遗传性共济失调临床诊断治疗指南.docx

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遗传性共济失调临床诊断治疗指南

遗传性共济失调临床诊断治疗指南

【概述】

遗传性共济失调（hereditaryataxia，HA）是一组以小脑和其联系组织为主要病损部位的慢性进行性遗传病。

临床上表现为自下肢开始的缓慢进展的共济失调。

病理学上变性改变除主要累及小脑外，还累及脊髓后柱、锥体系、锥体外系、脑桥核、基底节或其他脑部位，并出现相应的症状和体征。

而其他解剖部位的病损则不一定出现相应的症状和体征，病理改变和临床表现的不一致性是遗传性共济失调疾病的特点之一。

另外，不同家族和同一家族的不同成员之间，其病理学改变和临床表现也不尽一致，是遗传性共济失调的另一特点。

【临床表现】

按照遗传方式，遗传性共济失调主要分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两个类型，前者又依临床表现分为脊髓小脑性共济失调（spinocerebrel—larataxia，SCA）及发作性共济失调两类疾病。

（一）常染色体显性遗传性共济失调

本组疾病的临床分类一向复杂且混乱，但因近十多年其亚型的基因位点逐渐被确定，以此为基础进行的分类现已成为国际上统一规范的命名和分类方法。

对常染色体显性遗传性小脑共济失调（autosomedominantcerek）ellarataxia，ADCA）按照各亚型基因位点被定位的先后排列，称为脊髓小脑性共济失调（spinocel?

ebellarataxia，SCA）1、2、3、4、5、…型。

其中SCA3最常见，在我国占SCA的48．23％。

本组疾病在发病机制的分子研究中发现有些共同特点，大多数为三核苷酸（或五核苷酸）重复序列动态突变遗传病，由于致病基因内三核苷酸重复序列拷贝数不稳定地异常扩增而致病，最常见的是CAG重复异常扩增，还有CTA、CTC等。

利用PCR方法检测异常扩增的数目，是确诊各型SCA最准确有效的手段。

在大多数患病家系中存在以下现象：

①遗传早现（anticipa—tion），CAG重复数与发病年龄呈反比，一代比一代发病早（但sCA6、SCAl2、sCAl3、SCAl6遗传早现现象不明显）；②代间不稳定，CAG重复数扩增有父系遗传倾向；③异常扩增的CAG重复序列有体细胞不稳定性，即染色体嵌合（s（）maticmosaicism，SM）现象。

各型SCA的主要诊断根据：

①慢性进行性小脑性共济失调，合并其他神经系统症状对分型诊断有价值；②阳性遗传家族史；③基因诊断。

大多数SCA在MRI显示小脑、脑干和脊髓轻度（少数为中度）萎缩，可与外伤、感染、血管病变、肿瘤以及副肿瘤综合征造成的小脑性共济失调相鉴别。

进行EMG、神经传导速度、脑干诱发电位等检查，有助于鉴别由其他原因如酒精中毒、农药中毒、重金属中毒和糖尿病所引起的共济失调。

各型常染色体显性遗传的临床表现参见表3—1。

表3一l各型常染色体显性SCA的基因位点和临床表现

基因及发病年龄病程除小脑性共济失调以外

蛋白质（岁）（年）的其他临床表现或特点

SCA16p23Ataxin-16～4439～8220～5010～30吞咽困难,核上性眼肌麻

（4～70岁）痹,深感觉消失,腱反射亢

进,括约肌障碍,部分可有

视神经萎缩、痴呆、精神

障碍

SCA212q24.1Ataxin-214～3136～6310～6010发病早期出现周围神经

病,腱反射减弱或消失,

迟发性慢眼动,肌阵挛及

动作性阵颤

SCA3/14q24.3-31SCA3/12～4162～8410～70（平9～12痉挛性蹒跚步态,眼快动

MJS*MJD均40岁）扫视消失,水平性眼震,

MJD1面舌肌束震颤,四肢与躯

Ataxin-3干肌张力增高,肌萎缩无

力，突眼，眼睑后缩,眼

肌麻痹

SCA416q2240～5010显著的轴性感觉神经病,

反射消失,基本正常的眼

球运动,伸性足底反射及

锥体束征

SCA511p11-q1115～50眼震,面肌颤搐,水平注视

（平均33岁）麻痹

SCA619p13CACNA1A4～1821～3340～50眼震,轻度的震动觉及本

体感觉缺失,病情轻,进展

缓慢

SCA73p12-13Ataxin-77～1738～130出生1个以进行性视网膜色素变性

月～76岁为特征，包括视觉丧失、

痴呆、听力减退、幻听、

严重的肌张力减低

SCA713q21CTA/CTA/出生～73岁40～60强直性痉挛性构音障碍，

CTGCTG眼震，肢体强直，振动觉

16～92110～减退

130

DRP-12p12.3-DRPLA蛋6～3649～84＜20进行性痴呆，舞蹈样手足

LA**13.1白徐动，肌阵挛癫痫，肌张

力障碍,MRI提示有脑白

质营养不良

SCA1022q13qterAtaxin-10AT-ATTCT10～40单纯小脑性共济失调，部

TCT***1000～分伴有抽搐发作

10～224500

SCA1115q14-2115～43轻度反射亢进，部分患者

有垂直性眼震，预后良好

SCA1215q31-33PPP2R2B7～3066～788～55（平均上肢末端震颤，十余年后

蛋白磷酸40岁）发展成头部震颤、反射亢

酯酶PP2A进、运动减少、眼球运动

亚单位异常，后期出现痴呆

SCA1319q13.3-儿童运动及认知发育延迟，超

13.4过50岁的患者有吞咽困

难、尿急、运动迟缓

SCA1419q13.4-蛋白激酶C10～59首发症状为颈部间断性不

Qterγ基因规则的5～7Hz震颤，伴

（PRKCγ）?

或不伴轴性肌阵挛，紧张

或运动时加重，放松时消

失。

其他神经症状包括弱

的注视性眼震、眼慢动扫

视、腱反射减弱、肌张力

降低。

MRI提示中度小脑

萎缩，大脑与脑干正常

SCA153p24.2-儿童～成人10轻微的锥体或锥体外系损

3pter害、书写困难、转身及眼

球运动困难等，部分患者

有眼球突出和注视诱发的

眼震

SCA168q22.1-24.120～66头部及手震颤，转身困

难，水平眼震及眼球平滑

追踪受损

SCA176q27TATACAG/CAG/婴儿期～7010痴呆，帕金森综合征，反

box-bind-CAACAA（30岁）射亢进，运动减少，眼球

ing29～4247～55运动正常，吞咽困难，

MRI提示大脑与小脑皮质

萎缩

SCA187q31感觉性神经病伴肌肉萎缩

SCA191p21-q2120～45认知功能障碍，肌阵挛，

姿位性无节律性震颤

SCA2011（与SCA519～64软腭震颤，言语障碍

位点接近）

SCA217p21.3-15.16～30震颤，反射减退，运动不

能，僵直以及轻度认知损

害

SCA221p21-2310～46构音障碍，腱反射减退

SCA2320p13-12.343～56眼慢动扫视，下肢振动觉减

进展缓慢退，反射亢进，锥体束征

SCA2517～39感觉神经病，严重小脑萎

缩

注：

*MJD：

Machado-Joseph病；**DRPIA（entatorubralpallidolysianatmphy）：

齿状核一红核一苍白球一丘脑底核-萎缩***ATTcT为目前发现的动态突变中多核苷酸重复单元最长的一种：

①IIarding分类（1983）的关系：

ADcAI型包括SCA1、2、3、4、8、12；AI）cAⅡ型包括SCA7；A13CAⅢ型包括SCA5、6、10、11、14、16；

②视网膜色素变性只见于SCA7型，且为特征并多为首发症状；

③讷吃仅在SCA4、DRPLA未见，其他各型均有

MJD与SCA3的基因位点及蛋白相同，故称为MJD／SCA3，我国较多见。

患者主要是步态和肢体共济失调，讷吃和进行性眼肌麻痹；和发病年龄有关的临床表现包括：

锥体束征，肌紧张不全，肌强直，肌萎缩，面和舌肌肌束震颤一眼睑后缩和突眼。

按照不同的临床表现又将MJD分成不同的亚型（见表3—2）。

表3—2MJD亚型的临床表现

MJD亚型发病年龄（岁）病情进展突出体征

Ⅰ青少年（24）快速锥体束和锥体外系体征，无力，共济失调

Ⅱ中年（30～50）中等共济失调

Ⅲ成年（47～70）缓慢周围神经体征，无力和肌萎缩，共济失调

Ⅳ成年帕金森综合征和周围神经病

（二）发作性或阵发性共济失调（episodk：

orparoxysmalata：

xia，EA）发作性共济失调一词只指非代谢性疾病而言，即那些以发作性小脑功能障碍为主要临床表现，发作间隙期无或只有极轻微的固定性或进行性神经系统功能障碍。

常见的发作性共济失调有3个亚型，详见表3—3。

表3—3发作性共济失调（EA）各型的基因位点和临床表现

类型遗传型基因基因及蛋白发病年龄临床表现诱发因素发作频率;发作间乙酰

（岁）持续时间隙期唑胺

EA-1AD12p13电压门控钾2～15先兆：

失重感惊吓，运多达15次/日，肌纤维抽一些家族有

肌离子通道或无力。

随运,锻炼,一般1次/日；搐,跟腱短,效。

抗癫痫

纤维（KCNA1）后:

共济失调,兴奋,疲续数秒至几分伴阵发性运药也有效

抽搐讷吃,震颤,面劳钟,一般2～10动诱发性运

型肌纤维抽搐分钟动障碍

EA-2AD19p13电压依赖性0～40共济失调,眩紧张,酒每日至2个月;眼震,轻度很有效

前庭钙通道（CA一般晕,眼震,讷精,疲乏,持续5分钟至几共济失调;

型CNA1A）,与5～15吃,头能,眼运动,咖周,一般几小时偶见:

讷吃

家族性偏瘫睑下垂,眼肌啡和进行性小

型偏头痛交麻痹,小脑蚓脑功能障碍

叉部萎缩

眼型AD2～50共济失调,复头位突然每日到1年;持症状逐渐变无效

视,眩晕,恶改变续几分钟到几小为持续

心时

（三）常染色体隐性遗传性共济失调[以少年脊髓型遗传共济失调（Friedreichataxia）为例]本病在亚洲及我国均不多见。

为常染色体隐性遗传病，基因定位于9q13～21.1，大多数患者X25具有1号内含子中不稳定的（GAA）三核苷酸动态扩增。

主要病变在脊髓后索、脊髓小脑束和锥体束（表3—4）。

多在20岁前发病，首发症状多为走路不稳，步态蹒跚，易跌倒，奔跑困难，站立时身体摇晃，可逐渐出现双手笨拙，讲话含糊不清，眩晕。

约30％以下有智能障碍。

检查可见闭目难立征阳性，下肢深感觉消失，跟膝反射消失，晚期出现Babinski征。

本病尚有下列特征：

表3—4常染色体隐性遗传性共济失调的基因位点和临床表现

基因基因及正常异常发病年龄

位点蛋白质CAGCAG（岁）

Friedreich9q×25,GAAGAA≥65～13（婴儿～位置觉丧失，下肢腱反

共济失调Frataxin＜42170050）射消失,Babinski征阳

性,心肌病,脊柱侧弯

共济失调伴8q13.1-13.3α-生育酚转儿童～成年Friedreich样表现,血清

单一性维生运蛋白维生素E低于5μg/ml

素E缺乏症

（AVED）

共济失调毛11q22-23ATM蛋白儿童毛细管管护张,免疫缺

细血管护张（激酶）乏,α-胎蛋白增高。

本

症（AT）病的杂合子有患恶性

肿瘤的倾向，患有恶

性肿瘤的杂合子作放

疗时必