咪唑衍生物的一锅法选择性合成Word格式.docx

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1　实验部分

1.1　仪器和试剂

XRC21显微熔点仪;

BrukerDPX2300或AC2E200核磁共振仪,TMS为内标;

FiniganMAT2收稿日期:

2001211213.

基金项目:

国家自然科学基金（批准号:

29872028,20172038）资助.

联系人简介:

谢如刚（1938年出生）,男,教授,博士生导师,从事生物有机化学及高选择性有机合成研究.

E2mail:

schemorg@mail

65

4510型质谱仪;

NicoletFTIR170SX型红外光谱仪,KBr压片;

CarloErba1106型元素分析仪.

1,3,52三（溴甲基）22,4,62三甲基苯、2,62二（溴甲基）242甲基苯酚、12（22氰乙基）咪唑、12（22氰乙

基）苯并咪唑及22甲基212（22氰乙基）咪唑参照文献方法制备.其它试剂均为分析纯.1.2　1-（Ξ-卤烷基）咪唑3a～3e的一锅法合成

将50mmol12（22氰乙基）咪唑或22甲基212（22氰乙基）咪唑与30～50mLΑ,Ξ2二卤代烃的混合物于40～60℃搅拌反应完全后[TLC监测,V（CHCl3）∶V（CH3OH）=9∶1],加入20mL水溶解生成的粘稠状固形物,分出水层,有机层用20mL水洗1次,合并水层,加入10mL6mol?

?

LNaOH,室温下搅拌,用TLC监测终点[V（CH3OH）∶V（浓NH3?

H2O）∶V（饱和NH4HCO3）=10∶4∶1].用氯仿萃取3次,每次100mL.分别用过量稀HCl（1∶1）和适量水洗涤氯仿层,合并水层,用Na2CO3固体小心调节溶液pH=8,再经氯仿萃取3次,每次100mL.有机层经水洗后注入9mL浓HBr,充分振荡,减压浓缩,得浅黄色油状液体,加入5～10mL无水乙醇,使之成为均匀液体后,缓慢加入80～100mL无水乙醚,于冰浴中放置,滤集析出的晶体用乙醚洗涤,真空干燥得纯品.理化和谱学数据列于表1和表2.

Table1　Experimentdataofcompounds3a—3e

Compd.3a3b3c3d3StateWhitecrystalWhitecrystalWhitecrystalWhitecrystal.（%,calcd.）Elementalanal

C

23.52（23.46）26.61（26.69）26.72（26.69）29.84（29.61）39.94（39.83）

H

3.19（3.15）3.81（3.73）3.81（3.73）4.14（4.26）5.78（5.73）

N

11.02（10.95）10.41（10.38）10.32（10.38）10.04（9.86）13.03（13.27）

℃m.p.?

113—114168—169101—10384—87

Yield（%）MolecularFormula61.358.443.734.145.8

C5H8Br2N2C6H10Br2N2C6H10Br2N2C7H12Br2N2C7H12Cl2N2O

Table2　IR,MSand1HNMRdataofcompounds3a—3e

Compd.3a3b3c3d3e

π?

IR,Μcm-558（C—Br）560（C—Br）558（C—Br）560（C—Br）

1

MS,m?

z（%）

HNMR（D2Oassolvent）,?

1607,740,616（imidazolering）,256（M+,2）,1764.00（t,2H,ImCH2）,4.74（t,2H,CH2Br）,7.76—8.00（m,2H,

（M-HBr,86）

Im4,52H）,9.43（s,1H,Im22H）7.43—7.55（m,2H,Im4,52H）

（M-HBr,100）

CH2Br）,7.74—8.00（m,2H,Im4,52H）,9.47（s,1H,Im22H）2.66（m,4H,CH2CH2）,3.52（t,2H,ImCH2）,4.54（t,2H,CH2Br）,7.70—8.00（m,2H,Im4,52H）,9.48（s,1H,Im22H）

1638,739,621（imidazolering）,189（M-HBr,100）2.76（s,3H,CH3）,3.92（t,2H,ImCH2）,4.68（t,2H,CH2Br）,1606,740,616（imidazolering）,270（M+,3）,1882.59（m,2H,CH2CH2CH2）,3.62（t,2H,ImCH2）,4.68（t,2H,1602,739,626（imidazolering）,204（M-HBr,20）

1637,740,626（imidazolering）,210（M+,1）,1743.86（t,4H,OCH2）,4.00（t,2H,ImCH2）,4.52（t,2H,CH2Cl）,（）（）

1.3　含中心功能基的双咪唑5a和5b的制备

将10mmol2,62二（溴甲基）242甲基酚溶于20mLCHCl3,于室温搅拌下滴加至盛有20mmol12（22氰乙基）咪唑或22甲基212（22氰乙基）咪唑及10mLCHCl3的圆底烧瓶中,TLC监测反应终点[V（CHCl3）∶V（CH3OH）=9∶1].反应完全后,加入20mLH2O溶解生成的淡黄色固体,分出水层,

有机层经10mL水洗1次,合并水层,在N2气保护下缓慢加入2.0gNaOH,于室温搅拌反应完全后[TLC,V（CH3OH）∶V（浓NH3?

H2O）∶V（饱和NH4Br）=20∶4∶1],用稀HOAc小心调溶液至中性,滤集析出淡黄色固体,水洗,乙醇2水重结晶后得纯品.产物的实验数据列于表3和表4.

Table3　Experimentdataofcompounds5a,5b,6band7

Compd.5a5b6b7

StateWhitecrystalWhitecrystalWhitecrystalWhitecrystal

.（%,calcd.）Elementalanal

67.08（67.15）68.79（68.88）71.58（71.61）35.46（35.33）

6.12（6.01）6.78（6.81）7.49（7.51）3.37（3.29）

20.67（20.88）19.01（18.91）21.02（20.88）9.23（9.15）

188—191204—205291—292153—154

Yield（%）MolecularFormula89.488.195.138.2

C15H16N4OC17H20N4OC24H30N6C9H10Br2N2

66高等学校化学学报

Table4　IR,MSand1HNMRdataofcompounds5a,5b,6band7

.24Vol

Compd.5a

IR,Μcm-

z（%）268（M+,20）

3223,3114（O—H）,1511,1484,1439（benzeneringandimidazolering）,746,664（imidazolering）

2.11（s,3H,Ph—CH3）,5.15（s,4H,CH2）,6.77（s,2H,Ph—H）,6.87（s,2H,Im52H）,7.12（s,2H,Im42H）,7.67（s,2H,Im22H）,9.14（br,1H,OH）

5b3220,3115（O—H）,1510,1480,1435（benzeneringandimidazolering）,745,662（imidazolering）

297（M+1,47）

403（M+1,100）

224（M-HBr,100）

2.09（s,3H,Ph—CH3）,2.40（s,3H,Im22CH3）,4.98（s,4H,CH2）,6.74（s,2H,Ph—H）,6.82（s,2H,Im52H）,7.08（s,2H,Im42H）,9.11（br,1H,OH）2.15（s,9H,Ph—CH3）,2.37（s,9H,Im-CH3）,5.12（s,6H,CH2）,6.29（s,3H,Im52H）,6.66（s,3H,Im42H）

4.14（t,2H,BImCH2）,5.14（t,2H,CH2Br）,7.60—8.20（m,4H,BIm6,72H）,10.00（s,1H,BIm22H）

6b1556,1523,1451（benzeneringandimida2zolering）,739,680,619（benzeneringandimidazolering）

71610,1586,767（benzimidazolering）,559（C—Br）

1.4　三咪唑6a和6b的制备

在室温搅拌下,向盛有30mmol12（22氰乙基）咪唑或22甲基212（22氰乙基）咪唑及10mLCHCl3的圆底烧瓶中滴加10mmol1,3,52三溴甲基22,4,62三甲基苯的20mLCHCl3溶液,反应完成后[TLC,V（CHCl3）∶V（CH3OH）=9∶1],蒸去氯仿,加入20mLH2O溶解生成的白色粉末状固体,再加入2.0gNaOH,于室温搅拌反应完全[TLC,V（CH3OH）∶V（浓NH3?

H2O）∶V（饱和NH4HCO3）=10∶4∶1],用氯仿萃取3次,每次100mL,然后依次用20mL1∶1HCl和10mL水洗涤氯仿层,合并水层,缓慢加入固体Na2CO3,调节溶液pH=8,再用CHCl3萃取3次,每次100mL,用无水MgSO4干燥后蒸去CHCl3,得白色固体（TLC检测为纯品）.化合物6b的实验数据列于表3和表4.化合物6a:

收率94.4%.经氯仿2石油醚重结晶得白色菱形晶体,m.p.226～228℃.MS,m?

z（%）:

361（M+1,20）.1HNMR,IR,m.p.及元素分析数据与文献[7]相符.苯并咪唑衍生物7和8按类似方法制备.化合物7的实验数据也列于表3和表4.

1,3,52三甲基22,4,62三（苯并咪唑甲基）苯8:

收率96.7%,经氯仿重结晶得白色晶体,m.p.&

gt;

300℃.MS,m?

.z（%）:

510（M,42）.HNMR,IR,m.p.及元素分析数据与文献[7]相符

2　结果与讨论

2.1　目标物的合成

文献[17]报道了咪唑与碳酸乙烯酯生成12羟乙基咪唑,再与SOBr2作用制得化合物3a.按本文方法,控制适宜的反应条件,将12（22氰乙基）咪唑

（1）与过量Α,Ξ2二卤代烃选择性地发生季铵化反应,生成的单咪唑　盐在碱的作用下完成Hoffmann型消去反应,不仅制得含不同卤素和烷基的系列目标物3a～3e和12（Ξ2卤烷基）苯并咪唑7,而且3a的收率由24.5%[17]提高到61.3%.

本文将Hoffmann型消去反应[11]方法进一步用于含中心功能基双咪唑衍生物的制备.这是继酚的羟甲基化——咪唑甲基化和直接咪唑甲基化反应[12,13]后,合成该类化合物的另一有效途径.

[18]

由三咪唑构筑的开链咪唑　,通过22H与阴离子的氢键作用,手性识别R?

S氨基酸.由三咪唑

构筑的环状咪唑　环番,其大小适宜的空腔及各咪唑　可通过静电作用、阳离子2Π相互作用等选择结合无机、有机阴离子或两性、中性分子,从而形成超分子体系[8].鉴于前述研究结果,我们选用12（22氰乙基）咪唑与适宜的三苄溴反应,选择性地合成了三咪唑衍生物6a～6b和三苯并咪唑衍生物8.2.2　溶剂、温度和卤代烃结构等对反应的影响

～5b、三咪唑6a～6b及三苯并咪CHCl3、丙酮、乙腈、硝基甲烷、乙醇、甲醇等均适用于双咪唑5a

唑8的制备,在室温或回流条件下均能高产率地得到目标物.以CHCl3、丙酮作溶剂时,12（22氰乙基）咪唑1与二苄溴、三苄溴的季铵化在1～2min反应完全.以乙腈、硝基甲烷、乙醇、甲醇作溶剂时,化合物1与苄溴的反应需加热才能完成.增加溶剂极性或降低反应温度有助于提高12（Ξ2卤烷基）咪唑3a～3e和7的收率.鉴于Α,Ξ2二卤代烃与化合物1能形成均相体系,使用过量Α,Ξ2二卤代烃（既是试剂

67又为溶剂）,将二者直接混合,于40～60℃反应,化合物3a～3e和7的收率相对提高近10%.

二苄溴、三苄溴在CHCl3和丙酮中与化合物1在几分钟内完成反应;

用乙腈和硝基甲烷作溶剂时需2～3h;

用活性较低的二甘醇二氯代物作溶剂则需数日;

加入KI或NaI催化,也需30h左右.

通过TLC对化合物5a～5b,6a～6b及8的合成过程进行监测,发现上述各步反应为定量完成,未见副产物生成.即使按理论计算量投料也不影响其收率.而对化合物3a～3e和7的制备过程监测发现,增加Α,Ξ2二卤代物的用量则有助于提高其收率,较好地避免主要副产物双咪唑衍生物的生成.

碱的强度对Hoffmann型消去反应速度影响甚大.选用CH3CH2ONa?

CH3CH2OH,于室温反应在1～2min内迅速完成.用NaOH或KOH,于室温反应需20～45min.使用K2CO3和Na2CO3等中强度碱,需在50～60℃加热反应60min以上完成.

参　考　文　献

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SelectiveOne-potSyntheticMethodforImidazole

andBenzimidazoleDerivatives

JIANGZong2Lin,XIAORong,SUXiao2Yu,YANJia2Ming,XIERu2Gang

（CollegeofChemistry,SichuanUniversity,Chengdu610064,China）3

Abstract　Anovelandselectiveone2potsyntheticmethodofimidazoleandbenzimidazolederivativeshasbeendeveloped.Threeseriesoftargetcompounds,12（Ξ2haloalkyl）imidazoles3a—3e,bis2imida2zoles5a—5bandtri2imidazoles6a—6bhavebeensynthesizedbytheselectivequaterisationof1H2imi2

Ξ2dihalide,bis（bromomethyl）benzeneortri（bromomethyl）ben2dazole212propanenitrile

（1）withΑ

zenetoobtainimidazoliumsalts,followingbyHoffmann2typeelimination.Similarly,benzimidazoleanalogues7and8werealsoprepared.Itisfoundthatimportantfactorsaffectingthisselectivequater2isationarethesolvent,temperature,structureandamountofhalides.

Keywords　Imidazolederivative;

Quaterisation;

Hoffmann2typeelimination（Ed.:

H,J,Z）