药剂学第一部分课件Word文档格式.docx
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一、中药药剂学的发展简况
古代中药药剂的概况
夏禹时代：
酿酒术——药酒
商汤时期：
伊尹著《汤液经》“汤剂”——我国最早的方剂与制药技术专著
战国时期：
《黄帝内经》提出“君、臣、佐、使”的组方原则；
记载了汤、丸、散、膏、药酒等剂型及制法；
在“汤液醪醴论”篇论述汤液醪醴的制法和应用
秦汉时期：
《五十二病方》记载内服、外敷、药浴、烟熏、熨法等，剂型以丸剂为主
东汉时期:
《神农本草经》药性有宜丸者，宜散者，宜酒渍者，宜煎膏者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越
东汉末年：
《伤寒论》与《金匮要略》记载了十几种剂型、赋形剂
晋代：
葛洪《肘后备急方》首次提出“成药剂”概念，主张批量生产贮备
梁代：
陶弘景《本草经集注》提出以临床需要决定药物剂型；
提出“和药分剂料理法则”；
规范了丸散膏丹的制法——GMP雏形
唐代：
《新修本草》——世界上最早的“药典”
宋元时期：
《太平惠民和剂局方》——我国最早的“制剂规范”，也可以说是“药典”
明代：
《本草纲目》涉及近40种剂型
近代中药药剂的概况
1870年吴尚先著《理瀹骈文》，系统论述了中药外用膏剂的制备与应用
1938年杨叔澄编著《中国制药学》
现代中药药剂的概况
中药剂型研究
①1953年《中华人民共和国药典》
②1962年《全国中药成药处方集》
③1983年《中药制剂汇编》
中药制剂研究
①发掘、继承古方、经方，经适当加减制成新制剂
②从民间验方、秘方研制成新制剂
③为适应临床需要研制新制剂
二、中药药剂学的研究进展
中药药剂学的研究进展
新技术、新工艺、新设备的研究
超微粉碎技术
浸提技术：
半仿生提取、超临界流体萃取、超声波提取、微波提取
分离纯化技术：
膜分离技术、絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、高速离心法
浓缩干燥技术：
薄膜浓缩、旋转闪蒸干燥、热喷射气流干燥、冷冻干燥
中药制粒技术：
挤出制粒、快速搅拌制粒、沸腾制粒、喷雾干燥制粒
中药包衣技术
固体分散技术
包合物技术
微囊化技术
新剂型的研究
常规制剂、长效与缓释制剂、控释制剂、靶向制剂
康莱特静脉注射乳剂、喜树碱静脉注射混悬剂、复方丹参滴丸、参麦注射液、注射用双黄连
新辅料的研究
交联聚维酮、聚乙二醇、卡泊姆、乙基纤维素水分散体
质量控制研究
分析方法研究
质量标准研究
制剂稳定性研究
制剂的生物药剂学研究与药物动力学研究
药物血药浓度法或尿药浓度法
药理效应法、药理累积法
生物指标法
一、剂型的分类
二、剂型的选择依据
中药剂型选择的基本原则
根据防治疾病的需要选择剂型
剂型不同，给药途径不同，药物的药理作用不同
不同给药途径的药物剂型，起效时间不同
药物剂型与给药途径会影响药物在体内的吸收与分布
一般原则：
急症用速效剂型；
慢性病用作用持久、缓和的剂型；
局部疾患应选择局部给药的剂型。
根据药物本身及其成分的性质选择剂型
设计剂型应考虑药物的溶解性、稳定性与刺激性等的影响
根据生产条件与三小、三效、五方便的要求选择剂型
一、法定依据
中国药典
药典：
是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。
由国家药典委员会组织编纂，并有政府颁布施行，具有法律的约束力。
收载内容：
疗效确切，毒副作用小，质量稳定的常用原料药（提取物）及其制剂。
《中国药典》的结构：
凡例、正文、附录、索引
现行《中国药典》2005年版
世界第一部药典
国外药典
美国药典
英国药典
欧洲药典
日本药局方
国际药典
国家药品标准
国家食品药品监督管理局颁药品标准
新药转正标准
卫生部颁标准（中药材、中成药部颁标准）
注册标准
地方标准
中药材标准
制药卫生
一、制药卫生的概念与意义
制药卫生的概念与意义
制药卫生是药品生产管理的一项重要内容，涉及到药品生产的全过程
制药卫生是确保药品质量的重要手段
制药卫生是实施《药品生产质量管理规范》的具体要求
中药制剂的卫生标准
《中国药典》2005年版一部附录XIIIA热原检查
《中国药典》2005年版一部附录XIIIB无菌检查法
《中国药典》2005年版一部附录XIIIC微生物限度检查法
《中国药典》2005年版一部附录XIIID细菌内毒素检查
致病菌：
均按一次检出结果为准，不再另行复验
①口服药物不得检出大肠菌群、大肠埃希菌
②动物药不得检出沙门菌
③外用药不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌
④阴道、创伤、溃疡用制剂不得检出破伤风杆菌
活螨：
用于口服、创伤、粘膜和腔道的药品，不得检出活螨。
任何药品出现外观发霉、生虫或有活满的现象，均应作不合格处理。
液体制剂的瓶盖周围如出现发霉或有活螨，也作不合格处理
细菌、霉菌和酵母菌：
根据药物的原料，剂型和给药方式规定了相应的细菌数、霉菌和酵母菌数限度标准
①口服给药制剂
②局部给药制剂
③有兼用给药途径的制剂
④中药提取物及辅料
药剂卫生的基本要求
无菌
①注射剂
②用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂
③用于角膜穿通伤或手术用的眼用制剂、眼用冲洗液
④植入剂
无菌检查
①直接接种法②薄膜过滤法
中药制药环境的基本要求
依据：
《中华人民共和国药品管理法》
《中华人民共和国药品管理法实施办法》
《药品生产质量管理规范》
基本要求：
生产厂区的环境、厂区的合理布局、厂房设计和设施装备要求
洁净室的卫生要求
概念
灭菌方法：
指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽孢的方法。
①灭菌：
指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物、细菌的芽孢全部杀死的操作
②防腐（抑菌）：
指用物理或化学方法防止和抑制微生物生长繁殖的操作
③消毒：
指用物理或化学方法将病原微生物杀死的操作
灭菌方法的选择应当综合考虑药物的性质与灭菌效果
《中国药典》2005年版附录XVII
F与F0值在灭菌中的意义与应用
F值与F0值是验证灭菌可靠性的参数，《中国药典》要求F0值≥8.0
微生物致死时间曲线与D值
D值：
在一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物数减少90%所需的时间。
D值受微生物的种类、环境、灭菌方法和灭菌温度的影响。
Z值:
系指在一定温度条件下对特定的微生物灭菌时，降低一个lgD所需升高的温度数。
LT值:
系指温度为T1时灭菌产生与121℃灭菌1分钟相同灭菌效果所需的时间。
F值:
系指在一定灭菌温度（整个灭菌过程所经历的各种温度），给定Z值条件下所产生的灭菌效果，与设计的参比温度T0，给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
F0值：
系采用热压灭菌，参比温度定位121℃，参比微生物选择嗜热脂肪芽孢杆菌孢子，Z值为10℃时得到的F值。
生物指示剂：
系指一类特殊的活微生物制品，可用于确认灭菌设备的性能、灭菌程序的验证、生产过程灭菌效果的监控等。
用于灭菌验证中的生物指示剂一般是细菌的孢子，其耐受性应大于需灭菌产品中所有可能污染菌的耐受性
常用生物指示剂：
①热压灭菌法：
嗜热脂肪芽孢杆菌孢子
②干热灭菌法：
枯草芽孢杆菌孢子；
去热原时大肠埃希菌内毒素
③辐射灭菌法：
短小芽孢杆菌孢子
④气体灭菌法：
环氧乙烷枯草芽孢杆菌孢子；
气态过氧化氢嗜热脂肪芽孢杆菌孢子
⑤过滤除菌法：
0.22μm缺陷假单胞菌；
0.45μm黏质沙雷菌
灭菌方法
物理灭菌法
物理灭菌法——干热灭菌法
干热灭菌法：
利用火焰或干热空气进行灭菌的方法
1、火焰灭菌法
适用于耐火焰灼烧的金属、玻璃、或搪瓷器具的灭菌
2、干热空气灭菌法
设备——烘箱，烘房
适用于——研钵，活性炭，滑石粉，凡士林，液体石蜡,油
时间温度——细菌（芽胞）160℃2hr180℃1hr,热原250℃30min或200℃45min
缺点——穿透力弱，不均匀
物理灭菌法——湿热灭菌法
湿热灭菌法：
是利用饱和水蒸气或沸水进行灭菌的方法，包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法等。
特点：
湿热灭菌时，水蒸气的比热大，穿透力大，容易使蛋白质凝固或变性。
灭菌效果可靠，操作简便。
热压灭菌法
热压灭菌法：
在高压容器内，利用高压水蒸气杀灭微生物的方法。
是公认的最可靠的湿热灭菌方法。
操作注意事项：
①高压设备，使用前需注意设备主要部件是否完好
②灭菌时，必须首先将灭菌器内的冷空气排出
③灭菌时间必须从全部待灭菌物品达到预定温度时算起
④灭菌完毕应注意降压、冷却
流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法
流通蒸汽灭菌法：
在不密闭的容器内，用蒸汽加热100℃进行灭菌
煮沸灭菌法：
安瓿等物品在水中煮沸灭菌
①不能保证杀灭所有细菌芽孢
②适用于不耐高温的药品和小容量注射剂
③制备过程尽量避免染菌或添加适量抑菌剂
低温间歇灭菌法
低温间歇灭菌法：
是将待灭菌物品于60-80℃加热1小时，杀灭其中细菌的繁殖体，然后在室温或37℃恒温箱中放置24小时，让其中的芽孢继续发育成繁殖体，再进行第二次加热，将其杀灭。
循环操作三次以上，直至杀灭全部细菌繁殖体和芽孢。
①用于必须用加热灭菌法灭菌，又不耐高温的药品
②操作繁琐，杀灭芽孢不够完全，样品中通常须添加抑菌剂
影响湿热灭菌的因素
微生物的种类和数量
药物与介质的性质：
是否含营养成分、pH
蒸汽的性质：
饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽
灭菌时间
物理灭菌法——紫外线灭菌法
紫外线灭菌法：
一般用于灭菌的紫外线波长是220-290nm，灭菌力最强的是254-257nm的紫外线
①广泛用于空气灭菌与表面灭菌
②紫外灯管需保证清洁，寿命通常3000小时
③对酵母菌和霉菌杀灭力较弱
④不能用于玻璃容器中物品的灭菌
物理灭菌法——微波灭菌法
微波灭菌法：
通常采用频率300MHz-300KMHz之间的电磁波。
通过水强烈吸收微波后的热效应和高频微波电场对微生物中活性分子构型的破坏，达到灭菌效果。
①快速高效、穿透力强、均匀可靠
②含水量高的物品，灭菌效果好
物理灭菌法——辐射灭菌法
辐射灭菌法：
又称为电离辐射灭菌，是利用γ射线或β射线进行照射，杀灭物品中微生物的方法。
②适用于挥发性成分或不耐热的药品
③可用于已密封包装的物品
④设备费用高
⑤需考虑对药物稳定性的影响
化学灭菌法
化学灭菌法：
是利用化学药品杀灭微生物，达到灭菌或抑菌的目的。
化学灭菌法一般包括气体灭菌法和浸泡与表面消毒法。
化学药品杀菌或抑菌的机制：
①使病原体蛋白质变性、沉淀
②与细菌的酶系统结合，影响其代谢功能
③降低细菌的表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂或溶解
理想的化学灭菌剂应符合：
①杀菌谱广、有效杀菌浓度低、作用速度快
②性质稳定，不易受有机物、酸、碱等物理、化学因素影响
③易溶于水，可在低温下使用
④毒性低，对物品无腐蚀性，不易燃易爆
⑤无色、无味、无臭，灭菌后易除去，无残留
⑥价格低廉、来源丰富、便于运输
气体灭菌法——环氧乙烷灭菌法
气体灭菌法：
是通过能形成气体或蒸汽的化学药品达到灭菌目的的方法。
环氧乙烷灭菌法
①杀菌力强，可杀灭微生物的繁殖体和芽孢
②穿透力强，适用于塑料、纸板、橡胶制品、固体药品、手术器械等灭菌
③对皮肤、粘膜有损害
④具有可燃性，应用时需用二氧化碳或氟利昂稀释
气体灭菌法——其它气体灭菌法
甲醛蒸汽熏蒸灭菌法：
过氧化氢蒸汽熏蒸灭菌法：
丙二醇、乳酸、β-丙内酯、三甘醇、过氧醋酸蒸汽熏蒸法
浸泡与表面消毒法
常用的消毒剂：
①醇类：
乙醇、异丙醇、氯丁醇等，杀菌力弱，常用于皮肤和物品表面消毒
②酚类：
苯酚、甲酚、氯甲酚、甲酚皂溶液等。
杀菌力较强，常用于浸泡消毒和皮肤粘膜消毒。
③表面活性剂：
洁尔灭、新洁尔灭、杜灭芬等。
光谱杀菌，作用快而强，常用于皮肤、内外环境表面和器械消毒。
④氧化剂：
过氧乙酸、过氧化氢、臭氧等。
杀菌力强，常用于塑料、玻璃等物品浸泡消毒。
⑤其它：
含氯、含碘、酸类、酯类等化合物
滤过除菌法
滤过除菌法：
是采用物理阻留的方法，通过无菌滤器去除介质中的微生物，达到除菌的目的。
①主要用于不耐热的低粘度药物溶液和相关气体物质的除菌
②除菌的滤器可通过毛细管阻留、筛孔阻留和静电吸附等方式除菌
③常用除菌滤器包括：
微孔薄膜滤器、垂熔玻璃滤器和砂滤棒
注意事项：
①药液需经预滤处理②无菌操作③验证滤过除菌效果
微孔薄膜滤器：
0.22μm。
常用醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、醋酸纤维素与硝酸纤维素混合膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯膜等。
垂熔玻璃滤器：
6号、G6、IG6等。
性质稳定、强度高。
砂滤棒：
目前多用作预滤器
无菌操作法
无菌操作法：
是指整个过程控制在无菌条件下进行的操作。
常用于不能采用其它方法灭菌的无菌制剂的制备。
①多采用层流洁净技术
②无菌操作室内需定期进行灭菌
③所用所有物品均需经过灭菌处理
④人员要求
防腐与防虫措施
防腐：
①在药品生产过程中防止微生物的污染
②使用适当的防腐剂
防虫：
①杜绝虫源
②采用物理或化学方法进行必要的灭虫处理
防腐剂
防腐剂：
是指能够抑制微生物生长繁殖的化学物品，也称抑菌剂。
理想的防腐剂应符合：
①用量小、无毒性和刺激性
②溶解度能够达到有效抑菌浓度
③抑菌谱广
④性质稳定，不与制剂中其它成分发生反应，对pH值和温度变化适应性较强，贮存时不改变性状
⑤无特殊的不良气味和味道
常用防腐剂
苯甲酸与苯甲酸钠
①防腐作用主要依靠苯甲酸未解离分子
②pH值对苯甲酸类的抑菌效果影响很大，pH＜4效果较好
对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）
①可分为甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，其中丁酯抑菌力最强
②优质抑菌剂，化学性质稳定，在酸性溶液中作用最强
③水溶性差，可先溶于适量乙醇或80℃热水后加入
④聚山梨酯类表面活性剂可减弱对羟基苯甲酸酯类的抑菌效果
山梨酸
①对霉菌和酵母菌抑菌力强
②pH值对山梨酸的抑菌有影响，pH＜4.5效果较好
③在水溶液中容易氧化
乙醇
①含20%乙醇的制剂有防腐作用，中性或碱性条件下要25%
②常用于液体制剂防腐
酚类及其衍生物
①包括苯酚、甲酚和氯甲酚等，常用作注射剂的抑菌剂
②苯酚在低温及碱性条件下抑菌力较弱，与甘油、油类等共存时抑菌效力降低。
③甲酚抑菌力比苯酚强3倍，毒性和腐蚀性较小，不易溶于水
④氯甲酚对绿脓杆菌杀菌力较强，对眼睛略有刺激
三氯叔丁醇
①多用于微酸性注射剂或滴眼液中
②具有局麻作用
苯甲醇
①用于偏碱性注射剂
②有局部止痛作用
有机汞类
①常用于滴眼剂
②硝酸苯汞加热时抑菌力增强，pH6.0-7.5时最强
③硫柳汞在弱酸性或弱碱性溶液中作用较好
④硫柳汞水溶性大，稳定性差
季胺盐类
①常用的有洁尔灭、新洁尔灭和杜灭芬
②洁尔灭、新洁尔灭多外用，杜灭芬可用于口含消毒剂
③pH＜5时作用减弱，遇阴离子表面活性剂时失效
脱水醋酸
①毒性小，可用作饮料、液体制剂和日用品的防腐剂
其它
①30%以上的甘油
②植物挥发油：
桂皮醛、桉叶油、薄荷脑等
粉碎、筛析、混合
一、粉碎的目的
粉碎的目的
粉碎：
借机械力或其它方法将大块固体物质破碎成规定细度的操作过程。
粉碎的目的：
①增加药物的表面积，促进药物溶解与吸收
②便于调剂与服用
③有利于中药中有效成分的浸出或溶出
④为制备多种剂型奠定基础
二、粉碎的基本原理
粉碎的基本原理
粉碎的基本原理：
药物的性质是影响粉碎效率和决定粉碎方法的决定因素
①极性与非极性晶体药物
②具有粘弹性的药物
③混合粉碎
④水飞
⑤自由粉碎
三、粉碎的方法
粉碎的方法
干法粉碎
混合粉碎：
性质与硬度相似的药物混合后粉碎
①串料粉碎：
适用于富含糖、树脂、树胶等的药材
②串油粉碎：
适用于富含油脂的药材
③蒸罐粉碎：
动物类药材、熟地、红参等
单独粉碎：
贵重药材、毒性大、刺激性强的中药、氧化性与还原性强的中药、质地坚硬的药材
湿法粉碎
湿法粉碎：
加入适量水或其它液体研磨粉碎
①避免挥发性药物挥发（樟脑、冰片）
②避免粉尘飞扬（毒剧药物）
③提高粉碎细度—水飞（朱砂）
低温粉碎
适用于熔点或软化点低，以及热塑性物料的粉碎
适用于富含糖分等粘性物料的粉碎
可获得更细的粉末
避免挥发性成分的损失
超微粉碎
超细粉体：
纳米粉体（1-100nm）、亚微米粉体（0.1-1μm）、微米粉体（＞1μm）
设备：
①流能磨：
冷却效应、自动分级
②振动磨：
可用于干法与湿法粉碎
四、粉碎设备
粉碎设备
柴田式粉碎机：
（万能粉碎机）适用于粘软性、纤维性及坚硬物料的粉碎，不适用于富含油脂的物料
万能磨粉机：
易产生热量，不适用富含挥发性成分、粘性及热塑性强的物料
球磨机：
适用范围广，干法、湿法、无菌粉碎
粉碎规则
粉碎后药物组成和药理作用应不变
粉碎过程中应及时过筛
药材应尽量全部粉碎
粉碎毒性和刺激性药物应注意劳动防护
粉碎毒性、刺激性药物后应立即清洗。
五、粉体学理论
粉体学理论
粉体学概念
粉体（微粉）：
系指固体细微粒子的集合体。
粉体学：
研究微粉与构成粉体的各个粒子的理化性质的科学。
意义：
微粉的性质对药物制剂的生产（粉碎、过筛、混合、干燥、沉降、滤过等）与释放，以及临床疗效有直接影响。
粉体的特性
粒子大小（粒径）与粒度分布
①几何学粒径：
显微镜观测
②有效粒径：
沉降法测定，Stokes定律
③比表面积粒径：
吸附法与透过法测定
④粒径的测定方法：
直接测定法（显微镜法、筛选法）、间接测定法（沉降法、电测法）
粒子形态
微粉的比表面积（单位重量或容积微粉所具有的表面积）
微粉的密度
①真密度:
气体置换法测定
②粒密度：
液体置换法测定
③堆密度：
单位容积微粉的质量。
孔隙率
①定义：
微粒中孔隙和微粒间的孔隙所占的容积与微粉容积之比。
②影响因素：
微粉形态、大小、表面摩擦系数、温度。
压力等。
流动性
①影响因素：
粒子间作用力、粒度、粒度分布、粒子形态、表面摩擦力等
②表示方法：
休止角、流速
休止角
①测定方法：
固定漏斗法、固定圆锥槽法、倾斜箱法、转动圆柱体法
细粉的百分比、粒径、粒子表面形态、微粉水分含量
微粉的润湿性
①表示方法：
接触角
微粉化技术
①药物经粉碎，使粒径在5μm以下，以增大表面积，加快溶解速度，提高吸收速度和吸收量，提高临床疗效。
②方法：
超微粉碎（流能磨、球磨机、胶体磨）、控制结晶法、溶剂转换法、固体分散法。
一、筛析的定义
筛析的定义
筛析：
是固体粉末的分离技术。
筛：
即是过筛，通过筛网分离粉体。
析：
即是离析，系指粉碎后的粉末借空气或液体，或旋转的力，使粗（重）粉与细（轻）粉分离的操作。
二、药筛的种类与规格
药筛的种类与规格
三、粉末的分等
粉末的分等
最粗粉：
指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末。
粗粉：
指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末。
中粉：
指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末。
细粉：
指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末。
最细粉：
指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末。
极细粉：
指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。
四、过筛与离析的设备
过筛与
升级会员 