抗肿瘤新药NK1项目初步评估报告Word格式文档下载.docx
《抗肿瘤新药NK1项目初步评估报告Word格式文档下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗肿瘤新药NK1项目初步评估报告Word格式文档下载.docx（21页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
获批后，2010年被Celgene公司以6.4亿美元的价格收购），用于治疗皮肤T细胞淋巴癌的治疗。
除此之外，包括SAHA和FK228在内的10余个HDACI分子，其近百个癌症治疗的临床研究仍在进行中。
其中，深圳微芯公司推出的HDACI分子西达本胺（爱谱沙，Epidaza）是国内第一个也是目前惟一一个被CFDA批准临床试验的HDACI药物，正在进行治疗皮肤T细胞淋巴瘤/外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验。
2010年度第8期的全球药研动态杂志预估romidepsin的市场规模在20~50亿美元。
表1中列举了目前全球在研的其他HDAC抑制剂的进展情况。
从表中可以看出，目前已有数十个HDAC抑制剂处于临床研究阶段，其中不乏未来市场前景非常看好的品种，各大制药巨头正致力于这个抗肿瘤热门靶点的研究。
通过对这些在研HDACI进行分析，我们可以看出目前的HDACI主要分为3大类：
异羟肟酸类、环状四肽类和苯甲酰胺类，分子结构上大都由结合区、连接区和表面识别区三部分组成。
其中，异羟肟酸类化合物是现今研究最为广泛的一类HDACI，其抑酶作用较强，结构也比较简单，已上市的SAHA以及在研的SB939、LBH589等均属于异羟肟酸类化合物。
本项目的NK-1分子也属于异羟肟酸类化合物，包括设计新颖的表面识别区、较刚性的连接区和异羟肟酸结合区。
环肽类化合物是结构最为复杂的一类HDACI，此类化合物的分子中均含有一个环四肽结构，氨基酸大环是疏水的表面识别区，烷链为连接区，金属结合区含功能基团。
环肽类HDACI作用于HDAC酶的方式与异羟肟酸类一致。
已上市的Romidepsin就属于环肽类化合物。
苯甲酰胺类HDACI的金属结合区是苯甲酰胺基团，如果氨基被取代则活性丧失。
这类抑制剂通常比对应的异羟肟酸类和环肽类化合物活性低。
处于临床Ⅲ期的MS-275和Chidamide属于苯甲酰胺类HDACI。
HDACI不仅可以单独作为肿瘤治疗药物，还可以与其他抗癌药物联合应用，起到减毒增效作用。
但HDACI用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如：
抑制剂对HDAC酶系的选择识别作用、选择最佳药用剂量、治疗周期以及寻找更多可以促进HDACI抑制作用的物质等。
随着对HDACI抗癌机制的深入研究，HDACI将会有广阔的应用前景。
表1.目前已上市及在研的HDAC抑制剂
序号
药物名称
化学结构式
产品描述
适应症
研究阶段
原研公司
1
Vorinostat,
（SAHA），
Zolinza,
MK-0683
是有效的I和II类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂,IC50小于86nM。
皮肤T细胞淋巴瘤
已上市
（2006）
Merk
2
Romidepsin,
（Istodax）
HDAC抑制剂
（2009）
GloucesterPharmaceuticals
3
Entinostat
MS-275
SNDX-275
MS-275抑制HDACs，作用于HDAC1、HDAC2和HDAC3时，IC50分别为0.51μM和1.7μM
MS-275和5-氮杂胞苷联用用于治疗周期性非小细胞肺癌
PhaseⅢ
SyndaxPharmaceucalsInc
4
Chidamide，
Epidaza
皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤
深圳微芯生物科技有限公司
5
SB939,
Pracinostat
有效抑制HDAC，作用于HDACsI,II和IV型，Ki分别为19到48nM,16到247nM,和43nM,但是HDAC6例外
治疗易位的复发或转移的肉瘤、前列腺癌
PhaseⅡ
S*BIOPteLtd
6
Panobinostat,LBH589
是新型的广谱HDAC抑制剂，作用于MOLT-4和Reh细胞时，IC50分别为5和20nM
用于治疗CTCL、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、霍奇金淋巴瘤
Novartis
7
ITF2357,Givinostat,
是组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）口服有效抑制剂，IC50为7.5-16nM
治疗活跃的全身型幼年特发性关节炎、霍奇金淋巴瘤、真性红细胞增多症
Italfarmaco
（意大利）
8
Belinostat,
PXD101
是新型HDAC抑制剂，作用于HeLa细胞抽提物时IC50为27nM
治疗难治愈的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
TopoTarget
9
Mocetinostat
有效抑制HDAC，作用于HDAC1,HDAC2和HDAC3时，IC50分别为0.15,0.29和1.66μM
用于治疗易复发和难治性淋巴癌，及急性骨髓性白血病
10
CUDC-101
是一个可以针对HDAC,EGFR和HER2的有效的多靶点抑制剂，IC50分别为4.4nM,2.4nM和15.7nM
脑颈部，胃，乳腺，肝和非小细胞肺等肿瘤
PhaseΙ
Curis
11
JNJ-26481585
是口服生物有效性的，二代氧肟酸基的HDAC抑制剂。
作用于HDAC1时，IC50为0.11nM
治疗淋巴瘤肿瘤
美国强生
12
PCI-24781,
CRA-02478
是一种新型广谱的去乙酰化酶抑制剂，能够抑制HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC6,HDAC8以及HDAC10。
其IC50分别是7nM,19nM,8.2nM,17nM,280nM和24nM
治疗肉瘤和淋巴瘤
PhaseΙ/Ⅱ
13
MC1568
是II（IIa）型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，IC50为220nM
14
PCI-34051
是有效的特定组蛋白去乙酰化酶（HDAC8）抑制剂，IC50为10nM
15
TubastatinA
是一种有效的HDAC6抑制剂，IC50为15nM
16
AR-42,
HDAC-42,
HDAC抑制剂，IC50为30nM
多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤
17
TrichostatinA,TSA
是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，IC50为~1.8nM
18
Droxinostat
选择性抑制HDAC3,HDAC6,和HDAC8,IC50为1.46μM到16.9μM
19
LAQ824,NVP-LAQ824,Dacinostat,
是新型HDAC抑制剂，作用于H1299细胞溶解物时，IC50为32nM
1.4已上市药物Vorinostat和Romidepsin的研究进展情况
2006年，Merck公司的Vorinostat以治疗皮肤T细胞淋巴瘤的“孤儿药”身份获准上市。
目前，Merck公司正在针对其他肿瘤对Vorinostat进行大规模的临床试验。
具体研究进展参见表2。
从目前获得的研究结果显示，Vorinostat不仅可以治疗淋巴瘤，对一些常见的实体肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌也有生长抑制作用。
Vorinostat曾被列入美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤临床实践指南治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），应用于治疗塞扎里综合征。
但因出现几例不良的预后性症状而失败。
因与大多抗肿瘤药物具有不同的作用机制，Vorinostat与其他药物的联合治疗有更好的临床应用前景。
而目前已有多个处于I期和II期临床试验阶段。
其中，值得一提的是，用Vorinostat和卡铂及紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌，53%的患者病情得到缓解；
结合去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷治疗骨髓增生异常综合征的II期临床试验也取得了很好的成果。
2007年10月29日，默沙东向EMEA提出上市申请；
2009年默沙东正式向EMEA提出申请要求撤回SAHA在欧盟的上市申请。
默沙东表明撤回上市申请的原因在于他们所提供的数据尚不足以支持人用药物管理委员会（CHMP）对SAHA的使用做出利益大于风险的结论。
而CHMP则认为SAHA并没有对其他的治疗方法进行对比，其安全性和有效性没有充分评估。
另外，研究也没有表明SAHA能够延长病人多长的生存期。
CHMP还特别关注SAHA血栓事件带来的风险。
因此，CHMP认为默沙东并没有充分证明使用SAHA的利益大于风险。
这也提示了HDACI作为新的靶向药物在未来存在的不确定性风险。
表2.目前Merk公司正在对SAHA进行的临床研究情况
临床阶段
启动时间
人类免疫缺陷病毒1型感染
I/II期临床阶段
05/01/2011
急性髓细胞样白血病
II期临床阶段
08/01/2009
转移性非小细胞肺癌
11/01/2008
非小细胞肺癌
I期临床阶段（伏立诺他与吉西他滨和铂类药物联合治疗）
04/01/2010
II期临床阶段（伏立诺他和盐酸厄洛替尼联合治疗）
II期临床阶段（伏立诺他与万珂联合治疗）（用于三线治疗）
淋巴瘤
04/01/2009
（伏立诺他与脂质体阿霉素联合治疗）
01/01/2009
弥漫性大B细胞淋巴瘤
01/01/2010
外周T细胞淋巴瘤
I期临床阶段
10/30/2002
头颈部鳞状细胞癌
恶性血液病
（伏立诺他与地西他滨）
06/01/2007
非霍奇金淋巴瘤
I期临床阶段（伏立诺他与烟酰胺和依托泊苷联合治疗）
06/01/2008
（伏立诺他与利妥昔单抗联合治疗）
（伏立诺他与环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松联合治疗）
II期临床阶段（伏立诺他与万珂）
多形性成胶质细胞瘤
II期临床阶段（伏立诺他与异维A酸和卡铂联合治疗）
11/01/2007
多发性骨髓瘤
III期临床阶段（伏立诺他与万珂联合治疗）
12/09/2008
间皮瘤
终止
06/01/2005
镰状细胞贫血症
10/01/2009
骨髓增生异常综合征
07/01/2009
转移性乳腺癌
II期临床阶段（伏立诺他与希罗达联合治疗）
12/01/2008
转移性软组织肉瘤
05/01/2010
转移性胰腺癌
II期临床阶段（伏立诺他与放射治疗）
05/01/2009
转移性脑肿瘤
03/01/2009
2009年，Romidepsin以治疗皮肤T细胞淋巴瘤的“孤儿药”获准在美国上市；
2011年，Romidepsin获准增加了外周T细胞淋巴瘤的适应症。
Romidepsin对许多实体瘤也具有抑制作用，四个针对实体瘤、骨髓瘤和肾癌的临床试验正在进行，具体研究进展参见表3。
由于很多药物都会加快Romidepsin的代谢，降低血药浓度，因此其联合用药前景不大。
表3.目前Istodax（Romidepsin）正在进行的临床研究情况
上市
11/05/2009获批
06/16/2011获批
实体瘤
II期临床阶段（ISTODAX与吉西他滨联合治疗）
09/12/2006
II期临床阶段（ISTODAX与万珂联合治疗）
07/27/2010
II期临床阶段（ISTODAX与万珂和地塞米松联合治疗）
肾细胞癌
04/01/2004
激素难治性前列腺癌
08/01/2008
预临床（ISTODAX与特罗凯联合治疗）
套细胞淋巴瘤
预临床（ISTODAX与万珂联合治疗）
通过对SFDA数据库进行检索，Vorinostat（伏立诺他胶囊）目前有24条3.1类注申请，其中7家企业已经获批；
Romidepsin（罗米地辛）目前有两家申请（江苏正大天晴和连云港润众制药有限公司）处于在审评阶段。
表4：
伏立诺他胶囊的国内注册情况
包含关键字"
伏立诺他"
的内容列表，共有24条记录
药品名称
受理号码
药品类型
申请类型
注册分类
承办日期
企业名称
办理状态
查看详情
伏立诺他胶囊
CXHL0700531苏
化药
新药
3.1
2008-01-23
江苏正大天晴药业股份有限公司
制证完毕－已发批件江苏省ED185066042CS
查看
伏立诺他
CXHL0700530苏
CXHL0900093吉
2009-03-27
吉林一心制药股份有限公司
制证完毕－已发批件吉林省EF798405752CS
CXHL0900092吉
CXHL0900061浙
2009-04-14
杭州容立医药科技有限公司
制证完毕－已发批件浙江省EF798405386CS
CXHL0900060浙
CXHL0900105京
2009-04-28
北京福瑞康正医药技术研究所
制证完毕－已发批件北京市EI919303135CS
CXHL0900104京
CXHL0900428皖
2009-11-02
合肥川迪医药技术有限公司
制证完毕－已发批件安徽省EF851620844CS
CXHL0900427皖
2009-11-16
CXHL0900355京
2009-11-24
北京广旭医药科技有限公司
制证完毕－已发批件北京市EK037134323CS
CXHL0900354京
CXHL1000379苏
2010-08-26
南京海纳医药科技有限公司
在审评
CXHL1000380苏
CXHL1000319浙
2011-01-17
杭州盛友医药技术开发有限公司
CXHL1000320浙
CXHR1100038国
复审
2011-06-22
制证完毕－已发批件北京市ET834450080CS
CXHR1100039国
CXHL1100339闽
2011-07-12
福建卫生职业技术学院
CXHL1100338闽
CXHL1100719鲁
2012-04-06
济南科汇医药科技有限公司
CXHL1100720鲁
CXHL1200079京
2012-07-06
北京恒瑞康达医药科技发展有限公司
CXHL1200101京
表5：
罗米地辛的国内注册情况
注射用罗米地辛
CXHL1200742苏
2012-12-26
罗米地辛
CXHL1200741苏
连云港润众制药有限公司
1.5皮肤/外周T细胞淋巴瘤的治疗进展情况
皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）主要包括蕈样肉芽肿（MF）和Sezary综合征（SS）等。
这类疾病大多恶性程度较低，病情进展缓慢。
但晚期由于全身免疫系统异常，继发感染及罹患第2种肿瘤的概率明显增加。
本病目前尚无法根治，治疗的主要目标在于维持长期缓解。
随着对皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）病理发生机制研究的深入，靶向治疗及免疫调节治疗逐渐成为进展期CTCL的重要治疗手段。
近年来与之相关的新的治疗方法不断涌现，如维A酸类X受体激动剂、融合毒素、单克隆抗体、Toll样受体激动剂、基因治疗、细胞因子等。
与传统药物相比，靶向治疗及免疫调节治疗具有更显著的疗效及较好的安全性，临床应用前景良好。
附表6是目前临床用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的主流药物。
表6：
目前获批的治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药物
上市时间
研发公司
Bexarotene
（Targretin，贝沙罗汀）
治疗顽固性和非顽固性皮肤T细胞淋巴瘤
2000
Ligand制药公司
Denileukindiftitox
（Ontak，地尼白介素-2）
成人复发性或持续性皮肤T细胞淋巴瘤
1999
Seragen制药公司
Alemtuzumab
（Campath，阿来组单抗）
B慢性淋巴细胞白血病
2001
美国Millennium制药公司与Il
升级会员 