阿昔洛韦片生产工艺规程Word格式.docx

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2板×

400盒/箱

1.4.批准文号：

国药准字H35021529。

2.处方和依据

2.1.处方依据：

中国药典2000年版二部

2.2.生产处方：

10万片投料量如下：

原辅料名称

数量

阿昔洛韦

10kg

淀粉

17kg

糊精

2.5kg

12%淀粉浆

约10kg

硬脂酸镁

132g

羧甲基淀粉钠

270g

制成10万片

3.生产工艺流程图

4.制剂操作过程和工艺条件

4.1.制水。

4.1.1.依次打开饮用水进水阀，机械过滤器、活性炭过滤器、精密过滤器和反渗透装置上的有关阀门。

使水进入反渗透装置，并按反渗透装置使用、维护、保养、清洁SOP操作，使反渗透上浓水流量为0.5M３/H，淡水流量为0.5M３/H，出水电导仪显示电导率要＜2μS/cm。

4.1.2.从纯化水取样口中取样化验纯化水质量，电导率要≤2μS/cm，酸碱度合格。

4.1.3.纯化水化验合格后，使纯化水流入纯化水贮罐。

4.1.4.在生产过程中应每2小时检查纯化水质量一次。

4.2.备料

4.2.1.核对原辅料的品名、规格、批号、数量应与批生产指令相符。

4.2.2.检查原辅料质量，应有质保部一年内检验报告单（并盖有同意使用章），发现原辅料外观、色泽不合格，有霉斑或异物应退回仓库，不得投料。

4.2.3.干燥、粉碎、过筛

4.2.4.淀粉、糊精在105℃以下干燥灭菌8小时以上备用。

4.2.4.1.将以下辅料过相应筛目后备用。

品名

淀粉

目数

80

4.2.4.2.对阿昔洛韦原料用相当于100目的细筛粉碎后过80目筛。

4.2.4.3.经过粉碎或过筛后的辅料均要贴上桶标，写明品名、规格、批号、重量、操作者和日期。

换批，换品种应严格清场。

4.2.5.称量、配料。

4.2.5.1.衡器应经计量部门检验合格并贴有合格证，每次使用前都必须调零。

4.2.5.2.称量10kg以上者用感量0.2kg的磅称，1~10kg用感量0.1kg的磅称。

1kg以下用感量0.1g的托盘天平。

4.2.5.3.按照批生产指令，根据处方，准确称量处方中的每一种原料、辅料，称量时应有专人复核并记录。

4.3.制粒。

4.3.1.淀粉浆的配制：

4.3.1.1.处方：

12Kg淀粉加入88Kg纯化水配成100Kg12%淀粉浆。

4.3.1.2.根据上述处方，按批生产指令配制所需的12%淀粉浆备用。

4.3.1.3.淀粉浆应在50℃以下使用。

4.3.2.制湿颗粒：

4.3.2.1.将已备好的阿昔洛韦、淀粉、糊精倒入混合机，开机干混8分钟（搅拌速度Ⅰ档；

切割速度Ⅱ）。

4.3.3.按处方量加入已备好的12%淀粉浆。

4.3.4.湿搅拌2～5分钟（搅拌速度Ⅰ档；

制成适宜的软材。

要求软材必须捏之成团；

触之即散，色泽均匀一致。

4.3.5.装上16目筛网制成大小均匀的湿颗粒。

4.3.6.及时记好原始记录。

4.4.高效沸腾干燥。

4.4.1.按标准操作先安装集粉袋。

4.4.2.接通压缩空气气源及蒸汽气源。

4.4.3.设定进风温度65℃。

4.4.4.将湿颗粒装入沸腾器并使沸腾器就位。

应协调制湿颗粒与干燥两工序的产量，使湿颗粒制成后能及时得到干燥。

4.4.5.拉开“气封”开关，使密封圈充气密封，待密封圈密封完全后，方可启动风机。

4.4.6.打开“加热”开关，通过观察窗观察物料沸腾情况，视颗粒大小轻重调节进风量使颗粒呈悬浮状态作上下翻动。

约1分钟后再启动搅拌开关。

4.4.7.定时从取样口取样检查颗粒干燥情况。

4.4.8.干燥结束，先关“搅拌”，再关风机。

约1分钟后，按“振动”按钮点动，使捕集袋内的物料掉入沸腾器内。

约数秒钟后结束振动。

4.4.9.推闭“气封”开关，待充气密封圈完全回复后将沸腾器拉出。

4.4.10.将干颗粒出尽，检查有无异常情况，变色、烘焦、熔化或有异物的颗粒应另外处理。

4.4.11.重复操作至生产全部结束，注意每次操作干燥程度应一致。

4.4.12.及时记好原始记录。

4.5.整粒与总混。

4.5.1.检查确认干颗粒无异常情况。

4.5.2.安装整粒机筛网，待整粒机运转正常后，加入干颗粒进行整粒。

除另有规定外，一般用14目筛网整粒。

4.5.3.将经过整粒的干颗粒，置V型混合机，并加入处方量的硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混合。

4.5.4.开车进行总混，总混时间为15分钟。

4.5.5.总混结束，将颗粒装桶（两层袋子装料）。

桶签应写明品名、规格、产品批号、重量、操作者和日期。

4.5.6.填写请验单，由QC派人抽样检验。

根据检验结果计算理论装量，如异常偏重或偏轻应查明原因。

4.5.7.颗粒送中间站存放，办理交接手续。

经检验合格后方可交压片工序。

4.5.8.及时记好原始记录。

4.6.中间站。

4.6.1.对小组交来的中间产品，检查应挂有容器签，所填内容应完整并核对重量、件数。

4.6.2.对小组交来的中间产品检查包装应完整，桶内应有二层袋子且袋口扎紧。

二层袋子之间有一张填写完整的容器签。

4.6.3.确认无误后按品种、规格、批号依次排列整齐，并挂上状态牌（黄色待检牌），填写货位卡。

4.6.4.中间产品检验合格后，小组应将检验合格单及时交给中间站，中间站应及时更换状态标志（绿色合格牌）。

4.6.5.根据生产进度，给各小组发放合格的的中间产品，发放前一定要核对品名、规格、批号、数量。

4.6.6.中间站接收、发放，均应做到交料人、收料人在货位卡上签名，以明责任。

4.6.7.负责各种容器盛具（桶、袋）的发放、收回及清洁。

容器盛具退回中间站必须清洗并烘干后才能使用。

未使用前按大、小规格排列整齐。

4.6.8.中间站负责保管、处理尾粉，尾粉是指生产过程中本班组无法处理的少量合格中间产品。

尾粉必须经本组组长核对签名后方可按中间产品接收，在下次使用时应报质管员同意后才能发放。

4.6.9.不合格中间产品，除按中间产品管理外，要放入专区和挂上红色状态牌，并及时处理。

4.7.压片：

4.7.1.按压片机使用、维护、保养、清洗SOP拆、洗压片机。

4.7.2.根据批生产指令领取、核对、安装冲模并完成全部装机工作。

4.7.3.核对颗粒品名、规格、批号，应与批生产指令相符。

4.7.4.将扭力天平调零，经核对后放好砝码。

4.7.5.开机前，先用75%的酒精擦洗与药粉直接接触的加料盘、冲头冲模、转盘及装片子用的不锈钢桶等，再用洁净布擦干。

4.7.6.先手动开机，无故障方可开车。

。

4.7.7.加入颗粒试机。

4.7.8.将片重调节至规定片重。

≥0.3g以10片称，＜0.3g以10片称。

4.7.9.调节压力，使片硬度适宜，厚薄一致。

4.7.10.取样，测崩解度、片重差异、脆碎度、外观等，均符合质量标准方可进行压片。

4.7.11.每15分钟称一次平均片重，片重若经常超出片重范围应增加称片重频次。

4.7.12.粉斗内颗粒应经常保持在粉斗装量的3/4以上。

4.7.13.及时将压成的片称重，记录，贴上桶标。

4.7.14.压片过程中发现粘冲，揭盖，油片，片重差异不合格或颗粒无法正常压片时，应及时停机处理。

4.7.15.不良品与合格品应严格分开放置。

压片过程中取出供测试或其它目的之药片不应放回成品中。

4.7.16.如不连续生产，应将粉斗内剩余颗粒倒回颗粒桶并扎紧袋口。

4.7.17.生产结束当班操作者应做好交接班记录，接班人员开车前应查阅交接班记录，确认正常或排除故障后方可进行生产。

4.7.18.及时记好原始记录。

4.7.19.尾粉处理。

4.7.19.1.本机换批号或换品种时，应将粉斗内颗粒倒出并入剩余颗粒中，无法取出的颗粒压成片作不良品处理。

4.7.19.2.本批号结束，应将尾粉集中，写明品名、规格、批号、重量、操作者、日期，经组长同意后交给中间站。

4.8.铝塑包装。

4.8.1.开机前应先开冷却水，并调节冷却水流量。

4.8.2.根据包装材料，设定好吸塑、热合、打字温度，并开机加热。

一般吸塑温度140℃左右，热合温度220℃左右,打字温度100℃。

4.8.3.按品种核对生产产品的品名、规格与铝塑模具（每板12片）和铝箔一致后加料。

4.8.4.待加热温度达到后，启动机器，确认吸塑、热合良好，打字清晰，冲剪无错位，检查板上批号与产品批号应一致，以上内容均得到确认后才能开始生产。

4.8.5.试车符合要求后，打开下料器控制下料适中，进行生产。

4.8.6.操作过程中要经常检查热合的气密性，铝箔要平整，打字要清晰，发现异常要及时处理。

4.8.7.操作过程中要拣出缺片、外观等不合格品，并当班处理。

4.8.8.下班前应将机器零部件擦洗干净，并将废弃物清除。

4.8.9.及时记好原始记录。

4.9.外包装

4.9.1.印小盒

4.9.1.1.取欲印字的小盒，核对其品名、规格与批包装指令一致。

4.9.1.2.试印一小盒，由专人核对，所印的产品批号、生产日期和有效期至等内容，经确认无误并签名后方可继续印盒。

4.9.1.3.每一叠小盒印好后应再检查几遍，将未印、印错的挑选出来。

4.9.1.4.小盒实行专人专柜加锁保管。

4.9.1.5.换品种时剩余小盒应退库，已印的小盒不准退库，应作废销毁。

4.9.1.6.做好小盒使用岗位的盒发放和剩余、报废盒的收回，并做好记录。

4.9.1.7.每批生产结束将已印批号或报废的盒及时在监督下销毁并作好记录。

4.9.2.装盒

4.9.2.1.核对所包装产品的品名、规格、批号与批包装指令应一致。

4.9.2.2.完成内包装的中间产品从传递窗递出，放到操作台上。

4.9.2.3.折好产品说明书

4.9.2.4.每2板装一小盒，并装入一张说明书。

4.9.2.5.重复以上操作，直至生产结束。

包装时发现有缺片、外观等不合格要及时挑出作为不良品处理。

4.9.3.装箱。

4.9.3.1.核对包装箱要与批包装指令相一致，按品种、规格、批号、包装规格、生产日期、有效期等进行印字，字迹要清晰。

4.9.3.2.每400盒装一箱。

4.9.3.3.装箱时应防止少装或多装，做到数量准确，包装整齐和严密。

4.9.3.4.在包装箱内置入印有操作者代号和装箱日期的产品装箱单。

盖紧纸箱、贴上胶带，轧上捆扎带。

4.9.3.5.每批清点零头与同一品种、规格的下一批号合箱，合箱时每箱限两个批号，并在箱外印上合箱的二个批号。

4.9.3.6.一个品种生产结束后必须做好工作场所清场工作，填写清场记录，经检查符合要求后才允许生产另一个品种、批号、规格的产品。

4.9.3.7.有数条包装线同时包装时，应采取隔离或基它有效防止污染和混淆的设施。

4.9.4.及时记好原始记录。

4.10.洗衣。

4.10.1.负责本车间全体员工工作服的洗涤、烘干、保存、存放。

4.10.2.每次领发工作服以脏换净、作好收发登记，不遗失不错发，保持完整成套。

4.10.3.对有破损、缺扣的一般区工作服装及时给予缝补，遇人员调整应协助车间收回衣物并作好登记。

4.10.4.妥善使用、保管好所使用的设备、工具、材料、注意安全操作，每次洗涤甩干都要认真操作锁好活动盖，放匀衣服，确认安全后再开机。

4.10.5.洁净工作服应单独用手洗或小型洗衣机清洗、烘干后按编号配套叠好装入袋中，送于更衣室备用。

4.10.6.生产线生产结束后，收回脏工作服装并进行清洗。

5.物料、中间产品、成品质量标准及贮存、注意事项

5.1.成品标准和内控标准：

项目

成品标准

内控标准

性状

白色片

白色片

鉴别

（1）产生白色絮状沉淀

（2）供试品溶液所显斑点的位置应与对照品溶液的主斑点相同。

（3）含量项下在252nm波长处有最大吸收

重量差异

±

7.5%

5%

崩解时限≤

15分钟

12分钟

含量（标示量）

93.0～107.0%

95.0～105.0%

5.2.原料标准：

5.2.1.阿昔洛韦

《中国药典》2000版二部

白色结晶性粉末

吸收系数

603～641

（1）HPLC中供试品主峰的保留时间应与阿昔洛韦对照品的保留时间一致

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集213图）一致。

溶液的澄清度与颜色

澄清无色，若显浑浊，不得浓于2号浊度标准液，若显色不得深于黄色2号标准比色液

有关物质

不得显其它斑点

鸟嘌呤

供试品峰面积不得大于对照品峰面积1.0%

干燥失重≤%

6.0

炽灼残渣≤%

0.1

含量≥

98.0%（干品计）

5.3.中间产品标准。

中间产品状态

检查项目

企业标准

颗粒

颗粒均匀度

颗粒外观一致，大小均匀、含量均匀

水分

≤5%

含量

95-105%

片芯

外观质量

色泽、光亮度

色泽应均匀一致，鲜洁光亮

缺角

≤2%

裂片

≤1%

粘冲

麻面

斑点、杂点

大等于1mm的斑点不得有，小于1mm的斑点≤3%

松片

0%

异物（重金属）

铝塑板包装

铝塑板内数量

合格率100%

密封度

合格率≥95%

批号清晰

合格率≥90%

泡内细粉

盒内板数

中袋密封、整齐

封签端正

5.4.辅料标准：

5.4.1.糊精

标准依据：

检查项目

干燥失重

酸度

标准

符合规定

≤10.0%

炽灼残渣

铁盐

还原糖

≤0.5%

≤0.005%

5.4.2.淀粉

灰分

PH4.5~7.0

玉蜀黍淀粉≤0.2%，木薯淀粉≤0.3%

二氧化硫

氧化物质

≤0.004%

≤0.002%

玉蜀黍淀粉≤14.0%，木薯淀粉≤15.0%

5.4.3.硬脂酸镁

含量

氯化物

MgO6.5%~7.5%

≤0.15%

硫酸盐

重金属

≤0.01%

≤0.6%

≤5.0%

不得过百万分之十五

5.5.包装材料标准

5.5.1.药品包装用铝膜：

药品包装用铝箔

GB12255-90

规格尺寸

外观

印刷质量

荧光物质

挥发性物质

标准

溶出物

文字内容

异常毒性试验

微生物限度

与批准一致

5.5.2.药品包装用PVC：

药用PVC硬片

GB5663-85

外观质量

加热伸缩率

水蒸气渗透量

7%

≤2.5g/m2

溶出物试验

钡

急性毒性试验

5.5.3.说明书

说明书

企业标准

纸质

尺寸大小

文字图案色彩等印刷质量

5.5.4.纸盒

纸盒

材质

与实样一致

符合要求

5.5.5.纸箱

纸箱

外观尺寸

强度要求

5.6.贮存注意事项

5.6.1.物料、中间产品、成品储存区应与生产规格相适应的面积和空间。

5.6.2.储存区物料、中间产品、成品的存放应有能够防止差错和交叉污染的措施。

各区有明显的分隔和标志。

5.6.3.仓储区应保持清洁和干燥，安装必要的照明和通风、除尘设施，仓储区的温度、湿度控制能符合储存要求，并每天二次进行监测。

5.6.4.取样时有专用取样车，能有效地防止污染和交叉污染。

5.6.5.待验、合格、不合格的物料应严格管理，有明显的状态标志和货位卡。

5.6.6.不合格的物料设立专区存放，并接有关规定及时处理。

5.6.7.物料应按规定的使用期限储存，期满后，按规定复验，储存期内如有特殊情况应及时复验。

5.6.8.药品标签、使用说明书应按品种、规格专柜（库）存放，并凭批包装指令发放，按照实际需要量领取。

5.6.9.标签经检验合格后应记数发放，由领用人核对、签名。

标签的使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。

5.6.10.印有批号的残损标签或剩余标签应由专人销毁，并有记数、发放、使用、销毁的记录。

6.质量控制要点一览表、工艺员查证内容、质量检查员检查内容

6.1.片剂制剂过程质量控制要点一览表

工序

质量控制点

质量控制项目

频次

粉碎

原辅料

异物

每批

粉碎过筛

细度、异物

配料

投料

品名、数量

1次/班

制粒

颗粒

粘合剂浓度、温度

1次/批、班

筛网

含量、水分

烘干

烘箱

温度、时间、清洁度

随时/班

沸腾床

温度、集粉袋完好、清洁度

压片

片子

平均片重、外观

片重差异

硬度、崩解时限、脆碎度

铝塑

铝塑包装机

外观、粒数、密封性

3~4次/班

包装

在包装品

装量、封口、瓶签、填充物

装盒

数量、说明书、标签

标签

内容、数量、使用记录

装箱

数量、装箱单、印刷内容

每箱

6.2.工艺员查证内容。

6.2.1.文件、生产记录管理。

6.2.1.1.在每批清场下批生产前收回本批的生产记录，发放下一批的生产记录。

6.2.1.2.生产品种更换时，在每批清场下批生产前，要收回本批的岗位品种SOP和记录同时发放下一批的岗位品种SOP和记录。

如不更换品种则不收回和不重新发放岗位SOP。

6.2.1.3.对各岗位在每批清场后下批生产前，收回本批生产指令发放下批生产指令。

6.2.2.工艺纪律查证：

自己起先锋模范作用的前提下，每天随时检查，保持生产场所安静、有序，以及做好“三穿两戴”，不脱岗、不窜岗、不睡岗。

6.2.3.工艺卫生：

检查岗位是否做到地面整洁，门窗玻璃洁净完好，设备、仪器、管道排列整齐。

6.2.4.生产记录：

负责检查每批各岗位生产记录。

重点是根据现场核对记录，检查记录是否内容真实、及时、准确。

发现问题立即指出并纠正。

6.2.5.清场：

检查清场工作是否有清场记录且有车间检查员确认，以免发生混药事故，各生产工序在更换生产品种及规格，批号前是否清理作业场所。

6.2.6.操作检查：

采取抽查形式，检查操作员是否严格执行岗位SOP。

6.3.质量检查员检查内容。

6.3.1.生产记录：

6.3.2.工艺卫生：

按生产区卫生管理制度的相应项目检查发现不合格时，监督岗位操作员重新处理，直至检查合格。

6.3.3.清场：

更换批号或更换品种规格应严格按清场管理制度检查，在清场记录签名确认。

对于每天产前，应对各岗位确认工作（如卫生、清场等工作）进行核对并签名。

6.4.质量控制。

6.4.1.配料、制粒：

检查原辅料质量；

称量投料复核情况；

所用粘合剂的浓度、用量，制粒筛网，干燥温度及时间，整粒目数、总混时间等；

检查整粒后中间产品性状、含量、水分（或干燥失重）。

6.4.2.压片

6.4.2.1.平均片重检查：

随机检查20片片子的重量，每天至少抽查4次，应在装量范围内。

6.4.