群的剂量调整】

　　肝功能不全：

对肝转移引起的轻度至中度肝功能不全的病人所进行的希罗达药代动力学研究表明，

　　无需对这类病人做剂量调整。

　　肾功能不全：

尚未对肾功能不全者（指血清肌酐）进行希罗达药代动力学研究。

　　儿童：

尚未在儿童中进行希罗达的疗效与安全性研究。

　　老年人：

无须作剂量调整。

但在老年人（65岁以上）比年轻人更易对卡培他

　　滨产生毒性，故应对其

　　进行密切监测。

　　【妊娠及哺乳妇女】

　　【妊娠及哺乳妇女】尚未在妊娠妇女中进行希罗达临床研究，但必须要考虑到如果在这类病人中使用希罗达，

　　可能会引起胎儿损伤。

动物实验表明卡培他滨能导致胎儿死亡或畸形。

这些发现预示卡培他滨衍生

　　物也具有这种作用，因此不能在妊娠妇女中使用希罗达。

如在妊娠期间使用希罗达，或在使用希罗

　　达期间发生妊娠时，必须考虑到该药对胎儿损伤或致畸的潜在危险性。

生育期妇女使用希罗达时必

　　须采取避孕措施。

　　尽管尚不知希罗达是否能分泌于奶液中，但由于许多药物能在奶液中分泌而有对哺乳的婴儿造成严

　　重副反应的潜在危险性，因此建议使用希罗达的妇女停止授乳。

　　【不良反应】希罗达的副反应较少，以下情况可能与之有关：

　　消化系统：

希罗达最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、胃炎等。

　　严重的副反应相对少见。

　　皮肤：

在几乎一半使用希罗达的病人中发生手足综合征：

表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺

　　感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。

皮炎和脱发较常见，但严重者

　　很少见。

　　一般不良反应：

常有疲乏但严重者极少见。

其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但

　　均不严重。

　　神经系统：

头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严重者少见。

　　心血管系统：

下肢水肿较轻且不常见。

尚未见其他心血管系统副作用。

血液系统：

中性粒细胞减少且少见也不严重，贫血极少见也不严重。

其他：

厌食及脱水常见，但重者极少见。

　　联合用药：

希罗达与大量药物合用，如抗组胺药，NSAIDs，吗啡，扑热息痛，阿斯匹林，止吐药，

　　H2受体拮抗剂等，未见具有临床意义的副作用。

　　蛋白结合：

卡培他滨与血清蛋白结合率较低通过置换与能蛋白紧密结合的药物发生相互作用的可能性尚无法预测。

　　酶间的相互作用：

在体外实验中，未发现卡培他滨对人类肝微粒体P450酶产生影响。

　　希罗达的临床试验中，未发现由于药物过量而引起的副反应。

但动物实验ew.GastricCancer.20XX;6Suppl1:

2-8.S-1单药治疗晚期胃癌有效率达44.6%

　　维康达（替吉奥胶囊）治疗晚期胃癌的临床试验总结报告临床试验批件号：

20XXL03165研究人员中国人民解放军总医院：

主要研究者：

焦顺昌杨俊兰军事医学科学院附属307医院主要研究者：

徐建明山西省肿瘤医院主要研究者：

牛润桂河北医科大学第四医院主要研究者：

刘巍大连医科大学附属第二医院主要研究者：

张阳中国人民解放军沈阳军区总医院主要研究者：

谢晓冬山东省肿瘤医院主要研究者：

宋恕平上海第二医科大学附属仁济医院主要研究者：

张凤春福建医科大学附属协和医院主要研究者：

卢辉山第二军医大学长征医院主要研究者：

王杰

　　临床试验统计单位：

北京大学第