除菌过滤系统验证方案文档格式.docx

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2.验证目的

3.验证范围

4.验证部门职责

5.采用的文件

5.1《中国药典》xxxx版x部xx页

5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订）

5.3药品生产验证指南（xxxx）

5.4无菌制剂质量风险控制验证

5.5标准操作程序

5.6质量标准

5.7检验标准操作程序

5.8取样标准工作程序

6.生产操作过程简述

7.验证程序

7.1除菌过滤系统验证

7.2灭菌后产品检验

1.概述

xxxx注射剂是我公司生产近10年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。

该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。

确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。

采用的工艺方案流程如下：

原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品

附图

（一）

为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。

2.验证目的

除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌的目的。

这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。

因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。

3.验证范围：

输液车间用于稀配岗位所用的0.22μｍ除菌过滤系统。

4.验证部门职责：

验证负责部门

职责

验证委员会

1.验证方案、验证报告审批。

2.签发验证证书。

验证办公室

1.对验证工作实施监督。

生产部

1.负责验证工作协调。

2.负责生产操作过程指导。

质量部

1.负责组织验证及工作协调.

2.负责验证操作过程指导。

3.负责验证数据收集。

验证小组

1.负责起草验证方案。

2.负责按验证计划实施。

3.负责验证取样、检验。

5.1《中国药典》xxxx年版x部xx页

5.6取样标准工作程序

5.7检验标准操作程序

6.验证需用的硬件、软件

6.1硬件

6.1.1过滤系统设备及组件

过滤系统组件及设备的构成：

序号

名称

功能

数量

1

5μｍ钛棒过滤作为预过滤

脱炭、截留大的颗粒

24支

2

0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯

除菌过滤

1支

3

圆筒式滤器（带压力表）

滤芯支持物

1台

4

格兰富泵

输送药液

5

不锈钢连接管路辅助快接件

管路连接

若干件

6.1.2计量仪器一览表

计量仪器

型号

数量

校正时间

流量计

1个

压力表

2块

温度计

液相色谱仪

6.2除菌过滤系统验证方案

6.2.1工艺验证内容及可接受标准

序号

验证内容

可接受标准

微生物挑战性实验菌量

107个/㎝2过滤面积

除菌过滤后液体带菌量

无菌

活性成份含量变化情况

过滤后有效成份≥99.99%过滤前有效成份

澄明度

无异物

完整性、滤芯起泡点压力（临界压力）

≥0.31Mpa（25℃）

7.验证过程

对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下三部分内容：

a.对微生物的截留验证。

b.对有效成分的过滤验证。

c.滤膜完整性验证起泡点试验。

7.1对微生物的截留验证

7.1.1验证目的

用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际生产过滤批量工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。

7.1.2指示菌

7.1.2.1缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海鸿雍生物科技有限公司提供），该菌平均直径0.3μm。

它不能穿透孔径为0.22μｍ聚醚砜滤膜。

指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×

107个/㎝2

我们所用0.22μm聚醚砜滤芯的有效过滤面积为1.2ｍ2

故所需指示菌量为：

1200（㎝2）×

107=12×

1010个

7.2.1.2由上海鸿雍生物科技有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为12片菌片。

7.1.3试验压力及流量

7.1.3.1压力0.2MPa

7.1.3.2流量25L/min

7.1.4试验装置示意图：

万级区万级区局部百级

附图

（二）

4.1.5试验用培养基

胰蛋白大豆肉汤培养基--由上海鸿雍生物科技有限公司提供

7.1.6试验10000级HAVC空调系统下环境

7.1.7试验步骤

7.1.7.1将过滤系统灭菌；

7.1.7.2用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验；

7.1.7.3将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌；

7.1.7.4将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器，进行挑战试验。

试验步骤按：

7.1.7.1，7.1.7.2，7.1.7.3进行；

7.1.7.5进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜的完整性；

7.1.7.6培养观察结果；

7.1.7.7结果评价。

如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效；

如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。

7.1.8试验记录及表格

试验次数

所用微生物

菌种

微生物挑战性菌量

通过滤芯过滤后液体带菌量（个/ml）

阴性对照生长情况

规格类型

xxxx年x月xx日

缺陷假单孢菌

1010个/菌片

0个/ml

－

7.2滤膜完整性验证

7.2.1验证目的

在过滤前、过滤后的所用的0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，完整性达到要求。

7.2.2试验方法

7.2.1.1滤芯的“预湿润”

为增加流通量，提高滤芯的表成张力，用注射用水将0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯“预湿润”。

7.2.2.2试验装置示意图：

FILGUARD完整性测试仪器测试示意图附图（三）

7.2.2.3起泡点试验步骤：

7.2.2.3.1试验操作：

a.关闭阀门V1、V2、V3、V4、V5。

接通电源，打开氮气源，调节压力使氮气稳定在0.6MPa，按动仪器上的[功能]键，显示器显示5时，按[开始]键，仪器开始进行系统气密性测试，按住增加键[Δ]，缓慢升压到0.4MPa时，松开增加键[Δ]，观察2min，显示器显示压力值保持在0.4MPa，证明气密性良好（如压力逐渐下降，则有泄漏，应进行排除）。

b.关闭V1、V2、V4、V5，开启V3,按[功能]键，显示器显示3时，按[开始]键，显示器显示1时，再次按[开始]键，完整性测试仪自动开始进行气泡点测试，同时显示器进行计时，[测试]指示灯亮，测试结束时，测试仪发出三声蜂鸣声时，[测试]指示灯熄灭，[完成]指示灯亮，显示器显示测得的气泡点值为0.34MPa，大于或等于初测值时，为测试合格。

过滤器滤芯产地、孔径与起泡点对应值范围 

产地

孔径（um）

起泡点压力（≥MPa）

聚醚砜筒式滤芯

xxxxx过滤有限公司

0.22

0.31-0.40

7.2.4试验记录

实验次数

滤芯起泡点压力值（Mpa）

压力保持时间

压力下降值

0.34

2min

7.3对有效成份的截留验证

7.3.1实验对象

以药物中的xx、xxx为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。

7.3.2可接受标准

内控标准：

含xxx应为标示量的91.0％～109.0％，含xxxxx应为标示量的94.0％～106.0％

7.3.3检验方法

xxxx注射液检验标准操作程序成品检验方法。

7.3.4实验表格及记录

试验日期

试验批量

过滤前有效成份含量

过滤后有效成份含量

8.结果分析及评价

8.1结果分析

8.2评价

从试验结果来看，本过滤系统符合预定要求。

9.最终批准

验证领导小组已审阅上述所有结果及评价分析意见，准予合格并交付生产部投入使用。