改良国际预后指数NCCNIPI对RCHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估1文档格式.docx

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环磷酰胺（CTX）750mg/m2d1；

多柔比星（ADM）50mg/m2d1或吡柔比星（THP）40～50mg/m2d1；

长春新碱（VCR）1.4mg/m（2最大剂量≤2.0mg）d1；

泼尼松片100mg/dd1～5。

早期患者

接受4～6个周期化疗加或不加累及野放疗，晚期患者接受6～8个周期化疗可加残留病灶或巨块处放疗。

部分患者病变部位行减瘤手术。

定（stabledisease，SD）和疾病进展（progressivedis⁃ease，PD）。

治疗结束后，开始2年每3个月复查1次血常规、肝肾功能及CT或B超；

以后3年每6个月复查1次。

电话随访患者的生存情况，截止日期为2015年1

月1日。

无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）

指患者开始治疗至疾病进展、复发或末次随访的时间。

总生存期（overallsurvival，OS）指患者开始治疗

至任何原因导致死亡或末次随访的时间。

生存时间以“月”计算。

1.3统计学分析

应用SPSS17.0统计分析。

Kaplan-Meier法行生

存分析，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，以P<

0.05表示差异有统计学

意义。

2结果

2.1临床特征

全组共计168例患者，其中男性92例（54.8%），中位年龄58（24～80）岁，ECOGPS≥2分19例（11.3%）；

原发结外者占58例（34.5%），依次为：

胃肠道19例

（胃部14例，结肠3例，回盲部2例），韦氏环17例，腮腺、甲状腺4例，乳腺、肺3例，其他8例；

AnnArbor分期Ⅲ～Ⅳ期94例（56.0%）；

发病时LDH升高120例

（71.4%），β2-MG升高45例（31.5%），伴有B症状者

47例（28.0%）；

骨髓、中枢神经系统、肝/胃肠道或肺脏受累者79例（47.0%）。

参照Hans分类标准，对139例患者按免疫亚型分为生发中心B细胞样（germinalcenterBcelllike，GCB）型53例（38.1%），非GCB型86

例（61.9%）（表1）。

2.2近期疗效与生存预后情况

全组患者中位治疗（5±

1.38）（4～10）个周期，151例患者可评价近期疗效，其中，71例（42.3%）达CR，63例（37.5%）达PR，9例（5.4%）治疗时PD。

随访结

束时，49例患者死亡。

中位随访42（15～88）个月，中位PFS未达到，平均PFS为（61.57±

2.41）个月，3年PFS率为（68.2±

3.7）%；

中位OS未达到，平均OS为（66.93±

2.18）个月，3年OS率为（75.9±

3.4）%，5年OS率为（65.1±

5.2）%

（图1）。

单因素分析发现，年龄、ECOG、疾病分期、

LDH、β2-MG、结外受累、IPI及NCCN-IPI等影响患者

OS（P<

0.05）。

不同免疫亚型患者OS率差异无统计学意义（P>

多因素分析显示AnnArbor分期

1.2.2疗效评价及随访每2个周期依据Cheson标Ⅲ～Ⅳ期、NCCN-IPI≥6分和IPI3～5分为预后不良

准［8］评价近期疗效，分为完全缓解（completere⁃

因素（P<

0.05，表2）。

sponse，CR）、部分缓解（partialresponse，PR）、疾病稳

2.3IPI和NCCN-IPI评分

1052中国肿瘤临床2015年第42卷第21期ChinJClinOncol2015.Vol.42.No.21

全组患者分别采用IPI和NCCN-IPI评分系统进行危险分层（表3）。

根据IPI评分，低危组占30.4%，

中低危组27.4%，中高危组25.0%，高危组17.3%。

3年PFS分别为87.5%、72.8%、58.8%和43.7%，其中，低

危和中低危组、中高危和高危组3年PFS无明显差异（P值分别为0.076和0.306）。

3年OS分别为91.8%、76.7%、67.9%和47.1%。

其中，中高危和高危组3年OS无明显差异（P=0.095，图2）。

表1168例初治DLBCL患者的临床特点

Table1Clinicalcharacteristicsof168patientswithDLBCLatdiagnosis

Characteritics

No.ofpatients

n（%）

Age（years）

168

58±

11.8

Mean±

SD

Range

24-80

>

60

76（45.2）

Gender

92（54.8）

Male

Female

ECOGPS

149（88.7）

0-1

≥2

139

19（11.3）

Pathologicaltype

53（38.1）

GCB

Non-GCB

86（61.9）

Bsymptoms

47（28.0）

Yes

No

121（72.0）

Extranodal*

79（47.0）

AnnArborstage

24（14.2）

Ⅰ

Ⅱ

50（29.8）

Ⅲ

51（30.3）

Ⅳ

43（25.6）

LDHlevel（U/L）

120（71.4）

245

≤245

143

47（28.6）

β2-MGlevel（U/L）

45（31.5）

2.6

≤2.6

98（68.5）

IPI

51（30.4）

Low（0-1）

Lowintermediate

（2）

46（27.4）

Highintermediate（3）

42（25.0）

High（4-5）

29（17.3）

NCCN-IPI

32（19.0）

Lowintermediate（2-3）

64（38.1）

Highintermediate（4-5）

53（31.5）

High（≥6）

*Extranodal：

Dieaseinbonemarrow，CNS，liver/gastrointestinaltractorlung

100

Survivalfunction

survival%（）

80

Censored

Cumulative

40

A

OS（months）

B

PFS（months）

A.OS；

B.PFS

图1168例DLBCL患者的总生存和无进展生存

Figure1OSandPFSof168patientswithDLBCL

表2DLBCL患者预后因素的单因素和多因素分析

Table2UnivariateanalysisandCoxproportionalhazardsmodelforOS

Variables

Univariateanalysis

Multivariateanalysis

χ2

P

HR（95%CI）

Age

13.488

<

0.001

0.145

0.704

19.203

5.114

0.067

1.017

0.313

16.205

2.203（1.199-4.048）0.011

LDH

7.033

0.008

β2-MG

5.674

0.017

Extranodal

6.739

0.009

22.529

3.352（1.446-5.243）0.005

54.471

4.297（1.624-7.371）0.003

NCCN-IPI评分系统有8个计分点：

骨髓、中枢神经系统、肝/胃肠道或肺侵犯、Ⅲ～Ⅳ期和ECOG≥2

分，每项计1分；

年龄40～60岁，计1分；

60～75岁，计2分；

75岁，计3分；

LDH比率1～3，计1分；

3，计2

中国肿瘤临床2015年第42卷第21期ChinJClinOncol2015.Vol.42.No.21

1053

分。

低危（0～1分）组占19.0%，中低危（2～3分）组占

94.5%、85.4%、61.2%和38.1%，各组OS率有明显差异

38.1%，中高危（4～5分）组占31.5%，高危（≥6分）组占

（P<

0.01）。

且高危组3年OS明显低于IPI评分高危组

11.3%。

3年PFS分别为92.9%、79.3%、54.0%和33.7%，

（3年OS率：

38.1%vs.47.1%），由此可见，NCCN-IPI评

各组PFS率有明显差异（P<

3年OS分别为

分危险区分能力和分层能力较优于IPI评分（图3）。

表3根据IPI和NCCN-IPI评分系统的生存分析

Table3SurvivaloutcomesindifferentriskgroupsdefinedbyIPIandNCCN-IPI

Modelsandriskgroups

3-yearOS（%）

3-yearPFS（%）

91.8

87.5

76.7

72.8

67.9

58.8

47.1

43.7

94.5

92.9

85.4

79.3

61.2

54.0

38.1

33.7

Lowrisk

Low-intermediate

High-intermediate

Highrisk

Lowrisk-censored

Low-intermediate-censored

Highrisk-censored

High-intermediate-censored

图2不同IPI分组患者的总生存和无进展生存

Figue2Kaplan-MeiercurvesofOSandPFSofDLBCLpatientsstratifiedbythestandardIPI

图3不同NCCN-IPI分组患者的总生存和无进展生存

Figue3Kaplan-MeiercurvesofOSandPFSofDLBCLpatientsstratifiedbyNCCN-IPI

1054中国肿瘤临床2015年第42卷第21期ChinJClinOncol2015.Vol.42.No.21

3讨论

1993年，有研究报道欧美16个研究组通过对

2031例NHL患者分析，制定了非霍奇金淋巴瘤的国际预后指数评分系统（IPI）［3］。

IPI评分是判断NHL，尤其是DLBCL预后的公认指标，并可指导治疗方案的选择。

它包含年龄、ECOG、AnnArbor分期、LDH和

结外受累数目5个临床指标，并将患者分为4个独立的危险组，5年总生存率分别为75%、51%、43%和26%。

IPI评分中的危险因素仅是一些临床指标的结合，不

能反映肿瘤内在的分子生物学异质性［9］。

在临床实践中，对于相同IPI评分的DLBCL患者，其生存期却

不尽相同。

进入利妥昔单抗时代以来，IPI评分的局

限性更加突出，大样本研究表明，IPI不能很好地区分低危和低中危、中高危和高危患者［5］。

Sehn等［10］采用改良IPI（R-IPI）评分将患者分成“很好”，“好”和“差”3组，4年OS率分别为94%、79%和55%，但高危组生

存率仍不低于50%，提示该评分系统尚不完善。

最近研究发现，外周血淋巴细胞（ALC）是DLBCL患者独

立于IPI评分的预后指标，且在R-CHOP时代仍然有效［11］。

Cox等［12］使用ALC/R-IPI评分重新对DLB⁃CL患者分层：

低危（R-IPI较好且ALC≥0.84×

109/L），中危（R-IPI差或ALC<

0.84×

109/L）和高危（R-IPI差且ALC<

109/L）3组预后（OS、EFS和PFS）有显著差异。

然而，Bari等［13］在831例DLBCL患者中比较了

IPI、R-IPI和ALC/R-IPI的预后价值，发现R-IPI和ALC/R-IPI对高危患者分层能力依旧有限。

因此，在

R-CHOP时代，迫切需要更精准的预后系统来分辨高

危患者，指导个体化精准治疗。

2014年，Zhou等［6］构建了一个新的预后模型

NCCN-IPI。

与IPI相比，NCCN-IPI也是由一组相同的临床因素组成，并划分了4个危险组。

但NCCN-IPI有8个得分点，采用了更精细的年龄分组、标准化

LDH和更准确的结外受累部位，可更好地捕捉到由此增加的预后风险［6］。

1）年龄区分更精细。

Klapper等［14］报道DLBCL基因变异与年龄相关，随年龄增长

而逐渐累积。

这些变异主要包括：

ABC亚型、MYC、BCL2、BCL6表达等。

将年龄纳入多因素分析时，许

多遗传学突变的预后价值下降，进一步证实了年龄是重要的预后指标。

Zhou等［6］报道连续的年龄对生存

的影响是线性的，以年龄≤40岁为参照，以15～20岁为增幅（即40～60岁、61～75岁和>

75岁）提供了最优的模型拟合［HR（95%CI）分别为：

2.4（1.4～4.2），

P=0.0002；

3.2（2.0～5.3），P<

0.0001；

6.1（3.5～10.6），P<

0.0001］。

2）标准化LDH。

IPI评分中仅将LDH分为

“升高”和“正常”，不能精确反映患者的肿瘤负荷［15］。

标准化LDH以LDH比率≤1作为参照，分为比率>

1～3

和>

3两组。

且标准化LDH的影响是非线性的，在比率为3时达到平台，能更好地反映疾病恶性程度。

3）结外部位区分更准确。

Zhou等［6］还发现诸如骨

髓、中枢神经系统、胃肠道或肺等重要器官的侵犯（P<

0.001）比结外侵犯数目>

1处（P>

0.05）更有预测

价值，而脾、骨骼和泌尿系统累及意义不大。

NCCN-IPI评分中4个危险组5年OS分别为96%、82%、64%和33%，而IPI评分中分别为90%、77%、62%和54%。

对于高危患者，5年OS分别为33%vs.54%，可

见，尤其对于高危患者，NCCN-IPI危险区分能力明显优于IPI［6］。

随后，Huang等［16］在100例DLBCL患者中也比较了IPI和NCCN-IPI评分系统，患者中位年龄63.8岁，

Ⅲ～Ⅳ期46例，44例有主要器官侵犯。

IPI评分低危35例，中低危38例，中高危20例，高危17例。

NCCN-

IPI评分低危11例，中低危43例，中高危32例，高危

14例。

IPI评分患者3年OS率分别为86%，69%，50%

和44%，中高危和高危组无明显差异。

NCCN-IPI评

分3年OS率分别为100%，73%，60%和37%，各组生存差异明显（P=0.001）。

Melchardt等［17］回顾性分析了499例DLBCL患者，IPI评分低危34.5%，中低危30.3%，中高危22.8%，高危12.4%。

NCCN-IPI评分低危9.4%，中低危39.9%，中高危37.9%，高危13%。

NCCN-IPI中，4个危险组PFS（3年PFS：