水针剂知识讲座Word格式.docx
《水针剂知识讲座Word格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《水针剂知识讲座Word格式.docx（14页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
2.1生产规模及包装形式·
3
2.2生产制度·
三工艺设计计算及生产过程
3.1物料衡算·
3.2生产工序·
3.3盐酸普鲁卡因注射剂处方举例·
8
3.4生产工艺流程图·
9
四工艺设备选型
5.1主要设备选型·
12
5.2安瓿澄明度光电自动检查仪说明·
17
五车间技术要求
六附图
一工艺概述
年产1亿支2ml盐酸普鲁卡因注射剂〔2ml:
10mg〕生产车间工艺设计
1.1车间设计概述
1.1.1工艺流程及净化区域划分说明
最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按照GMP标准的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：
一般生产区、10万级洁净区、一万级洁净区。
一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；
10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；
一万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。
1.2设计目的
生产能力：
年产2亿支/年
工艺要求：
选择最正确工艺流程
质量要求：
符合GMP
1.3设计依据
水针制剂车间设计的依据是国家食品药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理标准》〔1998年修订〕、《医药工业洁净厂房设计标准》〔GB50073—2001〕和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的标准。
2.1.1生产规模
水针剂：
2亿支/年
2.1.2包装形式
安瓿瓶采用带瓦楞纸垫直接盒装包装形式，并向装有安瓿的纸盒上贴标签。
产品包装后装箱，放入装箱单、合格证，封箱入库。
2.2生产制度
年工作日：
250天
1天2班：
每班6h
3.1物料衡算
每天工作时间：
6*2=12
按每班准备时间0.25h算，则每天生产时间：
12–0.25*2=11.5h
年产1亿支，则每天产量：
2亿/250=80万支/天；
每小时产量：
80万/11.5=万支/h
3.2生产工序
3.2.1目前最终灭菌小容量注射剂工艺设计按工艺设备的不同形式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种。
工艺路线选择的原则是：
工艺成熟，技术先进。
对于制剂实现自动化、连续化、联动化的密闭化生产是防止交叉污染、人为污染的质量保证措施，也是GMP设备实施的主要内容。
3.2.1.1生产用水的制备、贮存和输送
水源
①药品生产企业应有适宜的水源，水质应符合国家饮用水质量标准〔GB5749—85〕。
供水量应满足生产需要。
②药品生产企业应对水质进行监测，应有每月一次全项检验的报告书。
对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后水质再监测记录或报告书。
纯水〔蒸馏水、去离子水〕制备
①纯水的水源必须符合国家饮用水的质量标准。
②蒸馏水应按照《中国药典》标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规定。
制备过程中应对水质进行监测，其“酸碱度”、“氯化物”、“铵盐”、“重金属”等重点项目至少每2h监测一次。
去离子水至少没2h监测一次，电阻率应大于0.5MΩ·
cm。
③水质监测时，采样点的位置应合理。
对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后的水质再监测记录或报告书。
④蒸馏水、去离子水的制备间不得有霉斑，应有有效的排水〔或排气〕设施。
⑤去离子水的制备应有离子交换树脂再生的有关规定、再生操作规程和再生记录，并应有微生物的监测记录。
注射用水制备
①注射用水的水源宜为纯水。
②注射用水按照《中国药典》标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规定。
④注射用水的制备间不得有霉斑，并有有效的排水、排气设施。
纯水、注射用水的贮存和输送
①贮罐和输送管道的材质应无毒、耐腐蚀，宜用搪瓷玻璃、优质不锈钢或其他适宜材料。
②贮罐应密闭，贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
贮罐、输送管道不得有“死角”〔不易清洗或不循环静止角落〕。
③贮水条件及时间的规定应能保证水的质量。
④纯水、注射用水使用前如需微孔滤膜过滤，应注意滤膜的更换；
过滤装置的安装和使用应有检查。
⑤贮罐、输送管路的清洗规程应能保证清洗、消毒或灭菌的效果符合生产要求；
清洗、消毒或灭菌应有检查结果。
3.2.1.2安瓿的清洗
①待洗安瓿保存的环境及状态应尽可能使对其污染的影响降至最低限度。
②用于安瓿粗洗、精洗的生产用水应符合要求。
③安瓿的清洗应严格执行清洗操作规程，其清洗方法应能保证清洗质量符合生产要求。
需灭菌的安瓿，应有灭菌操作记录和灭菌效果的检查记录。
4④干燥、灭菌后的安瓿贮存和运转过程应采取有效措施，防止再污染。
应有保存时限及再洗涤的规定。
⑤安瓿清洗室应设置有效的排水、排气设施，其排水口的处理应与清洗室的洁净级别相适应。
3.2.1.3原辅料的准备，称量
①所选用的量器的精度、衡器的感量与所称量物料的量相适应，并有定期校正的检查记录和合格证。
2②称量应严格按批生产指令进行，并有经他人复称的记录。
称量记录应纳入批生产记录。
3③不同品种的原辅料称量使用的盛取器具不得混用。
用于称量的盛装原辅料的容器应清洁、具有盖或密闭，并应有品名、批号、数量、生产日期等明显标志。
4④活性炭称量应在具有有效排尘设施的专用操作间内进行，并主意防止对环境的污染。
①配制室不得有霉斑，并有有效的与洁净级别相适应的排气、排水设施。
②配制室的清洁消毒操作规程应能保证清洁效果符合生产和洁净级别的要求，不应存在引起污染或混药的可能。
③与药液直接接触的设备、管道、滤器及容器具的清洗、消毒或灭菌操作规程，内容应包括清洗周期、清洗方法、清洗剂的选用、消毒或灭菌方法、清洁程度的检查等项目。
④稀配液〔或粗滤液〕、精滤液的质量应有检验记录。
液体量需重新配制时应有再行检验的记录。
⑤配制药液需使用惰性气体保护时，使用的惰性气体应有检验合格报告书〔单〕，并经洗涤净化处理。
3.2.1.5药液过滤
①在注射剂车间生产中通常用的有砂滤棒、鈦滤器和微孔滤膜过滤器等。
②鈦滤器抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大，在注射剂生产中是一种较好的粗滤材料。
③微孔滤膜过滤器，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜等，其在干热125℃以下在空气中是稳定的，在125℃以上就逐渐分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。
④不同种类滤膜适合不同的溶液，因此在使用前，应进行膜与药物溶液的配伍实验，证明确无相互作用，才能使用。
3.2.1.6灌封
①洁净厂房的空气滤器安装或更换后应检查和监测其滤效，换气次数或层流风速应符合洁净级别要求；
其洁净级别应定期监测，结果应记录。
②灌装操作间的温、湿度应有监测记录。
③灌装操作间内的用具、物料、设备及物料进出口、排水设施等与其生产洁净级别相适应。
④灌装设备、容器及用具、工作服的清洗规程应符合生产洁净级别的要求，不应存在引起污染或混药的可能。
⑤进入灌装〔封〕工序的人员应按生产和洁净级别的要求更衣。
工作服的材质、服式及人员着装应满足灌装〔封〕的生产要求。
⑥与药液直接接触的灌装设备的外表应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、无“死角”滞留药液。
⑦灌装〔封〕操作应有清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。
⑧灌装量应符合规定，并有定时〔期〕监测记录。
记录应纳入批生产记录。
⑨配液至灌装〔封〕完毕的操作时限应有规定，保证药液的质量。
⑩同一批药液灌装操作完毕后，其实际收得率应与计算收得率进行核对。
假设有显著差异必须查明原因，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。
3.2.1.7灭菌
①灭菌设备、生产操作、工艺管理应能有效地防止未灭菌品与已灭菌品的混淆。
操作现场的清场应彻底。
灭菌操作前应进行清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。
②未灭菌品与已灭菌品应有效的分别存放措施，并有明显标志。
③灭菌设备的检查、维修、验证应有记录。
灭菌工艺应能保证灭菌效果，不得影响产品质量。
④灭菌操作应符合生产工艺规程的要求。
灭菌记录〔包括灭菌温度曲线〕应纳入批生产记录。
⑤灌装后至灭菌完毕的操作时限应有规定，以保证药品的质量。
⑥灭菌后如需冷却时，冷却用水不得对已灭菌品产生再污染。
⑦灭菌后应有检漏试检，其结果应记录。
检漏记录应纳入批生产记录。
3.2.1.8灯检
①灯检室的设施、澄明度检测仪的性能、操作人员的视力应符合规定。
②灯检操作开始前应进行清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。
③每批产品灯检操作结束后应彻底清场。
同一灯检室不应同时从事两种以上品种或两个以上批号产品的操作。
④未灯检品、灯检合格品、灯检不合格品应有有效地防止混淆的存放措施，并有明显标志。
3.2.1.9印字、贴签和包装
①包装操作前应有清场复查，其复查结果应纳入批生产记录。
②待包装品应符合工艺要求和质量标准；
对于采用全自动〔或半自动〕连续生产线的包装操作，需要先行包装的产品，包装完毕待检验合格后方可入成品库。
③包装材料的领用或销毁应符合规定。
④安瓿上需印字的产品，其字迹应清晰、不易磨灭；
品名、批号、规格等项目应齐全。
⑤产品进行外包装〔装箱〕前，其内、外包装上所标明的品名、批号、规格、批准文号吗、生产日期等应一致。
3.2.1.10其他
①具有有效期的药品，其原料药贮存期的规定应合理，并能保证其制剂的有效期确实定。
②剩余药液、各工序的剔除品、不合格品的报废等处理应有规程，记录结果。
3.3盐酸普鲁卡因注射剂处方举例
盐酸普鲁卡因注射液
【处方】盐酸普鲁卡因5.0g〔主药〕氯化钠8.0g〔渗透压调节剂〕
盐酸〔0.1mol/L〕适量〔PH调节剂〕
注射用水加至1000ml〔溶剂〕
【制法】取注射用水约800ml,加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值为4.0~4.5，加注射用水至全量搅匀，滤过，灌封于安瓿中，用流通蒸汽100℃30min灭菌。
【附注】⑴本品为局麻药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。
⑵本品为酯类药物，极易水解。
水解产物无明显麻醉作用，并继续脱羧、氧化成有色物质。
保证本品稳定性的关键是调节pH值，本品pH值应控制在3.5~5.0之间。
灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。
⑶氯化钠用于调节等渗，实验说明还有增加溶液稳定性的作用。
⑷极少数病人对本品有过敏反应，故用药前应询问病人过敏史或做
皮内试验。
3.4盐酸普鲁卡因注射剂生产工艺流程框图
最终灭菌小容量注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺流程及环境区域划分示意
说明：
GMP规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：
一般生产区、10万级洁净区、一万级洁净区
4.1主要设备选型
①YFZ针剂配液机组
本系统采用密闭内循环方式，按洁净区等级配置、混合效果好。
罐体采用SUS304或316L不锈钢制作，罐内配有自动喷淋清洗机头，采用微孔过滤器0.20μm呼吸器等装置，确保生产过程符合GMP质量标准要求，该容器适用于制药行业的浓/稀配之用，罐体设有夹层，可加热、冷却，内外表采用电解镜面抛光，封头〔锥形〕均经旋压加工、符合GMP标准。
技术参数
型号YFZ
浓配罐〔L〕1000数量1
药液泵〔T/h〕3
浓配过滤器〔芯〕3
稀配罐〔L〕2000数量1
稀配过滤器〔芯〕2
高分子过滤器〔芯〕1
耗电量6KW材质不锈钢
②安瓿洗、灌、封联动机组
水针剂生产线主流设备均选用BXSZ1/20型安瓿水针洗烘灌封联动机组。
用于制药、生物制品等行业安瓿的灌封和封口。
联动机由安瓿超声波清洗机、隧道灭菌箱和多针拉丝安瓿灌封机三部分组成。
联动线的特点是机械化、自动化。
联动化通过电机一体而实现，所有指令都通过电脑加以控制，以到达质量指标的要求，因而产品质量有了充分的保证。
其次是结构紧凑，设备体积小，因此，占据厂房的空间小，又因自动化水平高，所需操作人员少，干燥、灭菌、灌装由100级层流保护，不仅防止人们对生产过程造成的污染，环境洁净度得到保证，而且大大提高劳动生产率。
型号BXSZ1/20
安瓿规格1~20ml生产能力36000支/h
产品合格率98%耗电量44Kw
重量5980Kg材质不锈钢
外形尺寸8191mm*2120mm*2450mm
数量1
③安瓿水浴灭菌器
灭菌设备常用水浴式灭菌柜，水浴式灭菌柜采用通用的以纯化水为载热介质，用以循环加热和冷却，到达灭菌温度均匀，冷却快。
利用循环高温水作为灭菌介质，可实现较低温下的均匀灭菌，消除了蒸汽灭菌时因冷空气在内造成温度死角，并可防止在灭菌后的冷却过程中由于冷却水不洁造成的再污染现象。
其灭菌机理：
在一定高温条件下受热时，蛋白质间分子内氢键发生断裂影响了分子空间构型的重排，从而导致微生物的死亡。
而耐热孢子的破坏取决于在湿热条件下孢子的水合作用及核酸与蛋白质的变性。
故蒸汽灭菌中使用饱和蒸汽是至关重要的。
饱和蒸汽热含量高、潜热大、穿透力强，因此，灭菌效率高。
装载量276000瓶/柜〔每瓶2ml〕蒸汽耗量80~260Kg/柜
汽源压力0.3~0.5MPa水耗量1000~4500Kg/柜
水源压力0.15~0.3MPa消毒车2~4辆
配套电机3.5KW材质不锈钢
重量2400Kg
外形尺寸1950mm*2780mm*1920mm~5062mm*3610mm*2100mm
④安瓿澄明度光电自动检查仪
安瓿异物检查通常称安瓿灯检，即对安瓿澄明度的检查，是确保小容量注射剂质量的关键。
通过对安瓿异物检查，将含有异物的不合格安瓿予以剔除。
安瓿澄明度光电自动检查仪是光电系统的检测，当高速转动待测安瓿中异物随之转动，在狭缝光束散射投影的不同而产生剔出电信号，从而自动剔出不合格安瓿，此法检出率高、误检少和自动化程度高。
型号BDJ-1
生产能力40-120瓶/min
可检测的悬浮粒子：
玻璃碎屑、铝屑、橡皮屑、毛发、纤维等异杂物
外形尺寸：
1200mm*650mm*980mm
检查灯18W/220V/50Hz电源：
220V
50Hz
功率：
300W主要材质不锈钢
数量10
5⑤安瓿印字包装联动机
安瓿印字包装线是安瓿类小容量注射剂的最后设备。
安瓿印字包装互一般分二类，一种是带瓦楞纸垫直接盒装；
另一种是纸塑或铝塑泡罩包装再装盒。
我们选用第一种。
带瓦楞纸垫直接盒装的安瓿印字包装线整套设备包括安瓿印字、装盒、加说明书、贴牌贴及捆扎工序。
其包含有开盒机、印字机、贴牌贴机和捆扎机，四机可联动成流水线使用，带瓦楞纸垫直接盒装的安瓿印字包装线成本低廉，被广阔生产普药厂选用。
也是目前最常见的安瓿印字包装设备。
型号YBL-2
适用安瓿规格1ml、2ml、5ml、10m、20ml
生产能力60000/h（每支1~2ml）
配套电机2KW外形尺寸6800mm*1500mm*1550mm
重量1500Kg主要材质不锈钢，钢
⑥工艺用水设备
水是药物生产中用量最大，使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制
备，而且生产过程中的用水量最大，其中工艺用水量占相当比例。
水在药品生产中是保证药品质量的关键因素之一，尤其是输液生产中工艺用水显得更为重要。
制药用水通常可分为：
饮用水、纯化水、注射用水。
饮用水：
通常为自来水公司供给的自来水，又称原水。
纯化水：
为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制的的制药用的水，不含任何附加剂。
采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水，一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水，一般又称蒸馏水。
纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配置。
注射用水：
是以纯化水作原料水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得到的水。
目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。
水质标准参考第四章生产用水的制备、贮存和输送。
a纯水制取装置
型号JYR系列
纯水产量0.5~2T/H组件数量1~80
工作电压150~350V工作电流1~15A
配套电机2.2~15KW
主要材质不锈钢
外形尺寸〔600~1400〕mm*600mm*1600mm
b多效蒸馏水机
型号LD-500
锅炉蒸汽压力0.3~0.5MPa原料水耗量1240~1750/L/h
蒸馏水产量500L/h冷却水耗量650~980L/h
外形尺寸1870mm*950mm*3100mm
4.2安瓿澄明度光电自动检查仪
工作原理：
利用旋转的安瓿带动药液一起旋转，当安瓿突然停止转动时，药液由于惯性会继续旋转一段时间。
在安瓿停转的瞬间，以束光照射安瓿，在光束照射下产生变动的散射光或投影，背后的荧光屏上即同时出现安瓿及药液的图像。
利用光电系统采集运动图像中微粒的大小和数量的信号，并排除静止的干扰物，再经电路处理可直接得到不溶物的大小及多少的显示结果。
再通过机械动作及时准确地将不合格安瓿剔除。
操作程序:
待检安瓿放入不锈钢履带上输送进拨瓶盘,拨盘和回转工作台同步作间歇运动，安瓿4支一组间歇的进入回转工作转盘，各工位同步进行检测。
第一工位是顶瓶夹紧。
第二工位高速旋转安瓿带动瓶内药液高速翻转。
第三工位异物检查，安瓿停止转动，瓶内药液仍高速运动，光源从瓶底部透射药液，检测头接收中异物产生的散射光或投影，然后向微机输出检测信号。
第四工位是空瓶、药液过少检测，光源从瓶侧面透射，检测头接收信号整理后输入微机程序处理。
第五工位是对
合格品和不合格品由电磁阀动作，不合格品从废品出料轨道予以剔除，合格品则由正品轨道输出。
国内外研究现状:
就我国的当前水平来看，主要有三种，一是人工目测，二是安瓿翻检机，安瓿澄明度光电自动检查仪。
2005年药典对于注射剂可见异物检查增加了力度，国内同类企业多采用的人工灯检方式已经不能适应注射剂现代化发展的需求。
人工灯检存在着两个难以回避的弊端：
视力疲劳和个体差异。
国外一些先进国家，不少制药企业注射剂澄明度检查，早己采用半自动或全自动灯检机进行检查，这类设备精度高，对有色、五色的安瓿、西林瓶管子瓶、输液瓶灌装的无色药液、有色药液均可检测，有的还可检测悬浮液以及荧光性液体。
目前国际上生产这类灯检机的企业有日本卫材株式会社、武田药品工业株式会社、睻谷工业株式会社、德国BOSCH公司。
这几家公司生产的机型有二种，一种是旋转式，一种是直线式，但基本原理都是使装有药液的瓶子高速旋转，然后在高速旋转中用制动器使其迅速停止旋转，并从侧面照射透过光，如药液中有异物，则异物随着药液一起旋转和浮动而遮住了透过光，然后通过光量的变化来检查药液中是否有异物。
这类检查机在检查异物时，同时还对药液装量是否正确进行检查。
五车间技术要求
①最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同形式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，我们选用后一种。
②按照GMP标准的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：
洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5~10Pa的正压差。
如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18~26℃，相对湿度为45%~65%。
各工序需安装紫外线灯。
③车间设计要贯彻人、物流分开的原则。
人员在进入各个级别生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。
生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。
物流路线一条是原辅料、物料经过外清处理，进行浓配、稀配；
另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干，两条线汇聚于灌封工序。
灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包，完成整个生产过程。
④辅助用房的合理设置是制剂车间GMP设计的一个重要环节。
厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品，成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。
存放区域内应安排待验区，合格品区和不合格品区；
贮料称量室、质检室、工具清洗存放间、洁具洗涤存放间、洁净工作服洗涤干燥室等均要围绕工艺生产来布置，要有利于生产管理；
空调间、泵房、配电室、办公室、控制室要设在洁净区外，且有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。
⑤水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。
⑥水针生产车间需要进行排热、排湿的房间有浓配间、稀配间
升级会员 