毒理学基础期末复习总结Word文档下载推荐.docx
《毒理学基础期末复习总结Word文档下载推荐.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《毒理学基础期末复习总结Word文档下载推荐.docx（20页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
（1）、确认该效应是该化学物或药物毒性（或药效）反应；
（2）、定量剂量-反应的信息可确定所研究群体的平均（中位数）反应和易感性范围，并预计易感人群发生反应的剂量；
（3）、剂量-反应曲线的斜率给出了有效剂量范围内随着剂量的增加，受影响对象比例的变化。
（4）、剂量-反应曲线左侧的形状特殊可能表示人群中存在一定比例的极易感的亚人群。
（5）、如果在类似条件下收集的信息，可能定量比较不同化学物对特定的终点反应的平均值和范围；
（6）、从剂量-反应数据可得到未观察到效应水平（NOEL）或未观察到有害效应水平（NOAEL），也可得到基准剂量。
12.效应：
量反应，表示暴露一定剂量外来化学物后所造成的个体、器官或组织的生物学改变。
此种变化的程度用计量单位来表示，例如毫克、单位等。
反应：
质反应，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。
其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。
13.靶器官：
外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
器官成为靶器官的原因：
（1）、器官在体内的解剖位置和功能
（2）、该器官的血液供应
（3）、具有特殊的摄入系统
（4）、代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡
（5）、存在特殊的酶或生化途径
（6）、毒物与特殊的生物大分子结合
（7）、对损伤的修复能力
（8）、对特异损伤的易感性
14.暴露生物标志：
是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。
效应生物标志：
指机体中可测出的生化、生理、行为或其它改变的指标，包括反映早期生物效应、结构和（或）功能改变及疾病的三类生物标志，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害的效应的信息。
易感性生物标志：
是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。
（易感性生物学标志可用以筛检易感人群,保护高危人群）
15.半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）：
指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
（它是一个经过统计学处理计算得到的数值，常用以表示急性毒性的大小。
）
16.观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物质、品系的正常（对照）机体是可以区别的。
17.未观察到有害作用的水平（NOAEL）：
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
18.阈值：
指一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
19.安全限值：
是指对某种环境因素（物理、化学和生物）的总摄入量的限制性量值或在生活和生产环境中各种介质（空气、水、食物、土壤等）中所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于该浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。
20.实际安全剂量（VSD）：
化学致癌物的VSD,是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6,即100万人中癌症超额发生低于1人.
21.急性毒作用带（Zac）：
为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，Zac=LD50/Limac。
22.慢性毒作用带（Zch）：
为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，Zch=Limac/Limch。
23.毒理学的研究方法
1.体内试验2.体外试验3.人体观察4.流行病学研究
第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化
一．1.脂/水分配系数：
当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
2.机体对于化学毒物的处置包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程（又称ADME过程）
3.生物转运：
在这ADME过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运。
4.生物转化：
代谢是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，称之为生物转化。
二．主动转运：
化学毒物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的过程。
特点：
（1）转运系统对于化学毒物的结构具有特异选择性，只有具备某种结构特征的物质才能被转运；
（2）载体具有一定的容量，在底物达到一定浓度后，转运系统可被饱和，即存在转运极限
（3）使用同一转运系统转运的化学毒物之间可发生竞争性抑制；
（4）需要消耗能量，代谢抑制剂可以阻断转运过程；
三．蓄积：
化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。
四．贮存库：
凡是化学毒物蓄积的部位均可认为是贮存库。
五．常用的贮存库：
（1）血浆蛋白作为贮存库
（2）肝脏、肾脏作为贮存库
（3）脂肪组织作为贮存库
（4）骨骼作为贮存库
六．代谢解毒：
化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒
七．代谢活化：
化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌、致畸作用，这种现象称为代谢活化。
八．活性中间产物分四类：
亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原反应物
九．生物转化涉及两大类反应：
Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。
Ⅰ相反应包括氧化反应、还原反应和水解反应，Ⅱ相反应即结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱甘肽结合及与氨基酸结合。
十．1.细胞色素P450酶系：
细胞色素P450含有的血红素铁在还原态时与CO结合所形成的复合物在光谱450nm处有最大的吸收峰而得名。
又称为混合功能氧化酶（MFO）或单加氧酶。
2.细胞色素P450酶系主要由三种成分组成，即血红蛋白类（细胞色素P450和细胞色素b5）、黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶）和磷脂。
3.分类原则和命名方法（P54）
十一.Ⅱ相反应的辅因子
1.葡萄糖醛酸结合反应的辅因子主要为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
2.硫酸结合反应的辅因子是3’-磷酸腺苷-5’-磷腺硫酸（PAPS）
十二.遗传多态性：
系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。
十三.酶的诱导：
许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导。
诱导剂：
凡具有诱导效应的化学毒物称为诱导剂。
第四章毒作用机制
一．终毒物ultimatetoxicant是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱、表现毒物毒性的化学物。
二．促进毒物分布到靶部分的机制
①.毛细血管内皮的多孔性②.专一化的膜转运
③.细胞器内的蓄积④.可逆性细胞内结合
三．妨碍毒物分布到靶部位的机制
①.血浆蛋白结合②.专一化屏障
③.贮存部位的分布④.与细胞内结合蛋白结合
⑤.从细胞内排出
三．终毒物与靶分子反应的类型：
1.非共价结合
2.共价结合
3.去氢反应
4.电子转移
5.酶促反应
四．细胞应激的概念和分类
细胞应激：
指细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或适应性反应。
细胞应激分为热应激、缺氧应激、氧化应激、内质网应激、遗传毒性应激
五．遗传毒性应激：
人体细胞启动自身防御网络系统以应对遗传物质DNA免受外源遗传毒物损伤的过程称为遗传毒性应激
六．基因表达调节障碍
1.基因转录调节障碍
2.信号转导调节障碍
3.细胞外信号产生的调节障碍
七．细胞稳态失调的机制
1.ATP耗竭
2.细胞内钙离子持续升高
3.ROS与RNS的过度产生
八．损伤修复机制
1.分子修复
2.细胞修复
3.组织修复
九．修复障碍引起的毒性
1.炎症
2.坏死
3.纤维化
4.致癌作用
一十．表观遗传调控机制
1.DNA甲基化
2.组蛋白修饰
3.染色质重塑
4.非编码RNA
第五章毒作用影响因素
一．血/气分配系数：
当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。
二．目前认为引起物种、品系、个体差异的主要因素有：
1.解剖结构、生理与生化的差异
2.代谢转化的差异
3.代谢酶的遗传多态性
4.修复功能的个体差异
5.受体的个体差异
6.机体其他因素的影响
三．联合作用的类型
（一）非交互作用
1.相加作用：
相加作用指两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和机制，作用于相同的靶，但它们的毒性彼此互不影响，其对机体产生的毒效应等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和，也称为简单的相似作用或剂量相加作用
2.独立作用：
独立作用指两种或两种以上化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，表现出各自的毒效应，也称为简单的不同作用或反应/效应相加作用
（二）交互作用
1.协同作用：
协同作用指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各化学物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强
2.拮抗作用：
拮抗作用指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应低于各化学物单独毒效应的总和。
第六章一般毒性作用
一.一般毒性评价和研究的目的
1.确定受试物毒作用的表现和性质
2.确定受试物毒作用的剂量-反应（效应）关系
3.确定毒作用的靶器官
4.确定损害的可逆性
二．实验动物选择基本原则:
选择对受试物吸收,代谢,生物化学和毒理学特征与人最接近的物种;
自然寿命不太长的物种;
易于饲养和实验操作的物种;
经济并易于获得的物种。
3．急性毒性：
是实验动物一次接触或24h内接触多次一定剂量的某种外源化学物短期内所产生的健康损害作用和致死效应。
4．急性毒性试验的目的
1.通过急性毒性试验可确定受试物的列系列急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。
其他毒性参数还有绝对致死剂量、最小致死剂量和最大非致死剂量等。
2.通过观察实验动物的中毒表现和死亡情况，初步评价受试物对动物的毒性和对人体产生损害的危险性大小、毒效应特征、靶器官、剂量—反应（效应）关系和。
3.为亚急性、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议。
4.提供毒理学机制研究的初步线索。
5．急性毒性替代试验
1、限量试验
2、固定剂量法
3、急性毒性分级法
4、上下法
六．局部毒性作用:
亦称局部刺激作用,指机体暴露于化学物后,在其接触和暴露部分造成局部毒性损伤,刺激（如眼刺激,皮肤刺激）和（或）变态反应等.
七．眼刺激试验
眼刺激试验的观察终点为眼刺激和眼腐蚀。
眼刺激性指眼球表面接触受试物后所产生的可逆性炎症变化。
眼腐蚀性指眼睛球表面接触受试物后引起的不可逆性组织损伤。
眼刺激试验推荐的传统方法为家兔眼刺激试验。
八．皮肤刺激试验
皮肤刺激试验包括单次和多次皮肤刺激试验，完整和破损皮肤刺激试验等。
观察终点为皮肤刺激性和皮肤腐蚀性。
皮肤刺激性是指皮肤接触或涂敷受试物后,局部产生的可逆性炎症变化；
皮肤腐蚀性是指其皮肤接触或涂敷受试物后,引起局部的不可逆性组织损伤。
用家兔和豚鼠
九．皮肤变态反应试验
皮肤变态反应：
又称过敏性接触性皮炎或皮肤过敏反应，是皮肤对化学物质产生的免疫源性皮肤反应.人体对这类反应的特点为痛痒、红斑、水肿、丘疹、小水疱、大疱或兼而有之，其他物种的反应可有所不同。
用豚鼠。
十一．蓄积作用
外源化学物连续地、反复地进入机体，且吸收速度/总量超过代谢转化排出的速度/总量时，该物质就有可能在体内逐渐增加并蓄积，称为化学物质的蓄积作用。
机体反复多次接触化学毒物后,可以用化学分析方法在体内测出该物质的原形或代谢产物时，称为物质蓄积。
如果在机体内不能测出其原形或代谢产物，却产生了相应的慢性毒性作用称为功能蓄积或损伤蓄积。
十二．短期毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验的目的
1.观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官。
2.观察受试物的毒作用机制。
3.观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。
4.研究长期接触受试物所致毒性作用的剂量-反应（效应）关系，确定其NOAEL和LOAEL，为制定人类接触的安全限量提供参考值。
5.观察不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。
十三．短期毒性和亚慢性毒性试验（P141，选择或填空）
1.亚慢性毒性实验最好选择两种实验动物。
一种是啮齿类，一种是非啮齿类，常用大鼠和狗。
2.大鼠不超过6周龄,体重50~100克,犬4~6月；
大、小鼠每组不少于20只，犬、猴每组不少于8只。
3.一般要求选用两性别，雌雄各半；
4.试验开始进动物体重差异不超过平均体重的±
20%
5.小动物常用灌胃法和喂饲法
受试物掺入饲料的比例一般应小于5%,最大不应超过10%,且使受试物组与对照组饲料的营养成分基本保持一致.
6.经呼吸道染毒:
每日2~6小时
7.注射染毒:
注意无菌
第7章外源化学物致突变作用
一．遗传毒理学：
研究化学、物理及生物因素等对DNA及活细胞遗传过程的作用,以及人类接触致突变物可能引起的健康效应的学科。
二．致突变作用：
外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，且该改变可以随细胞分裂过程而传递。
三．遗传毒性：
指对基因组的损害能力，包括对基因组毒作用引起的致突性及其他各种不同效应。
四．致突变性：
指引起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测。
五．外源化学物致突变的类型
（一）、基因突变
基因突变：
指基因中DNA序列的改变，也称点突变。
基因突变可分为两种类型，碱基置换和移码突变
1.碱基置换：
指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。
在碱基置换中，DNA的一对碱基被另一对碱基所取代，如果是嘧啶换成嘧啶，或者嘌呤换成嘌呤，称为转换；
如果是嘧啶换成嘌呤，或者嘌呤换成嘧啶，称为颠换。
2.移码突变：
指发生在一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。
3.移码突变较易成为致死性突变。
（二）、染色体畸变
1.染色体畸变：
是指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检细胞有丝分裂中期的染色体来发现。
光学显微镜的分辨率0.2um.
2.染色体结构异常的类型：
缺失：
染色体上丢失了一个片段；
重复：
在一套染色体里，一个染色体片段出现不止一次；
倒位：
一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段包括着丝点，称为臂间倒位；
如不包括着丝点则称为臂内倒位；
易位：
一个染色体片段的位置改变了。
六．外源化学物致突变作用的机制及后果
引起突变的DNA变化：
（一）碱基损伤
1、碱基错配
2、平面大分子嵌入DNA链
3、碱基类似物取代
4、碱基的化学结构改变或破坏
（二）DNA链受损
1、二聚体的形成
2、DNA加合物的形成
3、DNA-蛋白质交联物形成
引起突变的细胞分裂过程的改变：
1、与微管蛋白二聚体结合
2、与微管上的巯基结合
3、已组装的微管的破坏
4、中心粒移动受阻
5、其他作用
其他的改变：
1、NDA复制的高保真性
2、修复
六．
基因库：
指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。
遗传负荷：
指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。
7．DNA损伤的修复方式
1、直接修复：
1）光复活；
2）“适应性”反应
2、核苷酸切除修复
3、碱基切除修复
4、双链断裂修复
5、交联修复：
1）无误交联修复；
2）易误交联修复
八．观察效应终点的类型（能反应遗传学终点的致突变实验）
将致突变试验的观察终点称为遗传学终点。
1）基因突变
2）染色体畸变
3）染色体组畸变
4）DNA原始损伤
九．成套的观察项目（P161）
1）包括基因突变、染色体畸变、非整倍体及DNA损伤；
2）包括原核细胞、低等和高等真核细胞；
3）体内试验和体外试验
十．常用的致突变试验
（一）细菌回复突变试验（Ames试验）
（二）微核试验
（三）染色体畸变分析
（四）姐妹染色单体交换试验
（五）果蝇伴性隐性致死试验
（六）显性致死试验
（七）程序外DNA合成试验
（八）单细胞凝胶电泳试验
（九）观察方法的新进展
十一．细菌回复突变试验（Ames试验）：
常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌。
鼠伤寒沙门菌突变是以（Ames试验）是检测基因突变的方法。
原理：
是人工诱病的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变，突变的菌株必须依赖外源性组氨酸才能生长，而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长。
计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变性。
十二．微核试验的原理和其检测的终点是什么？
原理：
是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，末期之后，单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质中，因其比主核小，故称微核。
检测的终点：
（1）染色体或染色单体的损伤
（2）纺锤丝的损伤。
13．最常用的短期致突变实验有Ames试验、哺乳动物细胞体内、体外染色体畸变分析和微核试验。
第8章外源化学物致癌作用
1．化学致癌作用：
是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
2．致癌的过程大致分为引发、促长、进展三个阶段
1、引发阶段是指致癌剂诱发细胞的基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。
2、促长阶段是单克隆的癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。
3、进展阶段是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具有恶性表型或具侵袭特征的肿瘤过程，主要的表现出自主性和异质性增加、生长加速、侵袭性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征。
3．DNA加合物既可以作为接触生物学标志，又可以作为效应生物学标志。
4．原癌基因：
指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。
5．癌基因：
指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。
6．抑癌基因：
是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因。
重要的抑癌基因有：
视网膜母细胞瘤基因（Rb）、抑癌基因p53
7．端粒：
是真核生物染色体未端的特殊结构，人类端粒是由10～15Kb的重复序列（TTAGGG）组成。
端粒的长度与有丝分裂次数有关，所以端粒又有细胞的“有丝分裂钟”之称。
8．端粒酶：
是一种核糖核蛋白酶，由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶的功能，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，从而维持端粒的长度。
9．G1－S转换是肿瘤形成最为关键的控制点
10．致癌物分类，根据对人类和动物致癌作用分类
组1：
对人类确是致癌物。
组2A：
对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对试验动物致癌性证据充分
组2B：
对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；
或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分；
组3：
现有的证据不能对人类致癌性进行分类
组4：
人类可能非致癌物
十一．按化学致癌作用模式分类
1.直接致癌物：
本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过活化即可致癌。
2.间接致癌物：
本身不直接致癌，必须在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。
3.促癌剂:
本身不致癌,但对致癌物有促进作用.
十二．动物短期致癌试验
1）小鼠肺肿瘤诱发试验；
2）雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验；
3）大鼠肝转变灶试验；
4）小鼠皮肤肿瘤诱发试验
十三．哺乳动物长期致癌试验主要的分析指标是：
肿瘤发生率、多发性、潜伏期
第9章发育毒性与致畸作用
1．发育毒理学：
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。
2．发育毒性与致畸性基本概念
1、畸形：
指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。
分严重畸形和轻微畸形。
能引起畸形的环境因子叫致畸物或致畸原，致畸物引起畸形的过程和特性叫致畸作用和致畸性。
2、变异：
是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的差异。
指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的或次要的结构改变。
3、胚体-胎体毒性：
外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响叫胚体毒性，对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫胎体毒性或胎儿毒性。
在实验动物发育毒性试验中，往往笼统地将胚体毒性和胎儿毒性叫做胚胎毒性。
4、发育毒性：
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。
1）发育生物体死亡：
指受精卵未发育即死亡，
升级会员 