功能性消化不良和胃轻瘫的病理生理学和治疗新进展全文Word下载.docx
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胃电描记术（electrogastrography,EGG）检查发现，36%~60%的FD患者有胃起搏活动异常，其特征是在禁食和（或）餐后，其正常胃慢波占比减少。
有研究认为，十二指肠黏膜通透性增高和十二指肠低度炎症也与FD的病理生理机制有关。
尤斯灌流室检测发现FD患者的十二指肠黏膜通透性增加，并且存在十二指肠低度炎症，表现为黏膜肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润增加。
十二指肠高通透性和炎症标志物与胃固体排空有关。
有研究报道，有些FD患者并无上述的病理生理机制异常，并且这些病理生理机制异常与FD的特定症状之间无明显关系或根本无关。
▲图1功能性消化不良的主要病理生理机制
胃轻瘫涉及多种病理生理机制。
不同病因导致的胃轻瘫如糖尿病胃轻瘫和特发性胃轻瘫的病理生理机制存在差异。
胃排空延迟是诊断胃轻瘫的先决条件，但目前胃轻瘫患者胃排空延迟的病理生理机制尚不明确。
胃容受性受损、内脏高敏感和胃电节律异常等均可导致胃轻瘫。
Karamanolis等发现43%的难治性特发性胃轻瘫患者的胃容受性受损，其中29%的受试者表现出内脏高敏感，且与早饱、腹痛和厌食有关。
研究发现，胃电节律异常如胃电节律过缓和紊乱等与胃轻瘫相关。
治疗特发性胃轻瘫与胃电图参数的正常化有关，这表明胃电节律异常在特发性胃轻瘫中的病理生理机制中起重要作用。
另一项研究发现小肠动力障碍也可导致胃排空障碍和胃轻瘫症状。
胃轻瘫具有多种细胞的病理学改变，包括间质卡哈尔细胞（interstitialCajalcell，ICC）缺失、肌层纤维化、肌层神经元周围炎性细胞浸润、神经元异常等（图2）。
有研究采用全层胃体活组织检查发现，糖尿病胃轻瘫和特发性胃轻瘫患者存在ICC缺失。
糖尿病胃轻瘫和特发性胃轻瘫患者的ICC缺失可能会导致胃排空延迟，损害胃的起搏活动和运动协调性，但尚不清楚ICC缺失是否可以预测胃轻瘫症状的严重程度。
肌层纤维化，特别是神经元周围的纤维化是特发性胃轻瘫另一超微结构特征，这些纤维层可能损害平滑肌的新陈代谢，并引起细胞损伤。
有2项研究结果显示，某些胃轻瘫患者肌层中有异常嗜酸性粒细胞或巨噬细胞浸润。
研究发现，糖尿病和特发性胃轻瘫患者胃组织中CD206阳性细胞和抗炎性M2型巨噬细胞数量减少，并与ICC的缺失有关。
另一项研究发现促炎性M1型巨噬细胞在胃轻瘫组织中的基因表达增加。
巨噬细胞引起的免疫失调和氧化应激损伤是导致ICC缺失和胃排空延迟的关键因素。
胃轻瘫的神经元异常包括神经纤维减少、迷走神经功能障碍、肠神经系统变化以及表达神经型一氧化氮合酶（neuronalnitricoxidesynthase,nNOS）的抑制性神经元数量减少。
注：
ICC为间质卡哈尔细胞；
nNOS为神经型一氧化氮合酶
▲图2
胃轻瘫的细胞和神经元改变
3．新进展简要总结：
传统认为FD和胃轻瘫是胃动力障碍疾病。
但是，近年来有研究发现，除了胃动力障碍，FD和胃轻瘫的病理生理机制还包括胃容受性受损和内脏高敏感。
机理研究发现，FD的病理生理机制还有十二指肠因素的参与，例如十二指肠黏膜改变；
胃轻瘫的病理生理机制还包括巨噬细胞的分子机制等。
四、诊断方法
如果患者有消化系统警报症状，例如呕血、便血、贫血、不明原因的体重减轻、进行性吞咽困难、反复呕吐和胃肠道肿瘤家族史，则应首先怀疑器质性疾病或机械性梗阻，并通过上消化道内镜检查排除，建议内镜检查结果为阴性的难治性患者进行更多检查以评估内在的病理生理机制，包括胃排空、胃容受性、内脏敏感性和胃电慢波的测定。
（一）胃排空测定
胃排空测定包括固体闪烁测量、呼气试验、无线动力胶囊、超声和磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）检查。
1．固体闪烁测量是目前最广泛使用的方法，也是胃排空测定的金标准。
分别在患者摄入99mTc标记的测试餐后0、1、2和4h时，使用前后位伽玛照相机拍摄标记食物所在的胃内区域。
1h时的胃潴留率>
90%，2h时的胃潴留率>
60%，4h时的胃潴留率>
10%则诊断为固体排空延迟。
4h时的胃潴留率>
10%对诊断胃排空延迟的灵敏度为100%，特异度为70%。
胃排空固体闪烁测量具有可重复性，2次测量结果具有良好的一致性相关系数（consistencycorrelationcoefficient，CCC）。
研究发现，2次测量结果的CCC在1h时为0.79（0.67~0.87），2h时为0.83（0.75~0.9），4h时为0.54（0.34~0.7）。
测试餐的成分、成像时间、血糖值和计量方法等因素会影响固体闪烁测量的结果，其中最重要因素是测试餐的成分，目前在检查中使用的食物包括绞碎的牛肉和鸡肝、鸡蛋清、整鸡蛋、燕麦片，以及煎饼，其中可能包含液体成分。
美国神经胃肠病学和动力学学会，以及核医学学会建议给患者提供低脂蛋清测试餐，包含2个鸡蛋清（30g）、2片面包（120千卡）、草莓酱（30g，74千卡）和水（120mL）。
考虑到饮食习惯，一些亚洲医院已经修改了测试餐的成分，例如改用米饭。
进餐后成像的时间也很重要，重点是4h时胃潴留率的数值。
Pathikonda等发现4h时的胃潴留率与3h时的胃潴留率呈强相关，与2h时的胃潴留率呈中等相关，而与1h时的胃潴留率相关性一般。
4h胃排空延迟的患者，若诊断时采用1h时的胃潴留率，36%的患者可能会被漏诊。
血糖值对胃排空测定有影响，美国胃肠病学学会临床指南建议，给予测试餐前患者的血糖值应<
15.3mmol/L。
药物、吸烟、性别、测量时扫描的部位等其他因素也需要考虑。
该方法有以下几个局限性：
①某些患者无法耐受固体食物；
②固体闪烁测量具有轻微的放射暴露；
③核医学科并未在全球广泛普及；
④价格昂贵。
2．呼气试验：
在没有固体闪烁测量前，呼气试验是其替代方法之一。
在测试过程中，将13C标记的底物（通常为辛酸或螺旋藻）掺入固体食物中。
该试验的基本原理为通过分析呼气中的13CO2含量来反映固体食物中13C标记底物的胃排空率。
试验前患者应禁食8h，试验全程耗时4h，其结果具有可重复性，可与固体闪烁测量相媲美。
呼气试验的灵敏度和特异度分别为75%~86%和80%~86%。
呼气试验是非侵入性的、易于操作、且没有放射暴露，该试验适合需要重复检查的患者、孕妇或哺乳期妇女，以及儿童。
此外，呼气试验的价格低于固体闪烁测量。
其局限性主要在于2个方面：
①由于多种身体因素（如患者自身的运动、消化不良、小肠细菌过度生长、胰腺外分泌功能不全，以及严重的肝脏、心脏或肺部疾病）导致的内源性CO2排出量发生变化；
②某些国家或地区无法获得13C标记的底物，必须将患者的呼气标本寄送到商业公司进行分析。
3．无线动力胶囊：
无线动力胶囊已获得美国FDA的批准用于胃排空测定。
患者在服用测试餐后摄入胶囊，胶囊将pH值、压力和温度信息无线传输到外部的记录仪。
记录仪通过胶囊在胃内的停留时间来评估胃排空情况。
无线运动胶囊的胃排空时间与固体闪烁测量4h时的胃排空时间总体相关系数为0.73。
以300min为截断值，无线动力胶囊对胃轻瘫诊断的灵敏度为65%，特异度为87%。
该方法无放射性、相对安全，并可以测量完整的肠道传输时间。
但其不能直接测量进餐的生理性胃排空，因为胶囊通常是在第三时相，在胃完全排空的空腹状态时由胃的移行性复合运动排出。
这一方法需要在更大规模的人群中进一步验证。
4．其他方法：
评估胃排空的其他技术包括不透射线标志物、超声检查和MRI。
不透射线标志物法是通过摄入不透射线的标记物或标准餐，然后进行仰卧位腹部X线摄片或透视检查。
该方法操作简单、价格低廉，但其诊断可靠性较低。
超声和MRI都是非侵入性检查，可避免放射暴露。
由于超声和MRI专业知识要求高、设备昂贵、图像采集和解读速度慢，两者主要用于科学研究。
MRI评估胃排空的优势在于其还能提供胃窦收缩和幽门开放的信息。
（二）胃容受性测定
胃容受性测定包括电子恒压器检测、超声检查、MRI、单光子发射计算机断层成像（single-photonemissioncomputerizedtomography，SPECT）和液体营养餐试验。
1．电子恒压器检测：
目前评估胃容受性的金标准是电子恒压器检测。
电子恒压器由一个双腔聚乙烯管和一个最大容量为1.0~1.2L的聚乙烯气囊组成，聚乙烯气囊被放置在胃近端以检测胃底容积的变化。
胃电子恒压器在消化不良患者和健康受试者中均显示出优良的可重复性。
然而，该技术是侵入性的且耗时较长，大多数受试者会感到不适，限制了其在临床中的应用。
另外，胃气囊会干扰胃的正常生理过程，气囊在胃壁上施加的直接刺激可能会导致胃窦过度松弛并改变胃内食物分布情况。
2．超声检查：
二维和三维超声检查已在临床上用于评估胃容受性。
超声检查系非侵入性且患者对其耐受性良好。
但是，腹部气体的干扰给操作带来了技术上的难度，并且超声检查费时费力。
其评估胃容受性的可靠性和准确性需要进一步评估。
3．MRI：
与超声类似，MRI是一种无创测量胃容受性的方法，但更耗时，一般用于科学研究，目前尚无足够研究证实其在评估胃容受性中的实用性。
4．SPECT：
SPECT最初是由美国梅奥医学中心提出用于测量胃容受性的方法。
该技术通过静脉注射99m锝标记的高锝酸盐，高锝酸盐被胃的壁细胞和黏液分泌细胞摄取，由无创SPECT伽玛照相机拍摄、获取胃壁图像。
SPECT是一种非侵入性检查，与电子恒压器检测比较，具有可靠性和可重复性。
但是，该检测需要昂贵的设备和特殊的软件，仅在很少的专业中心可获得，且存在放射性暴露。
未来若有更多研究进行验证，则SPECT可能会成为有前景的诊断工具。
5．液体营养餐试验：
液体营养餐试验是一种简单、无创的测量胃容受性的方法。
检测时，要求受试者缓慢、匀速饮用液体营养餐，例如Nutridrink®
和Ensure®
，直到达到最大饱腹感。
该检测的原理基于以下假说：
胃容受性受损导致胃容量下降，导致最大耐受量降低。
液体营养餐试验具有很高的可重复性，并与电子恒压器检测结果具有很好的相关性，其价格低，易于操作，无需特殊设备，受试者耐受性好，易于实施。
（三）内脏敏感性测定
内脏敏感性测定包括电子恒压器检测、液体营养餐试验或水负荷试验、化学刺激试验（如酸刺激或辣椒素刺激）、电刺激试验和热刺激试验。
电子恒压器是评估机械刺激高敏反应的传统金标准。
检查过程中医师使用气囊扩张患者胃底，嘱患者对不适感进行主观评分，电子恒压器提供机械性扩张的感觉阈值信息。
电子恒压器操作复杂且为侵入性检查，因此该检测方法仅在少数医学中心开展。
液体营养餐试验或水负荷试验较电子恒压器检测更简单，可以广泛应用，它通过患者摄入液体营养餐或水来确定胃的敏感性。
这2种试验不影响胃的生理过程。
操作时要求受试者报告不适或疼痛的程度，不适或疼痛的程度对应于摄入液体营养餐或水的量。
化学刺激试验，电刺激试验和热刺激试验通常用于科学研究目的。
（四）胃电活动测定
人类的胃慢波起始于胃体的中上部，以约3次/min的频率向下传播至胃窦。
1922年Alvarez第1次报道了胃慢波的记录。
EGG是一种简单、非侵入性测定胃电活动的方法，医师在患者腹部皮肤上放置多个电极来记录胃肌电活动，通常记录1个或4个通道EGG。
为确保结果可靠，要求医师在安静的房间中记录患者的EGG约30min（至少15min），过程中嘱患者仰卧位，保持安静。
患者在服用标准餐前后，医师均需记录其EGG参数用于后续的比较分析。
标准餐的热量应至少有250千卡，>
400千卡最佳，脂肪占比<
35%。
EGG提供以下主要信息：
正常胃慢波的百分比、主频率、主功率、餐前和餐后主功率比值、胃电节律不齐的百分比。
已有研究证实，EGG的结果与胃电浆膜内的胃动力和胃排空具有较好的相关性。
医师准确记录、分析和解释EGG，可获得胃肌电活动有意义的信息。
近年来，高分辨地形图已发展为一项评估胃电慢波活动的新技术。
高分辨地形图通过在胃浆膜上放置密集的电极阵列以记录和重建电激活模式。
多项关于高分辨地形图的研究发现，胃轻瘫和功能性消化不良患者存在胃慢波活动传导异常。
然而，该方法是侵入性的，记录信息直接来自受试者胃浆膜层，需要进行腹部手术，有引起不适、感染的风险，因此不能长期使用。
最近，有研究者开发了高分辨EGG，仅在腹部体表放置密集的电极，用于研究高分辨EGG的空间模式与FD和胃轻瘫患者症状之间的相关性。
高分辨EGG的主要优势在于可能揭示胃电慢波的传导异常。
（五）胃窦十二指肠测压
与食管测压和肛门直肠测压相似，胃窦十二指肠测压用于评估FD和胃轻瘫患者的胃窦和十二指肠收缩情况。
食管测压和肛门直肠测压法是临床评估食管和肛门直肠动力受损的常规方法，而胃窦十二指肠测压很少用于评估胃窦十二指肠动力。
这归因于以下因素：
①胃窦十二指肠动力与FD和胃轻瘫症状之间的相关性较差；
②该测压方法为侵入性，患者不耐受；
③测压过程很长，至少需要4h以涵盖完全空腹和餐后时相；
④由于测压传感器与胃黏膜之间接触的不可预测性，测压的准确性无法保证。
因此，该技术仅在极少数的三级医疗中心开展，且并非每个患者都可以进行该检查。
（六）新进展简要总结
与食管和肛门直肠的功能性疾病不同，FD和胃轻瘫的诊断进展缓慢，这主要归因于腔内方法具有侵入性，而非侵入性方法并不完全可靠。
此外，FD和胃轻瘫缺乏治疗选择也可能导致了诊断进展缓慢。
对于中国的患者，无创液体营养餐试验可能是评估胃容受性和内脏高敏性的最好的替代测试。
利用MRI无创评估胃排空和胃窦收缩是临床研究中非常有前景的方法，同时也是一个很好的研究机会。
五、治疗
FD和胃轻瘫存在多个病理生理机制和病因，针对不同的病理生理机制有不同的治疗选择，如图3所示。
临床医师应特别注意对于不同病理生理机制导致多种症状的患者。
例如，如果患者同时有胃容受性下降（例如早饱）和胃窦收缩受损（例如餐后饱胀和腹胀等症状），那么选择何种治疗方法可能会有争议，选择肌肉松弛剂能改善胃容受性，但可能会加重因胃窦动力受损而引起的症状，反之亦然；
内脏性疼痛和胃窦动力障碍的症状会并存，大多数止痛药物（如阿片类药物）会加重动力障碍。
针对这种情况，应考虑采用综合治疗，中医可能提供更好的解决方案。
▲图3
功能性消化不良和胃轻瘫的治疗方法与靶向病理生理学机制
（一）FD目前和新兴的治疗方法
1．饮食调整：
人们日益认识到饮食是诱发FD症状的重要因素。
许多FD，尤其是PDS患者称其症状与进食有关。
据报道，含有小麦、高脂肪和高含量可发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇的食物可能在诱发FD症状方面起关键作用。
遗憾的是，很少有研究调查饮食调整对改善FD症状的益处。
目前，饮食调整主要基于医师或患者的经验，饮食干预的设计还需要进一步的系统研究。
2．根除H.pylori
：
大多数指南均建议对感染H.pylori的FD患者进行根除治疗，根除H.pylori能改善PD症状，并降低消化性溃疡和胃癌的风险。
根除H.pylori对EPS患者的治疗效果比PDS患者更明显。
3．抑酸治疗：
传统上，抑酸治疗是对H.pylori根除无反应或H.pylori阴性FD患者的一线治疗。
一项系统分析显示质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors,PPI）可有效治疗FD。
此外，与H2受体拮抗剂（H2receptorantagonist,H2RA）相比，PPI的优势很小或没有优势，但PPI可能比促动力药更有效。
不同剂量或类型的PPI之间疗效并无显著差异。
EPS患者对抑酸药的反应比PDS患者可能更好。
其他药物，包括抗酸药、铋剂和硫糖铝，对FD似乎无效。
4．促动力药：
促动力药被广泛用于FD的治疗，尤其是PDS的治疗。
促动力药包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）
4受体激动剂、多巴胺D2受体拮抗剂和胃动素受体激动剂（如红霉素）。
研究促动力药症状获益的证据质量始终很低，可能是因为胃窦动力和消化不良症状并不相关。
5．中枢作用的神经调节药物：
考虑到FD患者存在脑肠轴和中枢性疼痛处理异常，中枢作用的神经调节药物已被推荐为FD的一种治疗选择。
神经调节药物可以通过治疗合并的抑郁症、增加胃容受性和控制疼痛感知来缓解FD症状。
这些药物包括抗精神病药、三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressants,TCA）、选择性5-HT再摄取抑制剂、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、四环类抗抑郁药等。
系统评价和meta分析发现，精神药物中仅抗精神病药（如舒必利和左舒必利）和TCA（如阿米替林和丙咪嗪）对FD有效。
因为不良事件及其导致停药的情况很常见，故医师应重视这些药物的不良反应。
6．胃底舒张药物：
胃底容受性受损是FD的主要病理生理机制之一。
5-HT1A受体激动剂可通过抑制胆碱能活性而使近端胃松弛。
研究发现，与安慰剂相比，5-HT1A受体激动剂丁螺环酮和坦度螺酮能改善FD症状。
阿考替胺是一种混合型突触前毒蕈碱1型和2型（M1/M2）受体抑制剂和胆碱酯酶抑制剂，能提高胃容受性和胃动力。
有报告发现，阿考替胺能改善FD患者的临床症状。
但是，以上这些药物尚未在中国批准用于FD的治疗。
7．中草药：
中草药在FD治疗中起重要作用。
FD分多个中医证型，需要对症下药。
已有临床研究证实了中草药对FD的有益效果，但这些研究通常缺乏明确的作用机制和标准的方法学设计。
因此，使用中草药治疗FD需要高质量的临床试验来获得令人信服的证据。
8．心理和行为治疗：
与健康人相比，FD患者的精神心理共患病更常见，虽然其对消化不良症状产生的作用尚不清楚。
心理和行为治疗，包括心理治疗、认知治疗和催眠治疗，对于症状严重并对药物治疗无反应，症状与生活压力或精神病合并的FD患者可能有效。
总体来说，由于样本量小和研究质量差，这些治疗方法缺乏令人信服的临床证据。
大多数心理治疗都会影响胃动力，无论是增强还是抑制，因此，在治疗心理异常或将患者转诊到其他医疗保健机构治疗心理异常时，都应格外注意其胃动力改变的情况。
明确患者的焦虑和抑郁是由FD引起的症状，还是导致FD症状的原因是比较困难的，但也十分重要。
9．针刺和电针：
针刺是一种传统的FD非药物治疗选择。
meta分析显示，与假针刺相比，针刺后FD患者的症状和生活质量得以改善。
但是，其中大多数临床试验的质量较低、样本量较小，还需要高质量的随机对照试验。
最近一项使用针刺治疗PDS的多中心、随机临床研究发现，每周行3次针刺，共治疗4周，与假针刺相比，针刺可提高所有3种主要症状的缓解率和消失率，并在12周内持续有效。
尽管医师在临床实践中通常使用手工针刺，但电针由于其独特的优势，在临床和基础研究中更常用：
①可以统一进行；
②如果选择的刺激参数适当，不仅可以模仿手工针刺，而且可以改善自主神经功能，增加神经调节的效果。
文献中有许多关于使用电针治疗FD的研究。
最近的一项多中心、随机、对照研究显示，电针能改善难治性FD患者的消化不良症状。
当使用针刺或电针治疗FD时，应注意以下几个重要问题。
①刺激穴位和刺激参数的选择。
尽管已有大量研究比较了不同穴位，但在优化刺激参数方面尚无较大研究进展，因为大部分电刺激都用于模拟针刺的手动操作而并非改善自主神经功能。
②治疗频度至关重要。
在条件允许的情况下，应尽量频繁进行针刺或电针治疗，例如1次/d，一次治疗的效果不能持续超过24h。
大部分文献报道有争议的结果可能与每周不同的治疗次数有关。
③因为针刺或电针治疗中，安慰剂效应很常见，因此在临床研究中仍需进行安慰剂对照，如不同部位的假刺激，以证明治疗的有效性。
10．神经调控：
神经调控是生物电子医学的一种新兴治疗方法，用于研究治疗包括FD和胃轻瘫在内的多种胃肠道疾病。
神经调控方法包括胃电刺激（gastricelectricalstimulation,GES）、经皮穴位电刺激（transcutaneouselectricalacustimulation,TEA）、迷走神经刺激（vagusnervestimulation,VNS）、脊髓刺激（spinalcordstimulation,SCS）、骶神经刺激（sacralnervestimulation，SNS）等。
GES是指通过腹腔镜手术植入设备，直接刺激胃或者胃壁内分布的迷走神经分支。
考虑到该方法是侵入性的，因此很少用于FD的治疗。
目前仅有2项GES的相关研究在儿童和青少年中进行，发现GES能明显改善上消化道症状和生活质量。
TEA是一种非侵入性方法，采用电极代替针灸针。
作者团队的研究发现，TEA刺激足三里和内关穴可以改善FD患者的消化不良症状、生活质量、胃排空能力和胃容受性。
与针刺和电针相比，TEA有以下优势：
①无需插入针灸针，患者可在家中自己操作进行治疗；
②TEA的刺激参数设计旨在增强迷走神经活性，从而改善胃动力或改善消化不良症状；
③TEA可以每天进行1次甚至多次以提高其疗效。
（二）胃轻瘫目前和新兴治疗方法
1．饮食调整和营养支持：
高脂、固体饮食会增加胃轻瘫患者症状的严重程度和发生频率，饮食调整是胃轻瘫的一线治疗方法，适用于所有患者。
建议胃轻瘫患者少食多餐，避免食用含有高脂肪和不易消化的纤维的食物，这些食物会导致胃排空延迟。
每日进餐至少4~6餐。
补充高热量液体或匀浆固体有助于提供
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